CN112771368A - 电子显微镜用栅格样品生产装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于生产栅格样品的电子显微镜用栅格样品生产装置，在栅格样品中蛋白液以适当的量布置在形成有多个孔的栅格的孔中，栅格样品生产装置包括：框架，形成有内部空间；栅格单元，其竖直地设置在框架的上侧，设置为上下移动，并且在下端夹持栅格；过滤器单元，其设置成能够在框架的内部移动，并选择性地吸收夹持在栅格单元一端的栅格的蛋白液；激光单元，其设置在过滤器单元的一侧，以用激光照射布置在栅格单元一端的栅格；屏幕单元，其布置在框架的内部，并且来自激光单元的激光通过栅格衍射的衍射图像出现在屏幕单元上；和液量分析单元，其分析出现在屏幕单元上的衍射图像的照度，并且判定栅格的蛋白液是否以适当的量布置。
Description
技术领域
本发明涉及一种栅格样品生产装置，更具体地，涉及一种电子显微镜用栅格样品生产装置，其能够通过实时测量布置在电子显微镜用栅格中形成的多个孔中的蛋白液量来制造布置有适当量蛋白液的栅格样品。
背景技术
通常，电子显微镜用栅格用于通过使用电子显微镜来获取蛋白液的图像，具有在称为多孔栅格的非常薄的碳膜上形成的以几微米(μm)间隔的直径为几微米(μm)单位的孔，并且主要用于低温电子显微镜中。即，在电子显微镜用栅格中，可以通过将蛋白质溶液施加到以规则排列形成的孔中使用电子显微镜来获得蛋白质样品的图像。
换句话说，通过使用滤纸选择性地去除施加到栅格的蛋白质溶液，使得适当量的蛋白质溶液保留在将要形成的栅格的孔中。当适当量的蛋白质溶液保留在栅格的孔中时，通过用低温液态乙烷快速冷冻蛋白质溶液来形成玻璃状的冰，并且用电子显微镜观察其中形成有玻璃状的冰的栅格样品，以获取蛋白质溶液的图像。即，为了获得通过使用如上所述的低温电子显微镜观察到的栅格的良好的图像，重要的是，保留在栅格孔中的蛋白质溶液以适当的量布置。为了在快速冷冻时获得适当厚度的冰，必须布置适当量的蛋白质溶液。
然而，为了检查在相关技术的电子显微镜用栅格样品中是否形成了具有适当厚度的冰，必须通过电子显微镜检查和判定栅格。缺点在于，因为重复执行制备其中蛋白质溶液布置在孔中的栅格样品以及快速冷冻并通过电子显微镜确认栅格样品的过程，直到获得最佳图像，这需要花费大量时间和成本。因此，在用电子显微镜观察之前，需要测量栅格的孔中的蛋白质溶液的量，但是栅格的孔的尺寸为大约2μm，并且多个孔之间的间隔太小，为大约3μm。因此，难以用光学显微镜等观看栅格孔，并且即使可以观察栅格孔，也难以检查蛋白质溶液是否以适当的量布置在孔中。
韩国专利特开第10-2016-0016399号公开了作为涉及低温电子显微镜的栅格生产装置的技术。
发明内容
技术问题
为了解决上述问题而做出本发明，并且本发明的目的是提供一种电子显微镜用栅格样品生产装置，其可以快速检查液体量是否适当地布置在栅格孔中，并且快速获得以低成本提供高分辨率图像的栅格样品，从而提高生产效率。
解决问题的方案
为了实现上述目的，根据本发明，提供了一种用于生产栅格样品的电子显微镜用栅格样品生产装置，在所述栅格样品中蛋白液以适当的量布置在形成有多个孔的栅格的孔中，所述栅格样品生产装置包括：框架，其中形成有内部空间；栅格单元，其竖直地设置在所述框架的上侧，且设置为上下移动，并且在下端夹持栅格；过滤器单元，其设置成能够在所述框架的内部移动，并且选择性地吸收夹持在所述栅格单元一端的所述栅格的蛋白液；激光单元，其设置在所述过滤器单元的一侧，以用激光照射布置在所述栅格单元一端的所述栅格；屏幕单元，其布置在所述框架的内部，并且来自所述激光单元的所述激光通过所述栅格的衍射的衍射图像出现在所述屏幕单元上；和液量分析单元，其分析出现在所述屏幕单元上的所述衍射图像的照度，并且判定所述栅格的所述蛋白液是否以适当的量布置。
