CN112778330A - 含吡啶酮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

含吡啶酮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含吡啶酮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为Cap依赖的核酸内切酶抑制剂在治疗或预防由具有Cap依赖的核酸内切酶的病毒引起的疾病中的用途。

Description

含吡啶酮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含吡啶酮多环类衍生物抑制剂及其 制备方法和应用。
背景技术
流行性感冒是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。流感病毒具有极高 的基因重配以及基因突变频率。
迄今为止，只有两类抗病毒药物被全球批准并可用于治疗流感感染，分别是 M2离子通道阻滞剂(金刚烷胺和金刚乙胺)和神经氨酸酶(NA)抑制剂(扎那 米韦、磷酸奥司他韦和帕拉米韦)。经过多年的临床应用，目前金刚烷胺、金刚 乙胺类化合物已经出现广泛的耐药性，WHO已不推荐其作为季节性流感的治疗 药物。与M2离子通道抑制剂的机制不同，NA抑制剂对M2离子通道抑制剂耐药 株均有效，因此是继烷胺类药物之后的主流抗流感药物。值得注意的是目前已经 出现了针对NA抑制剂的耐药性流毒株，这些耐药性毒株在儿童和免疫功能低下 者中的发生频率特别高。面对流感病毒的快速变异，新的耐药株也将逐步出现， 研发新机制的抗流感药物的需求也更加迫切。
流感病毒RNA依赖的RNA聚合酶由3个亚基组成，分别是PB1，PB2和 PA，在A，B，C 3种流感病毒中高度保守，负责完成病毒基因组的复制和转录。 其中PB2通过“capsnatching”机制抓取宿主细胞mRNA，PA亚基N端结构域 则剪切该mRNA，发挥内切酶活性，产生带帽子结构的寡聚核糖核苷酸，用于 病毒mRNA的生成和转录。因此，PA在流感病毒的复制过程中发挥了重要作用， 抑制PA的活性可有效抑制流感病毒的复制，从而控制流感病毒的传播。Baloxavir Marboxil是日本盐野义制药株氏会社研发的PA抑制剂已于2018年2月在日本 上市，2018年10月在美国上市。临床研究显示，Baloxavir Marboxil与奥司他韦 具有相似的症状缓解时间，但前者在减少病毒载量方面优于奥司他韦。因此，cap 依赖的核酸内切酶抑制剂具有良好的治疗流感的潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学 上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0002762323680000021
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，优选C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-12芳基或5-14元杂芳基，更优选C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基 或5-12元杂芳基，进一步优选C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元 杂芳基；
R1为氢或羟基保护基，优选氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 醚基、RAAO(CH2)n1-、-Si(RAARBBRCC)、-CORAA、-(CRAARBB)pORCC、 -(CRAARBB)pC(O)RCC、-(CRAARBB)pOC(O)RCC、-(CRAARBB)pC(O)ORCC、 -(CRAARBB)pOC(O)ORCC、-(CRAARBB)pC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pOC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)RCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)(ORCC)(ORDD)、 -(CRAARBB)pOP(＝O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)pS(O)m1RCC，更优选氢、C1-8烷基、 C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-14元杂芳基、醚基、RAAO(CH2)n1-、 -Si(RAARBBRCC)、-CORAA、-(CRAARBB)pORCC、-(CRAARBB)pC(O)RCC、 -(CRAARBB)pOC(O)RCC、-(CRAARBB)pC(O)ORCC、-(CRAARBB)pOC(O)ORCC、 -(CRAARBB)pC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pOC(O)NRCCRDD、 -(CRAARBB)pP(＝O)RCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)(ORCC)(ORDD)、 -(CRAARBB)pOP(＝O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)pS(O)m1RCC，进一步优选氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、醚基、RAAO(CH2)n1-、 -Si(RAARBBRCC)、-CORAA、-(CRAARBB)pORCC、-(CRAARBB)pC(O)RCC、 -(CRAARBB)pOC(O)RCC、-(CRAARBB)pC(O)ORCC、-(CRAARBB)pOC(O)ORCC、 -(CRAARBB)pC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pOC(O)NRCCRDD、 -(CRAARBB)pP(＝O)RCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)(ORCC)(ORDD)、 -(CRAARBB)pOP(＝O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)pS(O)m1RCC，更进一步优选氢、甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、、-CPh3、-CH2Ph(苄醚基)、-CH2OCH3(甲氧基甲基)、-CH2OCH2CH3、-Si(CH3)3 (三甲基硅烷基)、-Si(CH2CH3)3、环氧丁基、-THP(四氢呋喃基)、环氧己基、 -SiMe2(t-Bu)(叔丁基二甲硅烷基)、-Ac(乙酰基)、-COPh(苯甲酰基)、-(CRAARBB)pORCC、-(CRAARBB)pC(O)RCC、-(CRAARBB)pOC(O)RCC、 -(CRAARBB)pC(O)ORCC、-(CRAARBB)pOC(O)ORCC、-(CRAARBB)pC(O)NRCCRDD、 -(CRAARBB)pOC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)RCCRDD、 -(CRAARBB)pP(＝O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)pOP(＝O)(ORCC)(ORDD)或 -(CRAARBB)pS(O)m1RCC；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代 烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环 基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、 -(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、 -(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、 -(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、 -CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或 -CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟 烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基 和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R3和R4各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、 氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、 -(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、 -(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、 -(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、 -(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、 -CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或 -CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基 和杂芳基，任选地可以进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、 取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代 炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取 代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或 多个取代基所取代；
或者，R3和R4连同它们所连接的碳原子或氮原子链接形成环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R5和R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、 氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、 -(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、 -(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、 -CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或 -CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟 烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基 和杂芳基，任选地可以进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、 取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代 炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取 代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或 多个取代基所取代；
或者，R5和R6连同它们所连接的碳原子链接形成环烷基、杂环基、芳基或 杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被选自氢、氘、 取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、 取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟 烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和 取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
RAA、RBB、RCC、RDD、Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、 硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、 烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基 氧基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、 烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步 被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、 取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或 未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，RAA、RBB、RCC、RDD、Raa、Rbb和Rcc中任意两个链接形成环烷基、 杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一 步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧 代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧 基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取 代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0～3的整数；
y为0～5的整数；
z为0～6的整数；
n1为0～5的整数；
n2为0～3的整数；
p为0～5的整数；且
m1为0～3的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，环A选自C3-8环烷基、含1-3个N、O或 S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基， 优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧 己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、噻吩基、哌嗪基、 苯基、萘基、吡咯基、吡啶基或呋喃基。
在本发明一种优选的实施方式中，R1选自氢、-(CRAARBB)pORCC、 -(CRAARBB)pC(O)RCC、-(CRAARBB)pOC(O)RCC、-(CRAARBB)pC(O)ORCC、 -(CRAARBB)pOC(O)ORCC、-(CRAARBB)pC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pOC(O)NRCCRDD、 -(CRAARBB)pP(＝O)RCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)pOP(＝O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)pS(O)m1RCC；
优选氢、-(CH2)pORCC、-(CH2)pC(O)RCC、-(CH2)pOC(O)RCC、-(CH2)pC(O)ORCC或-(CH2)pOC(O)ORCC。
在本发明一种优选的实施方式中，R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰 基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基 或5-14元杂芳基；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代 烷基。
在本发明一种优选的实施方式中，R3和R4各自独立的选自氢、氘、卤素、 氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂 环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代 烷基；
或者，R3和R4连同它们所连接的碳原子或氮原子链接形成3-8元杂环基或 5-10元杂芳基，所述3-8元杂环基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、 氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12 元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一种优选的实施方式中，R5和R6各自独立的选自氢、氘、卤素、 氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂 环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代 烷基；
或者，R5和R6连同它们所连接的碳原子链接形成C3-12环烷基或3-12元杂 环基，所述C3-12环烷基和3-12元杂环基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、 氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代 烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、 C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一种优选的实施方式中，RAA、RBB、RCC、RDD、Raa、Rbb和Rcc各 自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟 烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元 杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代 烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、 氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、 C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧 基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基 和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，RAA、RBB、RCC、RDD、Raa、Rbb和Rcc任意两个链接形成C3-12环烷基、 3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，其中，环A选自苯基或萘基。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(II)化合物、其立体异构 体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002762323680000071
其中：
M为CRaRb或S；优选CH2或S；
环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选 C6-10芳基或5-10元杂芳基；更优选苯基或噻吩基；
R7和R8各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、 -(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、 -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、 -(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、 -(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、 -CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或 -CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、 氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂 环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、 C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、 -(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、 -(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、 -(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、 -(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、 -CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、 氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂 环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个相邻或不相邻的R9连同它们所连接的碳原子链接形成C3-12环 烷基或3-12元杂环基，所述C3-12环烷基和3-12元杂环基，任选地被氢、氘、卤 素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷 基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤 代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代 烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的 C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被 氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代 的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述的 氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧 基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元 杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa和Rbb连同它们所连接的碳原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂 环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳 基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤 代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0～4的整数；
n为0～6的整数；且
s为0～3的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(III)化合物、其立体异构 体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002762323680000091
其中：
环B选自3-12元杂环基或5-14元杂芳基；优选3-8元杂环基或5-10元杂芳 基，更优选含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基或5-10元杂芳基，，进一步 优选：
Figure BDA0002762323680000092
Figure BDA0002762323680000093
苯基或萘基；
R10选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、 氧代基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、 -(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、 -(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、 -(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、 -(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、 -CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或 -CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、 氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂 环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个相邻或不相邻的R10连同它们所连接的碳原子链接形成C3-12环烷基或3-12元杂环基，所述C3-12环烷基和3-12元杂环基，任选地被氢、氘、 卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷 基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
t为0～4的整数。
优选的方案为，环A选自苯基或萘基。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IV)化合物、其立体异构体 或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002762323680000101
其中：
A1和A2各自独立的选自CRcRd、O、C(O)、N或NRc；
Rc和Rd各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代 烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代 烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的 C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被 氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代 的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述的 氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧 基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元 杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rc和Rd连同它们所连接的碳原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基 和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧 基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基 和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(V)化合物、其立体异构体 或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002762323680000111
优选的方案为，M选自O、N或S，优选S。
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式 (I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受 的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可 接受的盐，或所述的药物组合物在制备Cap依赖的核酸内切酶抑制剂药物中的应 用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受 的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防由具有Cap依赖的核酸内切酶的病毒引 起的疾病中的应用；其中所述疾病为由流感病毒引起的相关疾病或病症等。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备由具有Cap依赖的核酸内切酶 的病毒引起的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的 化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该 疾病状况包括但不限于与由具有Cap依赖的核酸内切酶的病毒引起的疾病有关的 状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的由具有Cap依赖的核酸内切酶的病毒引起 的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药 学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如由流感病毒引起的相关疾病或病症等。
