CN112778168A - 一种制备穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种穿心莲内酯‑19‑硫酸酯‑16‑羧酸钠的制备方法，采用穿心莲内酯先后与硫酸水解、磺化反应，与含钠碱性溶液中和反应后生成总磺化物，用水溶解后上样于聚苯乙烯‑二乙烯苯类型的树脂柱，依次用水、不同浓度乙醇进行洗脱，合并乙醇洗脱流份，再经反相C18键合硅胶柱，依次用水、不同浓度乙醇进行洗脱，合并乙醇洗脱流份，浓缩，重结晶。该方法大大提高了磺化得率，具有条件温和，后处理简单，产品纯度高，生产成本低，工艺简便的特点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体是涉及穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠的 合成、分离纯化方法。
背景技术
穿心莲内酯(andrographolide)为穿心莲(Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees)中的二萜类化合物，分子式：C20H30O5，为无色方晶或长方形结晶， m.p.230～232℃，[α]D-112.7°(C,0.53，MeOH)。味极苦，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、 吡啶，微溶于三氯甲烷、乙醚，难溶于水及石油醚。因穿心莲内酯不溶于水，给 制备液体制剂带来了困难，目前，已有多种方法被用来转化穿心莲内酯成各种衍 生物，以改善穿心莲内酯的水溶性。一般提取穿心莲内酯后制备成各种水溶性衍 生物的注射液，如与亚硫酸钠加硫酸或与亚硫酸氢钠发生加成反应，制得的水溶 性磺酸盐，亚硫酸氢钠穿心莲内酯(莲必治注射液)，琥珀酸半酯单钾盐，穿心莲 内酯经酯化、脱水、成盐精制而成14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀 酸半酯钾钠盐(炎琥宁注射液)或14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸 半酯单钾盐，但上述盐在水中溶解度、稳定性不是特别好。
发明内容
本发明要解决的技术问题是寻找一种新穿心莲内酯磺化物的制备方法，所制 得的化合物纯度高、水溶性好。且大大提高了磺化得率，具有条件温和，后处理 简单，产品纯度高，生产成本低，工艺简便。
本发明经穿心莲内酯在无水乙醇中一定温度条件下，与浓硫酸反应发生五元 环水解开环、双键重排、羟基酯化等反应得到总磺化物，经树脂柱、硅胶柱层析、 重结晶后分离纯化得到高纯度的穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠。通过优选投 料比例、反应温度、反应时间、洗脱乙醇浓度等工艺参数，更优选采用重量g:体 积ml投料比例为1:2-1:5、30～50℃反应20～30小时、氢氧化钠调节pH值至 6.5～7.5，经大孔树脂D101、用5％～10％乙醇洗脱，再经C18柱层析、用10％～20％ 乙醇洗脱，最后用乙醇重结晶制备的穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠，得率最 高达30％，且所得的穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠产品的纯度高达95％以上。
本发明提供一种制备穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠的方法，所述穿心莲 内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠如下通式(1)所示，
所述穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠的制备方法包括如下步骤：
1)穿心莲内酯总磺化物的制备：取无水乙醇置于反应容器内，在冷水浴上 加入浓硫酸，加入穿心莲内酯粉，充分搅匀，在0～90℃下搅拌反应10～40小时， 加入乙醇搅匀，在冷水浴上控温25～70℃，用含钠碱性溶液中和至pH值为 6.0～8.0；再加入乙醇，搅匀，静置1～3小时后过滤，浓缩滤液即得穿心莲内酯总 磺化物；所述含钠碱性溶液优选碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠；
2)聚苯乙烯-二乙烯苯类型的树脂柱纯化：取穿心莲内酯总磺化物，用水溶 解后上样于聚苯乙烯-二乙烯苯类型的树脂柱，依次用水、不同浓度乙醇 (5％～60％)进行洗脱，合并水、5％～20％乙醇的洗脱流份；所述的聚苯乙烯-二 乙烯苯类型的树脂柱为HPD-100、HPD-300、D-101、X-5或H103；
3)反相C18键合硅胶柱纯化：步骤2)制得的乙醇洗脱流份经反相C18键 合硅胶柱，依次用水、不同浓度乙醇(10％～80％)进行洗脱，合并10％～30％乙 醇洗脱流份，浓缩；