这里，所述栅格单元可以包括：第一气缸，其竖直地设置在所述框架的上部并且通过膨胀和收缩在竖直方向上滑动；镊子固定部，其设置在所述第一气缸的下端，并且在一个表面上具有磁铁；镊子适配器，其在一个表面上设置有铁板，所述镊子适配器通过与所述镊子固定部的一个表面接触连接到所述镊子固定部的一个表面，并且在所述镊子适配器的下端形成有镊子容纳槽；和镊子部，其一端插入到将要连接的所述镊子容纳槽中，并且另一端夹持所述栅格。
另外，所述镊子固定部优选在其一个表面上还形成有连接凹槽，所述镊子适配器优选在其一个表面上还设置有与所述连接凹槽相对应的突出部，并且所述突出部优选插入到所述连接凹槽中以进行布置。
此外，所述镊子部优选包括：镊子，其夹持位于彼此间隔开的另一端之间的所述栅格；和镊子保持器，其形成为“c”形，并且通过将所述镊子插入镊子保持器的开口侧而维持所述栅格的被夹持状态。
另外，所述过滤器单元可以包括：第二气缸，其在所述框架的一个内表面上通过膨胀和收缩在水平方向上滑动；移动框架，其连接到所述第二气缸以移动；过滤器保持器，其从所述移动框架突起并由铁形成；过滤器磁体，其由磁铁形成并连接到所述过滤器保持器的一个表面；和滤纸，其具有粘附到所述过滤器磁体的一个表面，所述滤纸布置在所述过滤器保持器上并形成有栅格孔，并且通过所述第二气缸的运动使所述滤纸的一个表面与所述栅格接触，以吸收来自所述栅格的所述液体。
另外，所述激光单元可以设置在所述移动框架中，所述激光单元通过所述第二气缸移动，并且用穿过所述栅格孔的激光照射所述栅格。
另外，所述屏幕单元可以包括：铝板，其设置在所述框架的另一内表面；和屏幕纸，其设置在所述铝板的一个表面上，并且所述衍射图像出现在所述屏幕纸上。
另外，所述液量分析单元可以包括：照度传感器单元，其设置在所述屏幕单元上，以测量出现在所述屏幕单元上的所述衍射图像的照度；数据存储单元，其连接到所述照度传感器单元以接收和存储由所述照度传感器单元测量的照度值；和液量确定单元，其实时分析存储在所述数据存储单元中的所述照度值，并将所述照度值与预设的照度值进行比较，以判定布置在所述栅格中的所述蛋白液是否以适当的量布置。
另外，所述液量分析单元优选还包括第一相机，其设置在所述框架单元的一个内表面上，以拍摄出现在所述屏幕单元上的衍射图像，并且所述数据存储单元优选还包括图像单元，所述图像单元连接到所述第一相机，以显示由所述第一相机拍摄的衍射图像。
另外，所述照度传感器单元可以包括：照度传感器，其设置在所述框架的所述另一内表面上，并且在所述照度传感器一个表面上设置有磁体；和传感器移动体，其设置在所述屏幕单元的所述另一表面上并且由与所述照度传感器的磁体相对应的磁铁形成，以控制所述照度传感器的位置。
另一方面，所述电子显微镜用栅格样品生产装置还可以包括：快速冷冻单元，其设置在所述框架的下侧，所述快速冷冻单元形成有连通孔，使得所述快速冷冻单元的内部与所述框架的内部连通，并且从所述栅格单元接收所述栅格，以进行快速冷冻。