流感病毒优选流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C。
流感病毒A优选H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、 H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2或 H10N7。
流感病毒引起的相关疾病或病症优选伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛、全身 感到倦怠等的类感冒症状，或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的呼吸道炎症， 腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状，伴有急性脑病、肺炎等二次感染的并发症。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链 基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选 1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2- 二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙 基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3- 二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁 基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊 基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己 基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、 2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3- 乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各 种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例 包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、 1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、 3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的， 当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一 个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨 基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷 氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明 优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和 羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指 由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、 1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当 被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、 烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷 基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含 3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单 环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环 己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基 团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优 选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环 烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷 基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或 5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002762323680000131
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure BDA0002762323680000132
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻 的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但 没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。 根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三 环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002762323680000133
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的 全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电 子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双 环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三 环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002762323680000134
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连 接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。 环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以 下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、 巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环 烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至 20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至 2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包 含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优 选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地， 被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或 含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑 烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢 吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚 基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基或四氢噻喃二氧化物基等，优选氧杂环丁基、硫 杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧 化物基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、六氢吡嗪基、六氢嘧啶基、吖庚基、1,4- 二氮杂环庚基和哌嗪基；多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及 到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并 环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环 基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂 原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共 轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用 螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单 螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4 元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002762323680000141
Figure BDA0002762323680000151
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻 的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一 个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或 S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更 优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环 基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基 的非限制性实例包括：
Figure BDA0002762323680000152
Figure BDA0002762323680000153
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多 环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子 系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂 原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的 数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更 有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002762323680000154
Figure BDA0002762323680000161
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接 在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002762323680000162
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多 个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤 素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、 杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就 是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯 基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂 芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6 元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的 杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002762323680000164
Figure BDA0002762323680000163
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下 基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯 基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷 氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其 中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例 如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑 基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选吡啶基、噁二唑基、三唑基、噻 吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基或噻唑基；更有选吡啶基、噁 二唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂 环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实 例包括：
Figure BDA0002762323680000171
Figure BDA0002762323680000172
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或 多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、 卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、 杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环 丁氧基、环戊氧基、环己氧基，烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代 时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧 基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯 基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝 基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫 基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如： 烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂 环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非 限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选 取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地 选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、 氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、 杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、 B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一 种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合 物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明 包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团” 意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基 团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3 个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的 可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实 验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的 盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载 体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进 而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性 和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来 确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲 醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的 测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和 Waters2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的 规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5 mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用 或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥 氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-基)-9-氟-7-羟基-3,4,12,12a- 四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
Figure BDA0002762323680000201
第一步：3-(苄氧基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧 酸乙酯的制备
Figure BDA0002762323680000202
将DMA(150mL)添加到实施例1-1(50.0g，203mmol)中并且搅拌混合 物。添加碳酸氢钠(22.2g，265mmol)、硫酸二甲酯(29.5g，233.5mmol)和 DMA(50mL)，并且在25摄氏度下搅拌7小时，将合成盐酸(8.45g)和水(250 g)添加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取两次，有机相依次用5％食盐水和水洗 涤，有机相减压浓缩，将DMA(150mL)添加至浓缩物中，再次减压浓缩得到 粗品200g。将对甲苯磺酸吡啶鎓(132.5g)和DMA(50mL)添加至浓缩物中， 并且将反应混合物加热至60摄氏度，缓慢滴加肼基甲酸叔丁酯(34.9g，264mmol) 的DMA(50mL)溶液，在60摄氏度下继续搅拌3小时，并冷却至室温。将乙 醇(50mL)和水(145mL)添加至反应物中，将反应混合物冷却至0摄氏度， 并在0摄氏度下搅拌1.5小时。过滤，滤饼用乙醇(240mL)和水(360mL)的 混合物洗涤，干燥得到实施例1-2(61.5g，产率77％)。
1HNMR(400MHz,CDC13)δ7.64-8.23(br s,1H),7.27-7.47(m,6H),6.39(d, J＝7.6Hz,1H),5.26(s,2H),3.77(s,3H),1.45(s,9H).
第二步：2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙基)异吲哚-1,3-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000203
将2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(28.29g，167.4mmol)和DMA(65mL)添加到 实施例1-3(20.0g，104.6mmol)中，混合液搅拌加热至40摄氏度，缓慢添加 叔丁醇钠(15.09g，157.0mmol)。将上述反应液在40摄氏度下继续搅拌3小时， 待反应结束后冷却至室温。将乙酸(3.14g)和10％氯化钠水溶液(64g)添加 到反应液中，用乙酸乙酯(60mL)萃取两次。将水(144mL)添加至合并的有 机相中，冷却至0摄氏度，过滤，滤饼用甲醇(5.4g)和水(48.6g)的混合物 洗涤，干燥，得到实施例1-4(20.44g。产率78％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.87(m,2H),7.70-7.73(m,2H),4.43(t, J＝5.2Hz,1H),3.90(t,J＝5.6Hz,2H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.53(d,J＝5.2Hz,2H), 3.34(s,6H).
第三步：2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙烷-1-胺的制备
Figure BDA0002762323680000211
将乙醇(20mL)和水(20mL)添加到实施例1-4(20.02g，71.68mmol) 中，并且搅拌混合物。将该混合物加热至60摄氏度。向该混合物中添加60％一 水合肼水溶液(8.99g，107.7mmol)并且在60摄氏度下搅拌4小时。再添加水 (40mL)，然后冷却至室温，将17％氢氧化钾水溶液(92.12g)添加至反应混 合物中，用二氯甲烷(120、78、78、78mL)萃取四次，合并有机相，用水(20 mL)洗涤，有机相浓缩至160g，将四氢呋喃(100mL)加入至混合物中减压浓缩至40g，再将四氢呋喃(100mL)加入至混合物中减压浓缩至40g，将四氢 呋喃(20mL)加入至混合物中减压浓缩至15g，得到粗品实施例1-5，直接用 于下步反应。
第四步：叔丁基(3-(苯氧基)-2-((2-(2,2-二甲氧基乙氧基)乙基)氨甲 酰)-4-氧吡啶-1(4H)-基氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000212
将实施例1-5(14.71g)、四氢呋喃(7g)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一 烯(379mg)的四氢呋喃溶液添加到实施例1-2(10g，25.5mmol)中，搅拌并 升温至60摄氏度反应24小时。待反应结束，将反应液冷却至室温，加入水(28 g)和乙酸(3.72g)。反应液用乙酸乙酯(50mL、30mL)萃取两次，合并有机 相用5％碳酸氢钠水溶液(30g)和水(28g)洗涤，有机相浓缩至36g。将乙酸 乙酯添加至混合物中，减压浓缩至36g，将庚烷(65mL)添加至浓缩物中， 冷却至5摄氏度搅拌1小时，过滤，滤饼用庚烷(32mL)和乙酸乙酯(14mL) 的混合物洗涤并干燥，得到实施例1-6(10.1g，产率81％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.11-7.50(m,7H),6.38(d,J＝7.6Hz, 1H),5.29(s,2H),4.41(t,J＝5.2Hz,1H),3.32-3.48(m,12H),1.44(s,9H).
第五步：7-(苯氧基)-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,2,4] 三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000221
将乙腈(170mL)和水(30mL)添加至实施例1-6(20.0g，40.7mmol) 中，搅拌下升温至60摄氏度，缓慢加入甲磺酸(11.7g，121.7mmol)。将反应 液在60摄氏度搅拌6小时后冷却至室温，加入30％氢氧化钠水溶液(15.91g)， 减压浓缩至100g。将水(50mL)添加至浓缩物中，减压浓缩至100g，浓缩物 在室温下搅拌30分钟，过滤，滤饼用水(40mL)洗涤并干燥，得到实施例1-7 (10.43g，产率76％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.60(m,2H), 7.24–7.41(m,4H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.08(s,2H),4.8(ddd,J＝12.6,9.9,4.5 Hz,1H),4.14(dd,J＝13.9,2.4Hz,1H),3.96–4.08(m,2H),3.44(td,J＝11.9,3.1Hz, 1H),3.13(dd,J＝11.2,10.0Hz,1H),2.95(ddd,J＝13.7,12.3,4.3Hz,1H).
第六步：(R)-7-(苄氧基)-12-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-3,4,12,12A-四氢 -1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000222
室温下依次向(R)-四氢呋喃-2-羧酸(8.55g，73.6mmol)、实施例1-7(20.0 g，61.1mmol)的乙酸乙酯(90mL)悬浮液中加入吡啶(40mL，496mmol) 及T3P(50％乙酸乙酯溶液，110mL，185mmol)并搅拌过夜，过滤，滤饼用 乙酸乙酯(40mL)和乙醇(40mL)依次洗涤，所得固体悬浮于乙醇(60mL) 中，室温下搅拌6.5小时，过滤，滤饼用乙醇(20mL)洗的两次得到实施例1-8 (11.8g，产率45.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.75(m,1H),7.48-7.54(m,2H), 7.28-7.39(m,3H),6.29(d,J＝4.8Hz,1H),5.76-5.81(m,1H),5.14(dd,J＝10.8,21.6 Hz,2H),4.32-4.38(m,1H),4.00–4.05(m,1H),3.70-3.82(m,3H),3.50-3.60(m, 1H),3.21-3.35(m,2H),1.95-2.14(m,2H),1.80-1.94(m,2H).
第七步：(R)-7-(苄氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶 [2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000231
将乙酸乙酯(120mL)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(530mg，3.5mmol) 添加到实施例1-8(15.28g)中，搅拌加热至30摄氏度，缓慢加入甲醇(1.67g) 和乙酸乙酯(43mL)的混合物，将反应混合物在室温下搅拌1小时，过滤，滤 饼用乙酸乙酯(60mL)洗涤并干燥，得到实施例1-9(11.06g，产率45％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.30-7.38(m,3H), 7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(d,J＝7.6Hz,1H),5.76(d,J＝13.2Hz,1H),5.27(d,J＝ 10.0Hz,1H),4.96(d,J＝9.6Hz,1H),4.47-4.54(m,1H),4.13(dd,J＝2.8,13.6Hz, 1H),3.92(dd,J＝4.4,11.6Hz,1H),3.82(dd,J＝4.0,11.2Hz,1H),3.45(td,J＝3.2, 12.0Hz,1H),2.84-2.92(m,2H).