4)重结晶：加入有机溶剂，加热使浓缩物溶解后缓慢降至室温，过滤、干 燥得到高纯度的穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠所述的有机溶剂为甲醇、乙醇 或丙酮；其反应路线如下所示：
优选的，其中步骤1)中穿心莲内酯原料与所述硫酸的比例按重量g:体积 ml为1:1～1:20；更优选为1:2～1:5。
优选的，其中步骤1)反应的温度为30～50℃。
优选的，其中步骤1)搅拌的时间为20～30小时。
优选的，其中步骤1)中所述的含钠碱性溶液为氢氧化钠。
优选的，其中步骤1)中用含钠碱性溶液中和至pH值为6.5～7.5。
优选的，其中步骤2)中所述的合并树脂柱流份对应的乙醇浓度为5％～10％。
优选的，其中步骤2)中所述的聚苯乙烯-二乙烯苯类型的树脂柱为D-101。
优选的，其中步骤3)中所述的合并反相C18键合硅胶柱流份对应的乙醇浓 度为10％～20％。
优选的，其中步骤4)中所述的有机溶剂为乙醇。
具体实施方式
实施例1
1)穿心莲内酯总磺化物的制备：取无水乙醇置于反应容器内，在冷水浴上 加入化学纯比重为1.84的浓硫酸200ml，加入穿心莲内酯粉100g，充分搅匀， 在40℃±2℃下搅拌反应25小时，加入乙醇搅匀，在冷水浴上控温40℃±2℃， 用氢氧化钠中和至pH值为7.0；再加入乙醇，搅匀，静置2小时后过滤，浓缩 滤液即得穿心莲内酯总磺化物。
2)聚苯乙烯-二乙烯苯类型的树脂柱纯化：取步骤1)所得穿心莲内酯总磺 化物，用水溶解后上样于大孔树脂柱D-101，依次用水、不同浓度乙醇(5％～60％) 进行洗脱，合并5％～10％乙醇的洗脱流份。
3)反相C18键合硅胶柱纯化：步骤2)制得的乙醇洗脱流份经反相C18键 合硅胶柱，依次用水、不同浓度乙醇(10％～80％)进行洗脱，合并10％～20％乙 醇洗脱流份，浓缩。
4)重结晶：加入乙醇，加热使浓缩物溶解后缓慢降至室温，过滤、干燥得 到纯度为98.5％的穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠25.2g。
经结构鉴定，目标物为穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠，理化性质及波普数 据如下：
穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠为白色粉末；易溶于甲醇，水；UVλnm max(CH3OH):204.0nm；IR(KBr)中，3431cm-1为醇羟基伸缩振动吸收峰，2935， 1388cm-1为甲基、亚甲基的伸缩振动和弯曲振动，1653cm-1为碳碳双键伸缩振 动吸收峰，1242cm-1为硫氧双健的伸缩振动吸收峰。
HRESIMS m/z 447.1673[M–Na]–(cald.for.C20H31O9S,447.1689)。
1H-NMR数据(表1)显示出3个甲基信号δH 0.93(3H,S)，1.03(3H,S)，1.44 (3H,S)；1个烯质子6.16(1H,dd,J＝8.4,4.4)；2个醛基质子3.90(1H,d,J＝10.4)， 3.80(1H,d,J＝10.4)。
13C-NMR数据(表1)显示分子中有20个碳，包括1个羰基碳δC 172.6；4 个烯碳δC127.0，135.9,136.4，139.4；4个连氧碳δC 66.9，68.0，70.8，78.0。
NOESY谱显示3.05/1.03、3.05/4.31、1.07/3.05即质子间存在如下相关关系： H-3/H3-18、H-3/H-14、H-5/H-3，看不到H-5与H3-20、H3-18与H3-20相关信号 因此确定H-3、H-5、H-14、4-CH3为β构型，10-CH3、4-CH2OH、14-OH为α 构型。
以上数据与文献对照，鉴定化合物为穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠，结构 式如下：
表1穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠的氢谱和碳谱数据(400/100MHz,DMSO)
实施例2
1)穿心莲内酯总磺化物的制备：取无水乙醇置于反应容器内，在冷水浴上 加入化学纯比重为1.84的浓硫酸300ml，加入穿心莲内酯粉100g，充分搅匀， 在40℃±2℃下搅拌反应20小时，加入乙醇搅匀，在冷水浴上控温40℃±2℃， 用氢氧化钠中和至pH值为6.5；再加入乙醇，搅匀，静置2小时后过滤，浓缩 滤液即得穿心莲内酯总磺化物。
2)聚苯乙烯-二乙烯苯类型的树脂柱纯化：取步骤1)所得穿心莲内酯总磺 化物，用水溶解后上样于大孔树脂柱D-101，依次用水、不同浓度乙醇(5％～60％) 进行洗脱，合并5％～10％乙醇的洗脱流份。
3)反相C18键合硅胶柱纯化：步骤2)制得的乙醇洗脱流份经反相C18键 合硅胶柱，依次用水、不同浓度乙醇(10％～80％)进行洗脱，合并10％～20％乙 醇洗脱流份，浓缩。