第八步：(R)-7-(苯氧基)-9-氟-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000232
0摄氏度下向实施例1-9(2.5g，7.5mmol)的乙腈(45mL)中加入selectfluor(2.8g，7.9mmol)，上述反应液在0摄氏度下搅拌6小时，待反应结束后，反 应液用二氯甲烷萃取，水洗涤，有机相合并后浓缩，经硅胶柱分离纯化得到实施 例1-10(1.56g，产率60％)。
第九步：4,5-二氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
Figure BDA0002762323680000233
将二异丙胺(7.69g，76.0mmol)添加到四氢呋喃(25mL)中，混合液冷 却至零下40摄氏度，加入1.6mol/L的正丁基锂(43.5mL，69.6mmol)之后， 将混合物在0摄氏度搅拌1小时，将混合物冷却至-40摄氏度，缓慢添加3，4- 二氟苯甲酸(5.0g，31.6mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液，将反应混合物在-40 摄氏度搅拌1小时，缓慢添加N，N-二甲基甲酰胺(5.74g，78.5mmol)，向反 应混合物中加入6mol/L盐水水溶液(34.25mL)。混合物升温至室温，分离有机 相和水相，用乙酸乙酯(15mL)萃取水层，合并的有机相用水洗涤，减压浓缩 之后，将甲苯添加到残余物中，得到实施例1-11的甲苯溶液。
第十步：4,5-二氟-3-(苯硫基)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
Figure BDA0002762323680000241
将甲苯(17.8mL)、苯硫酚(3.9g，35.4mmol)和D-樟脑磺酸(1.16g，5.0 mmol)添加至实施例1-11的甲苯溶液中，混合物搅拌加热至60摄氏度，反应4 小时，然后冷却至5摄氏度。将2mol/L氢氧化钠(10mL)添加到反应混合物中， 上述混合物恢复至室温，用甲苯(10mL)萃取反应混合物，并且用2mol/L氢氧 化钠(5mL)和水(10mL)洗涤有几层，减压浓缩后，添加甲苯获得实施例1-12 的甲苯溶液。
第十一步3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的制备
Figure BDA0002762323680000242
将氯化铝(5.52g，41.4mmol)和甲苯(25mL)的混合物搅拌并冷却至0 摄氏度，将1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(5.56g，41.4mmol)的甲苯(10mL) 溶液滴到上述混合物中，将反应混合物加热至25摄氏度，再将实施例1-12的甲 苯溶液缓慢添加至上述混合物中，在25摄氏度下搅拌2.5小时，再添加15％硫 酸水溶液(35mL)后，将混合物搅拌并分离有机相，有机相用水(20mL)洗 涤两次，减压浓缩至16g。缓慢加入庚烷(40mL)并冷却至0摄氏度，过滤， 滤饼用庚烷(20mL)洗涤，干燥，得到实施例1-13(7.2g，产率81.3％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.88(m,1H),7.34-7.37(m,2H),7.23-7.27 (m,3H),7.09-7.15(m,1H),4.61(d,J＝1.6Hz,2H).
第十二步：7,8-二氟二苯并[b，e]噻哌-11(6H)-酮的制备
Figure BDA0002762323680000251
将多磷酸(42.5g)搅拌并加热至80摄氏度，添加实施例1-13(8.5g)，将 混合物升温至120摄氏度，搅拌3小时，将反应物冷却至80摄氏度，缓慢添加 水(20mL)，将混合物冷却至30摄氏度，添加水(85mL)，用乙酸乙酯(85mL) 萃取，水(43mL)和10％碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤有机相，有机相减压 浓缩，将庚烷(34mL)加入至上述残余物中，再加入庚烷(8.5mL)，30摄氏度 下搅拌30分钟，过滤，滤饼用庚烷(5mL)洗涤，干燥，得到实施例1-14(7.2 g，产率91％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.34-7.45(m,3H), 7.27-7.33(m,1H),7.09-7.18(m,1H),4.14(d,J＝1.0Hz,2H).
第十三步：7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]硫杂卓-11-醇的制备
Figure BDA0002762323680000252
将硼氢化钠(234.0mg，6.2mmol)悬浮于0.5％氢氧化钠水溶液(1.8mL) 中以制备硼氢化钠悬浮液。将2-丙醇(20mL)和水(2.25mL)添加到实施例 1-14(4.5g，17.2mmol)中，将混合物搅拌并加热至40摄氏度，将制备的硼氢 化钠悬浮液添加至混合物中，反应液在40摄氏度下搅拌1.5小时并冷却至25摄 氏度。将水(32mL)添加到反应混合物中，然后添加水(6.7mL)和62％硫酸 水溶液(460mg)的混合溶液，将反应混合物冷却至5摄氏度，过滤，滤饼用水 (18mL)洗涤并干燥，得到实施例1-15(4.4g，产率97％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.49(m,1H),7.12-7.21(m,4H),7.02(dt, J＝9.7,8.3Hz,1H),4.68(dd,J＝14.5,1.3Hz,2H),4.20(dd,J＝14.4,4.1Hz,2H),2.67 (d,J＝3.8Hz,1H).
第十四步：(R)-9-氟-7-(己氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000253
将1-己醇(2.25g，22mmol)和四氢呋喃(2.5g)合并，并将温度调至20 摄氏度，将异丙基氯化镁的四氢呋喃(2mol/L，720mg，1.47mmol)添加至混 合物中，制备六氧化镁溶液。
搅拌下将1-己醇(2.25g，22mmol)添加到实施例1-10(1.2g，3.67mmol) 中，降温至20摄氏度，将以上制备六氧化镁溶液添加到反应液中，在20摄氏度 搅拌4小时，然后加入柠檬酸水溶液(0.31g柠檬酸一水合物和36g水)。用四 氢呋喃(20mL)萃取，水洗有机相，有机相减压浓缩。将对甲苯磺酸的四氢呋 喃溶液(0.7g对甲苯磺酸一水合物和5mLTHF)添加到所得浓缩物中，减压浓 缩至61g。将四氢呋喃(5mL)加入至浓缩物中，加热至50摄氏度，添加甲基 叔丁基醚(14g)，冷却至10摄氏度，搅拌1.5小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基 醚(4g)和乙酸乙酯(1.6g)的混合物洗涤并干燥，得到实施例1-16的甲苯磺 酸盐(1.58g，产率87.2％)。
MS m/z(ESI):340.37[M+H]+.
第十五步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-9- 氟-7-(己氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8- 二酮的制备
Figure BDA0002762323680000261
将实施例1-15(1g，3.8mmol)、乙酸乙酯(6.1g)和环己烷(1.8g)添加 到实施例1-17(1.5g，3.0mmol)中，将上述混合物在25摄氏度下搅拌，添加 50(W/W)％T3P乙酸乙酯溶液(2.6g，4.1mmol)，然后添加甲磺酸(0.4g， 4.6mmol)。将混合物加热至60摄氏度并搅拌24小时，冷却至25摄氏度后，添 加四氢呋喃(4g)和水(3g)，然后缓慢添加24％氢氧化钠水溶液(3.9g)。在 沉降之后，将混合物分离成有几层和水层，有机相用7％氯化钠水溶液洗涤两次， 将甲磺酸(0.35g，3.6mmol)的环己烷(1.0g)和乙酸乙酯(4g)溶液添加到 合并的有机相中，混合物杂室温下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(5.4g) 洗涤并干燥，得到实施例1-17(1.7g，产率85％)。
MS m/z(ESI):586.6[M+H]+.
第十六步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-9- 氟-7-(己氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8- 二酮的制备
Figure BDA0002762323680000271
将氯化锂(0.86g，20.3mmol)添加到N-甲基吡咯烷酮(5.2g)和实施例 1-17(1.5g，2.3mmol)的混合物中，将反应液升温至75摄氏度搅拌20小时， 冷却至40摄氏度，将乙腈(2g)加入至反应液中，然后加水(1.2g)。将混合 物冷却至30摄氏度搅拌30分钟后，缓慢添加水(14.2g)。在30摄氏度下搅拌 1.5小时后，过滤，滤饼用2-丙醇(6g)洗涤并干燥，得到实施例1(1g，产 率91％)。
MS m/z(ESI):502.5[M+H]+.
实施例1A
(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-9-氟-6,8- 二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)碳酸甲酯
Figure BDA0002762323680000272
第一步：(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-9- 氟-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)碳酸甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000281
向实施例1(0.1g，0.2mmol)的DMA(2mL)的悬浮液中加入氯甲基碳 酸甲酯(0.05g，0.3mmol)及碳酸钾(0.06g，0.4mmol)、碘化钾(0.03g，0.2 mmol)，升温至50摄氏度搅拌6小时。冷却至室温，过滤，于冰浴冷却下向所 获得的滤液滴加1M盐水水溶液(1mL)和水(0.4mL)搅拌1小时，过滤，滤 饼干燥得到实施例1A(0.1g，产率90％)。
MS m/z(ESI):590.5[M+H]+.
实施例1B
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-9-氟-6,8- 二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-异丁酸酯
Figure BDA0002762323680000282
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-9- 氟-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-异丁 酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000291
向实施例1(0.05g，0.1mmol)的DCM(2mL)的溶液液中加入三乙胺(0.04 mL，0.3mmol)及异丁酰氯(0.02mL，0.2mmol)，反应液于室温下搅拌0.5小 时。浓缩，分离纯化得到实施例1B(35mg，产率61％)。
MS m/z(ESI):572.6[M+H]+.
实施例1C
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-9-氟-6,8- 二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-基碳酸异丙 酯
Figure BDA0002762323680000292
第一步：R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-9- 氟-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-基碳 酸异丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000301
向实施例1(0.05g，0.1mmol)的DCM(2mL)的溶液液中加入Huenig’s 碱(0.05mL，0.3mmol)及氯化异丙酯(0.2mL，0.2mmol)，反应液于室温下 搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，有机相水相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经反相 HPLC分离纯化得到实施例1C(12mg，产率20％)。
MS m/z(ESI):588.6[M+H]+.
实施例2
4-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-9-羟基-2,3,3A，4- 四氢-1H-吡啶[2,1-F]吡咯[2,1-C][1,2,4]三嗪-8,10-二酮
Figure BDA0002762323680000302
第一步：2-氧吡咯烷-1-羧酸烯丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000303
氮气氛围中利用干冰-丙酮冷却至-78摄氏度，向实施例2-1(8.5g，100mmol) 的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加1.62mol/L正丁基锂-己烷溶液(62mL，100 mmol)，于-78摄氏度搅拌2小时。向反应液滴加氯甲酸烯丙酯(12g，100mmol) 的四氢呋喃(20mL)溶液，于-78摄氏度继续搅拌2小时。将反应液于饱和氯 化铵水溶液中进行骤冷，升至室温后，用乙酸乙酯萃取，利用饱和食盐水洗涤有 机相，无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到实施例2-2(10.1g，产率60％)。
第二步：2-羟基吡咯烷-1-羧酸烯丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000311
氮气氛围中利用干冰-丙酮冷却至-78摄氏度，向实施例2-2(10g，59.2mmol) 的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加1.03mol/L DIBAL-己烷溶液(75mL，77.0mmol)， 于-78摄氏度搅拌1小时。将反应液于丙酮中骤冷后，添加罗谢耳食盐水搅拌， 乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到实施例 2-3(9.4g，产率93％)。
第三步：2-甲氧基吡咯烷-1-羧酸烯丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000312
向实施例2-3(9.4g，55.0mmol)的甲醇(100mL)溶液中添加对甲苯磺酸 一水合物(1.0g，5.5mmol)，室温下搅拌过夜。将反应液于碳酸氢钠水溶液中 进行骤冷后，进行浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减 压浓缩得到实施例2-4(8.4g，产率83％)。
第四步：1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧基-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000313
将实施例1-2(3.74g，10mmol)溶解与4M盐酸乙酸乙酯(38mL)中， 室温下搅拌1小时，减压浓缩，向所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用二 氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓 缩得到粗品实施例2-5(2.7g，产率98.5％)。
MS m/z(ESI):275.3[M+H]+.
第五步：9-(苯氧基)-2,3,3A，4-四氢-1H-吡啶[2,1-F]吡咯[2,1-C][1,2,4]三嗪-8,10-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000321
氮气氛围中利用干冰-四氯化碳冷却至-25摄氏度，向实施例2-5(2.74g，10 mmol)和实施例2-4(2.4g，12mmol)的乙腈(60mL)溶液中滴加四氯化锡 (1.8mL，15mmol)，并于-25摄氏度搅拌45分钟。反应液于饱和碳酸氢钠溶液 中骤冷，加入二氯甲烷于室温下搅拌，进行硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取滤液， 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣溶于四氢呋 喃(60mL)中，加入吗啉(8.7mL，100mmol)、四(三苯基膦)钯(1.15g，1 mmol)，室温下搅拌2小时，向反应液中添加乙醚(120mL)，过滤，滤饼干燥 得到实施例2-6(3g，产率96％)。
MS m/z(ESI):312.3[M+H]+.
第六步：9-(己氧基)-2,3,3A，4-四氢-1H-吡啶[2,1-F]吡咯[2,1-C][1,2,4]三嗪-8,10-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000322
实施例2-7的合成方法参考实施例1-16中第十四步反应操作，以实施例2-6 代替实施例1-10。
MS m/z(ESI):312.3[M+H]+.
第七步：4-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-9-(己氧基) -2,3,3A，4-四氢-1H-吡啶[2,1-F]吡咯[2,1-C][1,2,4]三嗪-8,10-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000323
实施例2-8的合成方法参考实施例1-17中第十五步反应操作，以实施例2-7 代替实施例1-16。
MS m/z(ESI):552.6[M+H]+.
第八步：4-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-9-羟基-2,3,3A，4-四氢-1H-吡啶[2,1-F]吡咯[2,1-C][1,2,4]三嗪-8,10-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000331
实施例2的合成方法参考实施例1中第十六步反应操作，以实施例2-8代替 实施例1-17。
MS m/z(ESI):468.5[M+H]+.
实施例2A
((4-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-8,10-二氧-2,3,3A，4,8,10-六氢-1H-吡啶[2,1-F]吡咯[2,1-C][1,2,4]三嗪-9-基)氧基)碳酸甲酯
Figure BDA0002762323680000332
第一步：((4-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-8,10-二 氧-2,3,3A，4,8,10-六氢-1H-吡啶[2,1-F]吡咯[2,1-C][1,2,4]三嗪-9-基)氧基)碳酸 甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000333
实施例2A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例2代 替实施例1。
MS m/z(ESI):556.6[M+H]+.
实施例2B
4-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-8,10-二氧-2,3,3A， 4,8,10-六氢-1H-吡啶[2,1-F]吡咯[2,1-C][1,2,4]三嗪-9-基异丁酸酯
Figure BDA0002762323680000341
第一步：4-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-8,10-二氧 -2,3,3A，4,8,10-六氢-1H-吡啶[2,1-F]吡咯[2,1-C][1,2,4]三嗪-9-基异丁酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000342
实施例2B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作，以实施例2代 替实施例1。
MS m/z(ESI):538.6[M+H]+.
实施例2C
4-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-8,10-二氧-2,3,3A， 4,8,10-六氢-1H-吡啶[2,1-F]吡咯[2,1-C][1,2,4]三嗪-9-基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002762323680000351
第一步：4-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-8,10-二氧 -2,3,3A，4,8,10-六氢-1H-吡啶[2,1-F]吡咯[2,1-C][1,2,4]三嗪-9-基异丙基碳酸酯的 制备
Figure BDA0002762323680000352
实施例2C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例2代 替实施例1。
MS m/z(ESI):554.6[M+H]+.
实施例3
(6AR)-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-3-氟-1,8-二羟基-8-甲基-6,6A，7,8,9,10-六氢二吡啶[2,1-C:2'，1'-F][1,2,4]三嗪-2,12-二酮
Figure BDA0002762323680000353
第一步：烯丙基4-((叔丁基二甲基硅)氧基)-2-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羧酸 酯的制备
Figure BDA0002762323680000361
实施例3-2的合成方法参考实施例2-4，以实施例3-1代替实施例2-1，经过 实施例2中第一步，第二步和第三步的方法进行合成。
第二步：(6AR)-1-(苄氧基)-8-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-8-甲基-6,6A， 7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-C:2'，1'-F][1,2,4]三嗪-2,12-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000362
实施例3-3的合成方法参考实施例2-6，以实施例3-2代替实施例2-4，经过 实施例2中第四步的方法进行合成。
第三步：(6AR)-8-((叔丁基二甲基硅)氧基)-1-(己氧基)-8-甲基-6,6A， 7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-C:2'，1'-F][1,2,4]三嗪-2,12-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000363
实施例3-4的合成方法参考实施例1-16中第十四步反应操作，以实施例3-3 代替实施例1-10。
MS m/z(ESI):464.7[M+H]+.
第四步：(6AR)-8-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6-((S)-7,8-二氟-6,11- 二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-1-(己氧基)-8-甲基-6,6A，7,8,9,10-六氢二吡啶 [2,1-C:2'，1'-F][1,2,4]三嗪-2,12-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000364
实施例3-5的合成方法参考实施例1-17中第十五步反应操作，以实施例3-4 代替实施例1-16。
MS m/z(ESI):710.9[M+H]+.
第五步：(6AR)-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-1,8- 二羟基-8-甲基-6,6A，7,8,9,10-六氢二吡啶[2,1-C:2'，1'-F][1,2,4]三嗪-2,12-二酮的 制备
Figure BDA0002762323680000371
实施例3的合成方法参考实施例1中第十六步反应操作，以实施例3-4代替 实施例1-17。
MS m/z(ESI):512.5[M+H]+.
实施例4
(R)-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-1-羟基-6A， 7,9,10-四氢二吡啶[2,1-C:2'，1'-F][1,2,4]三嗪-2,8,12(6H)-三酮
Figure BDA0002762323680000372
第一步：1,4-二氧-8-氮杂螺环[4.5]癸-7-酮的制备
Figure BDA0002762323680000373
将实施例4-1(3g，26.5mmol)悬浮于25ml甲苯中。加入乙二醇(3.29g， 53mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1g，5.3mmol)，在110℃下回流除去水，用 薄层色谱法(DCM/MeOH＝10/1)监测反应。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液， 用乙酸乙酯萃取。将有机相组合，分别用水和饱和盐水洗涤两次，无水硫酸钠干 燥，过滤，蒸发溶剂。柱层析法(DCM/MeOH＝50/1)得到实施例4-2(2.2g，产 率52.8％)。
第二步：烯丙基7-甲氧基-1,4-二氧-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-羧酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000381
实施例4-3的合成方法参考实施例2-4，以实施例4-2代替实施例2-1，经过 实施例2中第一步，第二步和第三步的方法进行合成。
第三步：(6AR)-1-(苄氧基)-8-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-8-甲基-6,6A， 7,8,9,10-六氢联吡啶[2,1-C:2'，1'-F][1,2,4]三嗪-2,12-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000382
实施例4-4的合成方法参考实施例2-6，以实施例4-3代替实施例2-4，经过 实施例2中第四步的方法进行合成。
MS m/z(ESI):384.4[M+H]+.
第四步：(R)-1-(己氧基)-6A，7,9,10-四氢-6H-螺环[联吡啶[2,1-C:2'， 1'-F][1,2,4]三嗪-8,2'-[1,3]二氧杂环]-2,12-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000383
实施例4-5的合成方法参考实施例1-16中第十四步反应操作，以实施例4-4 代替实施例1-10。
MS m/z(ESI):378.4[M+H]+.
第五步：((R)-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-1- (己氧基)-6A，7,9,10-四氢-6H-螺环[2,1-C:2'，1'-F][1,2,4]三嗪-8,2'-[1,3]二氧杂 环]-2,12-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000391
实施例4-6的合成方法参考实施例1-17中第十五步反应操作，以实施例4-5 代替实施例1-16。
MS m/z(ESI):624.7[M+H]+.
第六步：((R)-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-1- 羟基-6A，7,9,10-四氢二吡啶[2,1-C:2'，1'-F][1,2,4]三嗪-2,8,12(6H)-三酮的制备
Figure BDA0002762323680000392
实施例4的合成方法参考实施例1中第十六步反应操作，以实施例4-6代替 实施例1-17。
MS m/z(ESI):496.5[M+H]+.
实施例5
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-2-(2,2，2-三氟 乙基)-7-羟基-1,2,3,4,12,12A-六氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-6,8-二酮
Figure BDA0002762323680000393
第一步：1-烯丙基4-(叔丁基)2-甲氧基哌嗪-1,4-二羧酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000401
实施例5-2的合成方法参考实施例2-4，以实施例5-1代替实施例2-1，经过 实施例2中第一步，第二步和第三步的方法进行合成。
第二步：2-甲氧基哌嗪-1-羧酸烯丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000402
将实施例5-2(3g，10mmol)溶于二氯己烷(60mL)溶液，在0摄氏度下 加入TFA(3.3mL，44mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和 碳酸氢钠水溶液淬灭。反应混合物用乙酸乙酯提取三次。将合并的提取物用无水 硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残渣在硅胶上进行色谱分析，得到实施例 5-3(2g，产率100％)。
第三步：2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羧酸烯丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000403
将实施例5-3(2g，10mmol)、三乙胺(20mmol)和CuI(2mmol)加入二 氯甲烷(10mL)中，在室温下搅拌5分钟，然后冷却至0-5摄氏度。向上述反 应液中添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(2.1g，10mmol)。将所得溶液搅拌2-3小时。 用水洗涤。有机层在无水硫酸钠中干燥，在真空中浓度下得到实施例5-4(2.5g， 产率89％)。
第四步：(R)-7-(苯氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,12,12A-六氢吡嗪 [2,1-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000411
实施例5-5的合成方法参考实施例2-6，以实施例5-4代替实施例2-4，经过 实施例2中第四步的方法进行合成。
MS m/z(ESI):409.4[M+H]+.
第五步：(R)-7-(己氧基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,12,12A-六氢吡嗪 [2,1-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000412
实施例5-6的合成方法参考实施例1-16中第十四步反应操作，以实施例5-5 代替实施例1-10。
MS m/z(ESI):403.4[M+H]+.
第六步：((R)-6-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-1- (己氧基)-6A，7,9,10-四氢-6H-螺环[2,1-C:2'，1'-F][1,2,4]三嗪-8,2'-[1,3]二氧杂 环]-2,12-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000413
实施例5-7的合成方法参考实施例1-17中第十五步反应操作，以实施例5-6 代替实施例1-16。
MS m/z(ESI):649.7[M+H]+.
第七步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-7- 羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,12,12A-六氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000421
实施例5的合成方法参考实施例1中第十六步反应操作，以实施例5-7代替 实施例1-17。
MS m/z(ESI):565.5[M+H]+.