4)重结晶：加入乙醇，加热使浓缩物溶解后缓慢降至室温，过滤、干燥得 到纯度为98.1％的穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠24.3g。
实施例3
1)穿心莲内酯总磺化物的制备：取无水乙醇置于反应容器内，在冷水浴上 加入化学纯比重为1.84的浓硫酸500ml，加入穿心莲内酯粉100g，充分搅匀， 在40℃±2℃下搅拌反应30小时，加入乙醇搅匀，在冷水浴上控温40℃±2℃， 用氢氧化钠中和至pH值为7.5；再加入乙醇，搅匀，静置2小时后过滤，浓缩 滤液即得穿心莲内酯总磺化物。
2)聚苯乙烯-二乙烯苯类型的树脂柱纯化：取步骤1)所得穿心莲内酯总磺 化物，用水溶解后上样于大孔树脂柱D-101，依次用水、不同浓度乙醇(5％～60％) 进行洗脱，合并5％～10％乙醇的洗脱流份。
3)反相C18键合硅胶柱纯化：步骤2)制得的乙醇洗脱流份经反相C18键 合硅胶柱，依次用水、不同浓度乙醇(10％～80％)进行洗脱，合并10％～30％乙 醇洗脱流份，浓缩。
4)重结晶：加入乙醇，加热使浓缩物溶解后缓慢降至室温，过滤、干燥得 到纯度为97.4％的穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠26.2g。
Claims (10)
1.一种制备穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠的方法，所述穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠如下式(1)所示，
所述穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠的制备方法包括如下步骤：
1)穿心莲内酯总磺化物的制备：取无水乙醇置于反应容器内，在冷水浴上加入浓硫酸，加入穿心莲内酯粉，充分搅匀，在0～90℃下搅拌反应10～40小时，加入乙醇搅匀，在冷水浴上控温25～70℃，用含钠碱性溶液中和至pH值为6.0～8.0；再加入乙醇，搅匀，静置1～3小时后过滤，浓缩滤液即得穿心莲内酯总磺化物；
2)聚苯乙烯-二乙烯苯类型的树脂柱纯化：取穿心莲内酯总磺化物，用水溶解后上样于聚苯乙烯-二乙烯苯类型的树脂柱，依次用水、不同浓度乙醇进行洗脱，合并水、5％～20％乙醇的洗脱流份；所述的聚苯乙烯-二乙烯苯类型的树脂柱为HPD-100、HPD-300、D-101、X-5或H103；
3)反相C18键合硅胶柱纯化：步骤2)制得的乙醇洗脱流份经反相C18键合硅胶柱，依次用水、不同浓度乙醇进行洗脱，合并10％～30％乙醇洗脱流份，浓缩；
4)重结晶：加入有机溶剂，加热使浓缩物溶解后缓慢降至室温，过滤、干燥得到高纯度的穿心莲内酯-19-硫酸酯-16-羧酸钠所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮；反应路线如下所示：
2.根据权利要求1的方法，其中步骤1)中穿心莲内酯原料与所述硫酸的比例按重量g:体积ml为1:1～1:20。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤1)反应的温度为30～50℃。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤1)搅拌的时间为20～30小时。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤1)中所述含钠碱性溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠；优选氢氧化钠。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤1)中用含钠碱性溶液中和至pH值为6.5～7.5。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤2)中所述的合并树脂柱流份对应的乙醇浓度为5％～10％。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤2)中所述的聚苯乙烯-二乙烯苯类型的树脂柱为D-101。
9.根据权利要求1的方法，其中步骤3)中所述的合并反相C18键合硅胶柱流份对应的乙醇浓度为10％～20％。
10.根据权利要求1的方法，其中步骤4)中所述的有机溶剂为乙醇。
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| CN1349986A (zh) * | 2001-10-24 | 2002-05-22 | 唐春山 | 水溶性穿心莲内酯磺化工艺 |
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