实施例5A
((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6,8-二氧 -2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪]7- 基)碳酸甲酯
Figure BDA0002762323680000422
第一步：((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6,8- 二氧-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪]7-基)碳酸甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000423
实施例5A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例5代 替实施例1。
MS m/z(ESI):653.6[M+H]+.
实施例5B
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6,8-二氧-2- (2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-异 丁酸酯
Figure BDA0002762323680000431
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6,8- 二氧-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-异丁酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000432
实施例6B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作，以实施例6代 替实施例1。
MS m/z(ESI):635.6[M+H]+.
实施例5C
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6,8-二氧-2- (2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-异 丙基碳酸酯
Figure BDA0002762323680000441
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6,8- 二氧-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-异丙基碳酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000442
实施例5C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例5代 替实施例1。
MS m/z(ESI):651.6[M+H]+.
实施例6
(R)-12'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-7'-羟基-12'，12A'-二氢-1'H，4'H-螺环[1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪]-6'，8'-二酮
Figure BDA0002762323680000443
第一步：2-((1-(2,2-二甲氧基乙氧基)环丙基)甲基)异吲哚-1,3-二酮的 制备
Figure BDA0002762323680000451
实施例6-2的合成方法参考实施例1-4的合成反应操作，以实施例6-1代替 实施例1-3。
第二步：(1-(2,2-二甲氧基乙氧基)环丙基)甲酰胺的制备
Figure BDA0002762323680000452
实施例6-3的合成方法参考实施例1-5的合成反应操作，以实施例6-2代替 实施例1-4。
第三步：叔丁基(3-(苄氧基)-2-((1-(2,2-二甲氧基乙氧基)环丙基)甲 基)氨甲酰)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000453
实施例6-4的合成方法参考实施例1-6的合成反应操作，以实施例6-3代替 实施例1-5。
第四步：7'-(苯氧基)-12'，12a'-二氢-1'h，4'h-螺环[1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪]-6'，8'-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000454
实施例6-5的合成方法参考实施例1-7的合成反应操作，以实施例6-4代替 实施例1-6。
MS m/z(ESI):248.2[M+H]+.
第五步：(R)-7'-(苯氧基)-12'-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-12'，12A'-二氢 -1'H，4'H-螺环[1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪]-6'，8'-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000461
实施例6-6的合成方法参考实施例1-8的合成反应操作，以实施例6-5代替 实施例1-7。
MS m/z(ESI):452.5[M+H]+.
第六步：(R)-7'-(苯氧基)-12'，12A'-二氢-1'H，4'H-螺环[1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C] 吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪]-6'，8'-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000462
实施例6-7的合成方法参考实施例1-9的合成反应操作，以实施例6-6代替 实施例1-8。
MS m/z(ESI):354.4[M+H]+.
第七步：(R)-7'-(己氧基)-12'，12A'-二氢-1'H，4'H-螺环[1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C] 吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪]-6'，8'-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000463
实施例6-8的合成方法参考实施例1-16的合成反应操作，以实施例6-7代替 实施例1-10。
MS m/z(ESI):348.4[M+H]+.
第八步：(R)-12'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-7'- (己基)-12'，12A'-二氢-1'H，4'H-螺环[环丙烷-1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪]-6'，8'-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000471
实施例6-9的合成方法参考实施例1-17的合成反应操作，以实施例6-8代替 实施例1-16。
MS m/z(ESI):594.7[M+H]+.
第九步：(R)-12'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-7'- 羟基-12'，12A'-二氢-1'H，4'H-螺环[1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪]-6'，8'-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000472
实施例6的合成方法参考实施例1的合成反应操作，以实施例6-9代替实施 例1-17。
MS m/z(ESI):510.5[M+H]+.
实施例6A
((R)-12'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻哌-11-基)-6'，8'- 二氧-6'，8'，12'，12A'-四氢-1'H，4'H-螺环[环丙烷-1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2， F][1,4]三嗪]'-碳酸甲酯)
Figure BDA0002762323680000473
第一步：((R)-12'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻哌-11-基)-6'， 8'-二氧-6'，8'，12'，12A'-四氢-1'H，4'H-螺环[环丙烷-1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2， F][1,4]三嗪]'-碳酸甲酯)的制备
Figure BDA0002762323680000481
实施例6A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例6代 替实施例1。
MS m/z(ESI):598.6[M+H]+.
实施例6B
(R)-12'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6'，8'-二 氧-6'，8'，12'，12A'-四氢-1'H，4'-H-螺环[环丙烷-1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1,4] 三嗪]-丁酸酯
Figure BDA0002762323680000482
第一步：(R)-12'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6'， 8'-二氧-6'，8'，12'，12A'-四氢-1'H，4'-H-螺环[环丙烷-1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1,4] 三嗪]-丁酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000491
实施例6B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作，以实施例6代 替实施例1。
MS m/z(ESI):580.6[M+H]+.
实施例6C
(R)-12'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6'，8'-二 氧-6'，8'，12'，12A'-四氢-1'H，4'-H-螺环[环丙烷-1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1,4] 三嗪]-水碳酸酯
Figure BDA0002762323680000492
第一步：(R)-12'-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6'， 8'-二氧-6'，8'，12'，12A'-四氢-1'H，4'-H-螺环[环丙烷-1,3'-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1,4] 三嗪]-水碳酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000501
实施例6C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例6代 替实施例1。
MS m/z(ESI):596.6[M+H]+.
实施例7
(R)-5-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-10-羟基-2-甲基-1,2,4a， 5-四氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,4]三嗪-3,9,11(4H)-三酮
Figure BDA0002762323680000502
第一步：苄基(2-((2,2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲 酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000503
在0摄氏度下向实施例7-1(2.1g，10mmol)的THF(40ml)溶液中添加 N-甲基吗啉(NMM)(1.2ml，11mmol)和氯甲酸异丁酯(1.3ml，10mmol)。 将所得混合物在0摄氏度下搅拌2分钟，然后添加2,2-二甲氧基-N-甲基乙烷-1- 胺(1.3g，11mmol)。将反应混合物加热至室温并在此温度下搅拌16小时。将 混合物通过Celitetm垫过滤并在真空中浓缩。将粗残渣溶解在乙酸乙酯(50mL) 中，依次用1N稀盐酸水溶液(1x 100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1x100ml) 和饱和盐水(1x 100ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中 浓缩得到实施例7-2(3g，产率97％)，其未经进一步纯化而使用。
第二步：(2-氨基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺的制备
Figure BDA0002762323680000511
将实施例7-2(3g，9.7mmol)溶于甲醇(60ml)中，加入10％湿钯碳(300 mg)，然后在氢(1atm)下搅拌3小时。使用
Figure BDA0002762323680000512
垫(2.5g)过滤催化剂并 用甲醇冲洗。滤液浓缩得到实施例7-3(1.5g，产率88％)。
第三步：叔丁基(3-(苄氧基)-2-((2-((2,2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基) -2-氧乙基)氨甲酰)-4-氧吡啶-1(4H)-基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000513
实施例7-4的合成方法参考实施例1-6的合成反应操作，以实施例7-3代替 实施例1-5。
第四步：10-(苯氧基)-2-甲基-1,2,4a，5-四氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,2,4]三嗪-3,9,11(4h)-三酮的制备
Figure BDA0002762323680000514
实施例7-5的合成方法参考实施例1-7的合成反应操作，以实施例7-4代替 实施例1-6。
MS m/z(ESI):249.2[M+H]+.
第五步：(R)-10-(苄氧基)-2-甲基-5-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-1,2,4a， 5-四氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,2,4]三嗪-3,9,11(4h)-三酮的制备
Figure BDA0002762323680000521
实施例7-6的合成方法参考实施例1-8的合成反应操作，以实施例7-5代替 实施例1-7。
MS m/z(ESI):453.5[M+H]+.
第六步：(R)-10-(苄氧基)-2-甲基-1,2,4a，5-四氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,2,4] 三嗪-3,9,11(4h)-三酮的制备
Figure BDA0002762323680000522
实施例7-7的合成方法参考实施例1-9的合成反应操作，以实施例7-6代替 实施例1-8。
MS m/z(ESI):355.4[M+H]+.
第七步：(R)-10-(己氧基)-2-甲基-1,2,4a，5-四氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,2,4] 三嗪-3,9,11(4h)-三酮的制备
Figure BDA0002762323680000523
实施例7-8的合成方法参考实施例1-16的合成反应操作，以实施例7-7代替 实施例1-10。
MS m/z(ESI):349.4[M+H]+.
第八步：(R)-5-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-10- (己氧基)-2-甲基-1,2,4a，5-四氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,4]三嗪-3,9,11(4H)- 三酮的制备
Figure BDA0002762323680000531
实施例7-9的合成方法参考实施例1-17的合成反应操作，以实施例7-8代替 实施例1-16。
MS m/z(ESI):595.7[M+H]+.
第九步：(R)-5-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-10- 羟基-2-甲基-1,2,4a，5-四氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,4]三嗪-3,9,11(4H)-三酮的 制备
Figure BDA0002762323680000532
实施例7的合成方法参考实施例1的合成反应操作，以实施例7-9代替实施 例1-17。
MS m/z(ESI):511.5[M+H]+.
实施例7A
(((R)-5-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]触片-11-基)-2-甲基 -3,9,11-三氧-1,2,3,4,4a，5,9,11-八氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,4]三嗪-10-基)氧基) 碳酸甲酯
Figure BDA0002762323680000533
第一步：(((R)-5-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]触片-11-基)-2- 甲基-3,9,11-三氧-1,2,3,4,4a，5,9,11-八氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,4]三嗪-10-基)氧基)碳酸甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000541
实施例7A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例7代 替实施例1。
MS m/z(ESI):599.6[M+H]+.
实施例7B
(R)-5-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-2-甲基-3,9,11- 三氧-1,2,3,4,4a，5,9,11-八氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,4]三嗪-10-基异丁酸酯
Figure BDA0002762323680000542
第一步：(R)-5-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-2- 甲基-3,9,11-三氧-1,2,3,4,4a，5,9,11-八氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,4]三嗪-10-基异丁 酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000543
实施例6B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作，以实施例6代 替实施例1。
MS m/z(ESI):581.6[M+H]+.
实施例7C
(R)-5-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-2-甲基-3,9,11- 三氧-1,2,3,4,4a，5,9,11-八氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,4]三嗪-10-基碳酸异丙酯
Figure BDA0002762323680000551
第一步：(R)-5-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-2- 甲基-3,9,11-三氧-1,2,3,4,4a，5,9,11-八氢吡啶[2,1-f]嘧啶[6,1-c][1,4]三嗪-10-基碳酸 异丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000552
实施例7C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例7代 替实施例1。
MS m/z(ESI):597.6[M+H]+.
实施例8
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-7-羟基-2-甲基 -1,2,12,12A-四氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-3,6,8(4H)-三酮
Figure BDA0002762323680000561
第一步：苄基(3,3-二甲氧基丙胺基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000562
实施例8-2的合成方法参考实施例7-2的合成反应操作.经酰胺缩合反应制备。
第二步：(N-(氨基甲基)-3,3-二甲氧基丙胺的制备
Figure BDA0002762323680000563
实施例8-3的合成方法参考实施例7-3的合成反应操作，以实施例8-2代替 实施例7-2。
第三步：叔丁基(3-(苯氧基)-2-((3,3-二甲氧基丙胺基)甲基)氨甲酰) -4-氧吡啶-1(4H)-基氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000564
实施例8-4的合成方法参考实施例1-6的合成反应操作，以实施例8-3代替 实施例1-5。
第四步：7-(苄氧基)-1,2,12,12a-四氢吡嗪[2,1-c]吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-3,6,8 (4h)-三酮的制备
Figure BDA0002762323680000571
实施例8-5的合成方法参考实施例1-7的合成反应操作，以实施例8-4代替 实施例1-6。
MS m/z(ESI):235.2[M+H]+.
第五步：(R)-7-(苄氧基)-12-((R)-四氢呋喃-2-羰基)-1,2,12,12A-四氢 吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-3,6,8(4H)-三酮的制备
Figure BDA0002762323680000572
实施例8-6的合成方法参考实施例1-8的合成反应操作，以实施例8-5代替 实施例1-7。
MS m/z(ESI):439.5[M+H]+.
第六步：(R)-7-(苄氧基)-1,2,12,12A-四氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,2,4] 三嗪-3,6,8(4H)-三酮的制备
Figure BDA0002762323680000573
实施例8-7的合成方法参考实施例1-9的合成反应操作，以实施例8-6代替 实施例1-8。
MS m/z(ESI):341.4[M+H]+.
第七步：(R)-7-(己氧基)-1,2,12,12A-四氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,2,4] 三嗪-3,6,8(4H)-三酮的制备
Figure BDA0002762323680000574
实施例8-8的合成方法参考实施例1-16的合成反应操作，以实施例8-7代替 实施例1-10。
MS m/z(ESI):335.4[M+H]+.
第八步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-7- (己氧基)-1,2,12,12A-四氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-3,6,8(4H)-三酮 的制备
Figure BDA0002762323680000581
实施例8-9的合成方法参考实施例1-17的合成反应操作，以实施例8-8代替 实施例1-16。
MS m/z(ESI):581.6[M+H]+.
第九步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-7- (己氧基)-2-甲基-1,2,12,12A-四氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-3,6,8(4H) -三酮的制备
Figure BDA0002762323680000582
-30摄氏度下，将正丁基锂(2.71M的己烷溶液，1.4mL，3.8mmol)溶液添 加到实施例8-9(1.98g，3.4mmol)20mmol)的THF(2 0mL)溶液中。30分钟 后，将混合物冷却至-78摄氏度，并添加碘甲烷(0.2mL，3.8mmol)。15分钟 后，将反应升温至室温，并在真空中浓缩，用二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥， 真空浓缩得实施例8-10(1.6g，80％)。
MS m/z(ESI):595.7[M+H]+.
第十步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-7- 羟基-2-甲基-1,2,12,12A-四氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-3,6,8(4H)-三酮 的制备
Figure BDA0002762323680000591
实施例7的合成方法参考实施例1的合成反应操作，以实施例7-9代替实施 例1-17。
MS m/z(ESI):511.5[M+H]+.
实施例8A
(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-2-甲 基-3,6,8-三氧-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-基)氧基) 碳酸甲酯
Figure BDA0002762323680000592
第一步：(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-2- 甲基-3,6,8-三氧-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-基)氧基)碳酸甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000593
实施例8A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例8代 替实施例1。
MS m/z(ESI):599.6[M+H]+.
实施例8B
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-2-甲基-3,6,8- 三氧-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-基异丁酸酯
Figure BDA0002762323680000601
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-2- 甲基-3,6,8-三氧-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-基异丁 酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000602
实施例8B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作，以实施例8代 替实施例1。
MS m/z(ESI):581.6[M+H]+.
实施例8C
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]触片-11-基)-2-甲基-3,6,8- 三氧-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-基碳酸异丙酯
Figure BDA0002762323680000611
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]触片-11-基)-2- 甲基-3,6,8-三氧-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-基碳酸 异丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000612
实施例8C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例8代 替实施例1。
MS m/z(ESI):597.6[M+H]+.
实施例9
(S)-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-5-羟基-3-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-4,6-二酮
Figure BDA0002762323680000613
第一步：3-(苄氧基)-N-甲酰基-N-异丙基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0002762323680000621
实施例9-1的合成方法参考实施例8-2的合成反应操作，采用酰胺缩合方法 制备。
第二步：(5-(苄氧基)-3-异丙基-3H-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000622
2,2,2-三氟乙酰肼(2.57g，20mmol)加入到实施例9-2(3.15g，10mmol) 的甲醇和水的混合溶液中，混合物升温至50摄氏度反应20小时，冷却至室温， 减压浓缩，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩，用叔丁基甲基醚带干水，得到实施例9-2(3g，产率97％)。
第三步：5-(苄氧基)-3-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮 的制备
Figure BDA0002762323680000623
0摄氏度下，将NaBH4(725mg，19.2mmol)加入到实施例9-2(3g，9.6mmol) 的甲醇溶液中，恢复室温搅拌1小时。加入水(7mL)淬灭反应，减压浓缩， 用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品实 施例9-3(3.1g，产率100％)。
第四步：5-(己氧基)-3-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮 的制备
Figure BDA0002762323680000624
实施例9-4的合成方法参考实施例1-16的合成反应操作，以实施例9-3代替 实施例1-10。
MS m/z(ESI):308.4[M+H]+.
第五步：(S)-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-5-(己氧基) -3-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000631
实施例9-5的合成方法参考实施例1-17的合成反应操作，以实施例9-4代替 实施例1-16。
MS m/z(ESI):554.6[M+H]+.
第十步：(S)-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-5-羟基-3- 异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000632
实施例9的合成方法参考实施例1的合成反应操作，以实施例9-5代替实施 例1-17。
MS m/z(ESI):470.5[M+H]+.
实施例9A
(s)-((1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-3-异丙基-4,6- 二氧-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)氧基)碳酸甲酯
Figure BDA0002762323680000633
第一步：(s)-((1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-3-异丙基 -4,6-二氧-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)氧基)碳酸甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000641
实施例9A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例9代 替实施例1。
MS m/z(ESI):558.6[M+H]+.
实施例9B
(S)-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-3-异丙基-4,6-二氧 -2,3,4,6-四氢-1H-吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-5-基异丁酸酯
Figure BDA0002762323680000642
第一步：(S)-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-3-异丙基 -4,6-二氧-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-5-基异丁酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000643
实施例9B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作，以实施例9代 替实施例1。
MS m/z(ESI):540.6[M+H]+.
实施例9C
(S)-1-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-3-异丙基-4,6-二氧 -2,3,4,6-四氢-1H-吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-5-基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002762323680000651
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[B，E]触片-11-基)-2- 甲基-3,6,8-三氧-1,2,3,4,6,8,12,12A-八氢吡嗪[2,1-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-基碳酸 异丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000652
实施例9C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例9代 替实施例1。
MS m/z(ESI):556.6[M+H]+.
实施例10
(R)-12-(双(3-氟苯基)甲基)-7-羟基-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
Figure BDA0002762323680000653
第一步：(R)-7-(苄氧基)-12-(双(3-氟苯基)甲基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000661
实施例10-2的合成方法参考实施例1-17的合成反应操作，以实施例10-1代 替实施例1-15。
MS m/z(ESI):530.5[M+H]+.
第二步：(R)-12-(双(3-氟苯基)甲基)-7-羟基-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4] 恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000662
实施例10的合成方法参考实施例1的合成反应操作，以实施例10-2代替实 施例1-17。
MS m/z(ESI):440.4[M+H]+.
实施例10A
(R)-(12-(双(3-氟苯基)甲基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4] 恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)碳酸甲酯
Figure BDA0002762323680000663
第一步：(R)-(12-(双(3-氟苯基)甲基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4] 恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)碳酸甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000671
实施例10A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例10 代替实施例1。
MS m/z(ESI):528.5[M+H]+.
实施例10B
(R)-12-(双(3-氟苯基)甲基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶 嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基异丁酸酯
Figure BDA0002762323680000672
第一步：(R)-12-(双(3-氟苯基)甲基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4] 恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基异丁酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000673
实施例10B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作，以实施例10 代替实施例1。
MS m/z(ESI):510.5[M+H]+.
实施例10C
(R)-12-(双(3-氟苯基)甲基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶 嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基异丙基碳酸酯
Figure BDA0002762323680000681
第一步：(R)-12-(双(3-氟苯基)甲基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4] 恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基异丙基碳酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000682
实施例10C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例10 代替实施例1。
MS m/z(ESI):526.5[M+H]+.
实施例11
(R)-12-((S)-7,8-二氟-4,9-二氢苯并[E]噻吩[2,3-B]噻吩-4-基)-7-羟基 -3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
Figure BDA0002762323680000683
第一步：4,5-二氟-3-(噻吩-2-基噻吩)异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备
Figure BDA0002762323680000691
实施例11-1的合成方法参考实施例1-12的合成反应操作，以噻吩-2-硫醇代 替苯硫醇。
MS m/z(ESI):285.3[M+H]+.
第二步：3,4-二氟-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸的制备
Figure BDA0002762323680000692
实施例11-2的合成方法参考实施例1-13的合成反应操作，以实施例11-1代 替实施例1-12。
MS m/z(ESI):287.3[M+H]+.
第三步：7,8-二氟二苯并[b，e]噻哌-11(6H)-酮的制备
Figure BDA0002762323680000693
实施例11-3的合成方法参考实施例1-14的合成反应操作，以实施例11-2代 替实施例1-13。
MS m/z(ESI):269.3[M+H]+.
第四步：7,8-二氟-4,9-二氢苯并[e]噻吩[2,3-b]噻吩-4-醇的制备
Figure BDA0002762323680000694
实施例11-4的合成方法参考实施例1-15的合成反应操作，以实施例11-3代 替实施例1-14。
MS m/z(ESI):271.3[M+H]+.
第五步：(R)-7-(己氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶 [2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000701
实施例11-5的合成方法参考实施例1-16的合成反应操作，以实施例1-9代 替实施例1-10。
MS m/z(ESI):322.4[M+H]+.
第六步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-4,9-二氢苯并[E]噻吩[2,3-B]噻吩-4-基)-7-(己氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000702
实施例11-6的合成方法参考实施例1-17的合成反应操作，以实施例11-4代 替实施例1-15。
MS m/z(ESI):574.7[M+H]+.
第七步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-4,9-二氢苯并[E]噻吩[2,3-B]噻吩-4-基)-7-羟基-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000703
实施例10的合成方法参考实施例1的合成反应操作，以实施例11-6代替实 施例1-17。
MS m/z(ESI):490.4[M+H]+.
实施例11A
(((R)-12-((S)-7,8-二氟-4,9-二氢苯并[E]噻吩[2,3-B]噻吩-4-基)-6,8- 二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)碳酸甲酯
Figure BDA0002762323680000711
第一步：(((R)-12-((S)-7,8-二氟-4,9-二氢苯并[E]噻吩[2,3-B]噻吩-4- 基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7- 基)氧基)碳酸甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000712
实施例11A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例11 代替实施例1。
MS m/z(ESI):578.6[M+H]+.
实施例11B
(R)-12-((S)-7,8-二氟-4,9-二氢苯并[E]噻吩[2,3-B]噻吩-4-基)-6,8-二 氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-基异丁酸酯
Figure BDA0002762323680000713
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-4,9-二氢苯并[E]噻吩[2,3-B]噻吩-4-基) -6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-基异丁酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000721
实施例11B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作，以实施例11 代替实施例1。
MS m/z(ESI):560.6[M+H]+.
实施例11C
(R)-12-((S)-7,8-二氟-4,9-二氢苯并[E]噻吩[2,3-B]噻吩-4-基)-6,8-二 氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-异丙基碳酸酯
Figure BDA0002762323680000722
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-4,9-二氢苯并[E]噻吩[2,3-B]噻吩-4-基) -6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,4]三嗪-7-异丙基碳酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000731
实施例11C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例11 代替实施例1。
MS m/z(ESI):576.6[M+H]+.
实施例12
(12ar)-12-((6s)-2,3-二氟-1,1a，6,10b-四氢二苯并[a，e]环丙烷[c][7]环烯-6- 基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
Figure BDA0002762323680000732
第一步：2,3-二氟-1,1a，6,10b-四氢二苯并[a，e]环丙烷[c][7]环-6-醇的制备
Figure BDA0002762323680000733
实施例12-2的合成方法参考实施例1-15的合成反应操作，以实施例12-1代 替实施例1-14。
MS m/z(ESI):259.3[M+H]+.
第二步：(12ar)-12-((6s)-2,3-二氟-1,1a，6,10b-四氢二苯并[a，e]环丙烷 [c][7]环烯-6-基)-7-(己氧基)-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,2,4] 三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000741
实施例12-3的合成方法参考实施例1-17的合成反应操作，以实施例12-2代 替实施例1-15。
MS m/z(ESI):562.6[M+H]+.
第六步：(12ar)-12-((6s)-2,3-二氟-1,1a，6,10b-四氢二苯并[a，e]环丙烷 [c][7]环烯-6-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪 -6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000742
实施例12的合成方法参考实施例1的合成反应操作，以实施例12-3代替实 施例1-17。
MS m/z(ESI):478.4[M+H]+.
实施例12A
((12ar)-12-((6s)-2,3-二氟-1,1a，6,10b-四氢二苯并[a，e]环丙烷[c][7] 环-6-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,4,4]三嗪氧 基)碳酸甲酯)
Figure BDA0002762323680000743
第一步：((12ar)-12-((6s)-2,3-二氟-1,1a，6,10b-四氢二苯并[a，e]环 丙烷[c][7]环-6-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶 [2,1-f][1,4,4]三嗪氧基)碳酸甲酯)的制备
Figure BDA0002762323680000751
实施例12A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例12 代替实施例1。
MS m/z(ESI):566.5[M+H]+.
实施例12B
(12ar)-12-((6s)-2,3-二氟-1,1a，6,10b-四氢二苯并[a，e]环丙烷[c][7] 环烯-6-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪
-7-异丁酸酯
Figure BDA0002762323680000752
第一步：(12ar)-12-((6s)-2,3-二氟-1,1a，6,10b-四氢二苯并[a，e]环丙 烷[c][7]环烯-6-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶 [2,1-f][1,2,4]三嗪-7-异丁酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000761
实施例12B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作，以实施例12 代替实施例1。
MS m/z(ESI):548.6[M+H]+.
实施例12C
((12ar)-12-((6s)-2,3-二氟-1,1a，6,10b-四氢二苯并[a，e]环丙烷[c][7] 环烯-6-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪 -7-基碳酸异丙酯
Figure BDA0002762323680000762
第一步：(12ar)-12-((6s)-2,3-二氟-1,1a，6,10b-四氢二苯并[a，e]环丙 烷[c][7]环烯-6-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶 [2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基碳酸异丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000763
实施例12C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例12 代替实施例1。
MS m/z(ESI):564.6[M+H]+.
实施例13
(R)-12-((S)-7'，8'-二氟-11'-氢螺环丙烷-1,6'-二苯并[B，E]噻哌]-11'- 基)-7-羟基-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
Figure BDA0002762323680000771
第一步：7'，8'-二氟-11'H-螺环[环丙烷-1,6'-二苯并[B，E]噻吩]-11'-醇的制备
Figure BDA0002762323680000772
实施例13-2的合成方法参考实施例1-15的合成反应操作，以实施例13-1代 替实施例1-14。
MS m/z(ESI):291.3[M+H]+.
第二步：(R)-12-((S)-7'，8'-二氟-11'-H-螺环丙烷-1,6'-二苯并[B，E]噻哌]-11'- 基)-7-(己氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8- 二酮的制备
Figure BDA0002762323680000773
实施例13-3的合成方法参考实施例1-17的合成反应操作，以实施例13-2代 替实施例1-15。
MS m/z(ESI):594.6[M+H]+.
第三步：(R)-12-((S)-7'，8'-二氟-11'-氢螺环丙烷-1,6'-二苯并[B，E]噻哌]-11'- 基)-7-羟基-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮 的制备
Figure BDA0002762323680000781
实施例13的合成方法参考实施例1的合成反应操作，以实施例13-3代替实 施例1-17。
MS m/z(ESI):510.5[M+H]+.
实施例13A
(((R)-12-((S)-7'，8'-二氟-11'H-螺环丙烷-1,6'-二苯并[B，E]噻吩]-11'-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)碳酸甲酯
Figure BDA0002762323680000782
第一步：(((R)-12-((S)-7'，8'-二氟-11'H-螺环丙烷-1,6'-二苯并[B， E]噻吩]-11'-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶 [2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)碳酸甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000783
实施例13A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例13 代替实施例1。
MS m/z(ESI):598.6[M+H]+.
实施例13B
(R)-12-((S)-7'，8'-二氟-11'-氢螺环丙烷-1,6'-二苯并[B，E]噻哌]-11'- 基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7- 基异丁酸酯
Figure BDA0002762323680000791
第一步：(R)-12-((S)-7'，8'-二氟-11'-氢螺环丙烷-1,6'-二苯并[B，E] 噻哌]-11'-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4] 三嗪-7-基异丁酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000792
实施例13B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作， 以实施例13 代替实施例1。
MS m/z(ESI):580.6[M+H]+.
实施例13C
(R)-12-((S)-7'，8'-二氟-11'-氢螺环丙烷-1,6'-二苯并[B，E]噻哌]-11'- 基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7- 基碳酸异丙酯
Figure BDA0002762323680000801
第一步：(R)-12-((S)-7'，8'-二氟-11'-氢螺环丙烷-1,6'-二苯并[B，E] 噻哌]-11'-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4] 三嗪-7-基碳酸异丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000802
实施例13C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例13 代替实施例1。
MS m/z(ESI):596.6[M+H]+.
实施例14
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基) -7-羟基-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
Figure BDA0002762323680000803
第一步：7,8-二氟-6,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[b，e]西平-11-醇的制备
Figure BDA0002762323680000811
实施例14-2的合成方法参考实施例1-15的合成反应操作，以实施例14-1代 替实施例1-14。
MS m/z(ESI):293.3[M+H]+.
第二步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-7-(己氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000812
实施例14-3的合成方法参考实施例1-17的合成反应操作，以实施例14-2代 替实施例1-15。
MS m/z(ESI):596.7[M+H]+.
第三步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-7-羟基-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000813
实施例14的合成方法参考实施例1的合成反应操作，以实施例14-3代替实 施例1-17。
MS m/z(ESI):512.5[M+H]+.
实施例14A
(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11- 基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7- 基)氧基)碳酸甲酯
Figure BDA0002762323680000821
第一步：(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[B， E]噻吩-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4] 三嗪-7-基)氧基)碳酸甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000822
实施例14A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例14 代替实施例1。
MS m/z(ESI):600.6[M+H]+.
实施例14B
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基) -6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-异丁 酸酯
Figure BDA0002762323680000823
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩 -11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪 -7-异丁酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000831
实施例14B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作，以实施例14 代替实施例1。
MS m/z(ESI):582.6[M+H]+.
实施例14C
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基) -6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基碳 酸异丙酯
Figure BDA0002762323680000832
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6,6-二甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩 -11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪 -7-基碳酸异丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000841
实施例14C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例14 代替实施例1。
MS m/z(ESI):598.6[M+H]+.
实施例15
(12ar)-12-((11s)-7,8-二氟-6-甲基-6,11-二氢二苯并[b，e]噻嗪-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮
Figure BDA0002762323680000842
第一步：7,8-二氟-6-甲基-6,11-二氢二苯并[b，e]硫平-11-醇的制备
Figure BDA0002762323680000843
实施例15-2的合成方法参考实施例1-15的合成反应操作，以实施例15-1代 替实施例1-14。
MS m/z(ESI):279.3[M+H]+.
第二步：(12Ar)-12-((11S)-7,8-二氟-6-甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩 -11-基)-7-(己氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪 -6,8-二酮的制备
Figure BDA0002762323680000851
实施例15-3的合成方法参考实施例1-17的合成反应操作，以实施例15-2代 替实施例1-15。
MS m/z(ESI):582.7[M+H]+.
第三步：(12ar)-12-((11s)-7,8-二氟-6-甲基-6,11-二氢二苯并[b，e]噻嗪-11-基)-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮的 制备
Figure BDA0002762323680000852
实施例15的合成方法参考实施例1的合成反应操作，以实施例15-3代替实 施例1-17。
MS m/z(ESI):498.5[M+H]+.
实施例15A
(((12ar)-12-((11s)-7,8-二氟-6-甲基-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11- 基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)碳酸甲酯
Figure BDA0002762323680000853
第一步：(((12ar)-12-((11s)-7,8-二氟-6-甲基-6,11-二氢二苯并[b，e] 噻吩-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧基)碳酸甲酯的制备
Figure BDA0002762323680000861
实施例15A的合成方法参考实施例1A中第十六步反应操作，以实施例15 代替实施例1。
MS m/z(ESI):586.6[M+H]+.
实施例15B
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6-甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6,8- 二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-异丁酸酯
Figure BDA0002762323680000862
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6-甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11- 基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7- 异丁酸酯的制备
Figure BDA0002762323680000871
实施例15B的合成方法参考实施例1B中第十六步反应操作，以实施例15 代替实施例1。
MS m/z(ESI):568.6[M+H]+.
实施例15C
(R)-12-((S)-7,8-二氟-6-甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11-基)-6,8- 二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基碳酸异丙酯
Figure BDA0002762323680000872
第一步：(R)-12-((S)-7,8-二氟-6-甲基-6,11-二氢二苯并[B，E]噻吩-11- 基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12A-六氢-1H-[1,4]恶嗪[3,4-C]吡啶[2,1-F][1,2,4]三嗪-7- 基碳酸异丙酯的制备
Figure BDA0002762323680000873
实施例15C的合成方法参考实施例1C中第十六步反应操作，以实施例15 代替实施例1。
MS m/z(ESI):584.6[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发 明的范围。
测试例1、本发明化合物对流感病毒在MDCK细胞内生长的抑制作用的测 定
实验目的：
该测试例的目的是测试化合物对流感病毒在MDCK细胞内复制增殖的抑制 活性。
实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司；
移液器购自Eppendorf或Rainin公司；
EnVision购自PerkinElmer公司。
实验试剂：
Madin-Darby犬肾细胞系MDCK(CCL34)购自美国模式培养物集存库 (ATCC，Rockville，MD，USA)；
DMEM培养基购自invitrogen；
CellTiter 96 AQueous One Solution细胞增殖试剂盒(G3580)购自美国Promega公司；
流感病毒株A/PuertoRico/8/1934(H1N1 PR8)由中国科学院武汉病毒研 究所病毒采集提供。
实验方法：
本实验采用CTG(CELL TITER-GLO)发光法检测化合物作用后，流感病毒感 染的MDCK细胞活性的大小，进而得出化合物对流感病毒感染细胞死亡抑制浓度 (EC50)。
将100μl MDCK细胞按照1×105个/ml接种于96孔细胞培养板中，于37℃5％ CO2条件下培养至细胞丰度为90％左右。将病毒接种到细胞中，37℃吸附2h后， 弃去上清。加入梯度稀释的待测化合物，孵育72h。向细胞板的每个孔中加入50μL Cell Titer Glo，避光震荡2min后静置10min；之后在BioTek Synergy H1酶标仪 检测发光值，通过化学发光信号值计算药物对病毒的抑制的EC50，其中EC50＝10Z Z＝(50％-High％)/(High％-Low％)×{log(High conc.)-log(Low conc.)}+log (High conc.)。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物对流感病毒在MDCK细胞内复制增 殖的抑制作用试验中显示出约0.1nM至500μM(EC50)的生物活性。
在一些实施方案中，本发明的化合物对流感病毒在MDCK细胞内复制增殖 的抑制的EC50值小于约500nM、优选化合物小于约100nM、进一步优选小于 约10nM、更优选小于约1nM、本发明所列示的化合物中最优选小于0.1nM或 甚至小于约0.01nM。
测试例2、本发明化合物对MDCK细胞的毒性测定
实验目的：
该测试例的目的是测试化合物对MDCK细胞的抑制活性。
实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司；
移液器购自Eppendorf或Rainin公司；
EnVision购自PerkinElmer公司。
实验试剂：
Madin-Darby犬肾细胞系MDCK(CCL34)购自美国模式培养物集存库 (ATCC，Rockville，MD，USA)；
DMEM培养基购自invitrogen；
CellTiter 96 AQueous One Solution细胞增殖试剂盒(G3580)购自美国Promega公司；
流感病毒株A/PuertoRico/8/1934(H1N1 PR8)由中国科学院武汉病毒研 究所病毒采集提供。
实验方法：
本实验采用CTG(CELL TITER-GLO)发光法检测化合物作用于MDCK细胞 后，对MDCK细胞活力抑制的IC50。
将1×104个细胞接种至96孔培养板中，待细胞覆盖孔底面积达80％时，每孔 加入10μL梯度稀释好的待测化合物溶液，阳性和阴性对照孔只加入含DMSO的 10μL培养基，将板放入二氧化碳培养箱孵育72小时。培养72h后，向细胞板的 每个孔中加入50μL Cell TiterGlo，避光震荡2min后静置10min。之后在BioTek Synergy H1酶标仪检测发光值，通过化学发光信号值计算抑制率，根据不同浓度 的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
通过板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使 用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照 值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应 百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物对MDCK细胞的抑制作用试验中显 示出约0.1nM至500μM(IC50)的生物活性。
在一些实施方案中，本发明的化合物对MDCK细胞的抑制的IC50值大于约 50nM、优选化合物大于约500nM、进一步优选大于约1μM、更优选大于约10μM、 本发明所列示的化合物中最优选大于50μM或甚至大于约100μM。

Claims (21)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0002762323670000011
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R1为氢或羟基保护基，优选氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、醚基、RAAO(CH2)n1-、-Si(RAARBBRCC)、-CORAA、-(CRAARBB)pORCC、-(CRAARBB)pC(O)RCC、-(CRAARBB)pOC(O)RCC、-(CRAARBB)pC(O)ORCC、-(CRAARBB)pOC(O)ORCC、-(CRAARBB)pC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pOC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)RCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)pOP(＝O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)pS(O)m1RCC；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc中的一个或多个取代基所取代；
或者，R3和R4连同它们所连接的碳原子或氮原子链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc中的一个或多个取代基所取代；
或者，R5和R6连同它们所连接的碳原子链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc中的一个或多个取代基所取代；
RAA、RBB、RCC、RDD、Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc中的一个或多个取代基所取代；
或者，RAA、RBB、RCC、RDD、Raa、Rbb和Rcc中任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1-、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc中的一个或多个取代基所取代；
x为0～3的整数；
y为0～5的整数；
z为0～6的整数；
n1为0～5的整数；
n2为0～3的整数；
p为0～5的整数；且
m1为0～3的整数。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-14元杂芳基，优选C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-12元杂芳基，更优选C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基C3-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，进一步优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、噻吩基、哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基或呋喃基。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R1选自氢、C1-8烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-14元杂芳基、醚基、RAAO(CH2)n1-、-Si(RAARBBRCC)、-CORAA、-(CRAARBB)pORCC、-(CRAARBB)pC(O)RCC、-(CRAARBB)pOC(O)RCC、-(CRAARBB)pC(O)ORCC、-(CRAARBB)pOC(O)ORCC、-(CRAARBB)pC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pOC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)RCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)pOP(＝O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)pS(O)m1RCC，优选氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-12元杂芳基、醚基、RAAO(CH2)n1-、-Si(RAARBBRCC)、-CORAA、-(CRAARBB)pORCC、-(CRAARBB)pC(O)RCC、-(CRAARBB)pOC(O)RCC、-(CRAARBB)pC(O)ORCC、-(CRAARBB)pOC(O)ORCC、-(CRAARBB)pC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pOC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)RCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)pOP(＝O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)pS(O)m1RCC，更优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CPh3、-CH2Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-Si(CH3)3、-Si(CH2CH3)3、环氧丁基、-THP、环氧己基、-SiMe2(t-Bu)、-Ac、-COPh、-(CRAARBB)pORCC、-(CRAARBB)pC(O)RCC、-(CRAARBB)pOC(O)RCC、-(CRAARBB)pC(O)ORCC、-(CRAARBB)pOC(O)ORCC、-(CRAARBB)pC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pOC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)RCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)pOP(＝O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)pS(O)m1RCC，进一步优选氢、-(CRAARBB)pORCC、-(CRAARBB)pC(O)RCC、-(CRAARBB)pOC(O)RCC、-(CRAARBB)pC(O)ORCC、-(CRAARBB)pOC(O)ORCC、-(CRAARBB)pC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pOC(O)NRCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)RCCRDD、-(CRAARBB)pP(＝O)(ORCC)(ORDD)、-(CRAARBB)pOP(＝O)(ORCC)(ORDD)或-(CRAARBB)pS(O)m1RCC，更进一步优选氢、-(CH2)pORCC、-(CH2)pC(O)RCC、-(CH2)pOC(O)RCC、-(CH2)pC(O)ORCC或-(CH2)pOC(O)ORCC。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R3和R4各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基；
或者，R3和R4连同它们所连接的碳原子或氮原子链接形成3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-8元杂环基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R5和R6各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基；
或者，R5和R6连同它们所连接的碳原子链接形成C3-12环烷基或3-12元杂环基，所述C3-12环烷基和3-12元杂环基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，RAA、RBB、RCC、RDD、Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，RAA、RBB、RCC、RDD、Raa、Rbb和Rcc任意两个链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自苯基或萘基。
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(II)所示：
Figure FDA0002762323670000071
其中：
M为CRaRb或S；优选CH2或S；
环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选C6-10芳基或5-10元杂芳基；更优选苯基或噻吩基；
R7和R8各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个相邻或不相邻的R9连同它们所连接的碳原子链接形成C3-12环烷基或3-12元杂环基，所述C3-12环烷基和3-12元杂环基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Ra和Rb连同它们所连接的碳原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0～4的整数；
n为0～6的整数；且
s为0～3的整数。
10.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(III)所示：
Figure FDA0002762323670000091
其中：
环B选自3-12元杂环基或5-14元杂芳基；优选3-8元杂环基或5-10元杂芳基，更优选含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基或5-10元杂芳基，进一步优选：
Figure FDA0002762323670000092
Figure FDA0002762323670000093
苯基或萘基；
R10选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氧代基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1NRaaC(O)(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)ORbb、
-(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaa(CH2)n1Rbb、-(CH2)n1C(O)NRaa(CH2)n2Rbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-OC(RaaRbb)n1(CH2)n2Rcc、-(CH2)n1S(O)n2Raa、-(CH2)n1NRaaS(O)n2Rbb、-CH＝CH(CH2)n1Raa、-CH＝CH(CH2)n1NRaaRbb、-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-CH＝CH(CH2)n1NRaaC(O)NRbbRcc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个相邻或不相邻的R10连同它们所连接的碳原子链接形成C3-12环烷基或3-12元杂环基，所述C3-12环烷基和3-12元杂环基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
t为0～4的整数。
11.根据权利要求10所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自苯基或萘基。
12.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(IV)所示：
Figure FDA0002762323670000101
其中：
A1和A2各自独立的选自CRcRd、O、C(O)、N或NRc；
Rc和Rd各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rc和Rd连同它们所连接的碳原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
13.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步如通式(V)所示：
Figure FDA0002762323670000111
14.根据权利要求12所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，M选自O、N或S，优选S。
15.根据权利要求1～14任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0002762323670000121
Figure FDA0002762323670000131
Figure FDA0002762323670000141
16.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～15任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求1～15任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求16所述的药物组合物在制备Cap依赖的核酸内切酶抑制剂药物中的应用。
18.根据权利要求1～15任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求16所述的药物组合物在制备治疗或预防由具有Cap依赖的核酸内切酶的病毒引起的疾病中的应用；其中所述疾病为由流感病毒引起的相关疾病或病症等。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述流感病毒选自流感病毒A、流感病毒B或流感病毒C。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述流感病毒A选自H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2或H10N7。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述由流感病毒引起的相关疾病或病症选自伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛、全身感到倦怠等的类感冒症状，或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的呼吸道炎症，腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状，伴有急性脑病、肺炎等二次感染的并发症。
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