这里，所述快速冷冻单元可以包括：冷冻框架，其设置在所述框架的下侧，并且所述冷冻框架形成有连通孔，使得其内部与所述框架的内部连通；外部容器，其布置在所述冷冻框架的内部；冷冻杯，其设置在所述外部容器的内部中央，并且所述冷冻杯中容纳液态乙烷，以接收所述栅格，用于快速冷冻；内部容器，其设置在所述外部容器和所述冷冻杯之间，并且具有沿着所述冷冻杯的外周形成的空间；和栅格存储容器，其布置在所述内部容器的空间中，以接收和存储多个速冻栅格。
另外，所述电子显微镜用栅格样品生产装置优选还包括：控制单元，其连接到所述液量分析单元、所述过滤器单元和所述栅格单元，并且当判定由所述液量分析单元分析的所述栅格孔的所述蛋白液以适当的量布置时，所述控制单元控制所述过滤器单元水平移动，使得所述滤纸和所述栅格彼此分离开，并且所述控制单元控制所述栅格单元向下移动，以自动将所述栅格传送到所述快速冷冻单元。
另一方面，所述电子显微镜用栅格样品生产装置优选还包括：湿度控制设备，其设置在所述框架的后侧并且与所述框架的内部连通，以控制所述框架内部的湿度。
这里，所述湿度控制设备优选包括：湿度传感器，其设置在所述框架内部；加湿框架，其设置在所述框架的后侧并容纳水；散热片，其设置在所述加湿框架的一侧；湿度控制纸，其一侧设置在所述加湿框架中并且沿着所述散热片布置，并且其另一侧设置在所述框架的内部；和冷却风扇，其设置在所述散热片的一侧，并且响应于所述湿度传感器的湿度测量值旋转，以蒸发来自布置在所述散热片上的所述湿度控制纸中的水，从而控制所述框架中的湿度。
有益效果
根据本发明的实施例，在电子显微镜用栅格样品生产装置中，过滤器单元移动，以选择性地吸收栅格的孔中的蛋白液，并且在吸收液体的过程中用激光照射，从而实时分析根据栅格的孔中的蛋白液的量出现的激光的衍射图像的照度。因此，可以判定蛋白液是否以适当的量布置在栅格的孔中，从而可以提高栅格的生产效率。
另外，当通过控制单元判定由液量分析单元分析的栅格的蛋白液以适当的量布置时，栅格自动传送到快速冷冻单元并被冷冻，从而可以快速且准确地形成一定厚度的冰。因此，可以以低成本快速获得提供高分辨率图像的栅格样品，从而可以提高生产效率。
附图说明
图1是示意性地示出电子显微镜用栅格的截面图。
图2是示意性地示出本发明的电子显微镜用栅格样品生产装置的立体图。
图3是图2的电子显微镜用栅格样品生产装置的侧视图。
图4是示出图2的电子显微镜用栅格样品生产装置的分开的栅格单元的侧视图。
图5是示出图4的电子显微镜用栅格样品生产装置的镊子部的立体图。
图6是示出图2的电子显微镜用栅格样品生产装置的过滤器单元和激光单元的立体图。
图7是示出图2的电子显微镜用栅格样品生产装置的过滤器单元的一部分的立体图。
图8是图7的电子显微镜用栅格样品生产装置的过滤器单元的一部分的主视图。
图9和图10是示出图2的电子显微镜用栅格样品生产装置的过滤器单元和激光器单元的驱动状态的侧视图。
图11是示出图2的电子显微镜用栅格样品生产装置中的激光照射状态的立体图。
图12是图2的电子显微镜用栅格样品生产装置的照度传感器部分的侧视图。
图13是示出图2的电子显微镜用栅格样品生产装置的快速冷冻单元的立体图。
图14是示出图2的电子显微镜用栅格样品生产装置的湿度控制设备的主视图。
图15是示出通过使用本发明的电子显微镜用栅格样品生产装置的液量分析单元，实时分析根据布置在栅格孔中的蛋白液量的变化而出现的照度值的变化的实验曲线图。
图16是示出在图15的实验曲线图的每个点1、2、3、4和5处布置在栅格孔中的蛋白液的状态的截面图。
图17是示出通过重复图15的实验来实时分析照度值而示出的实验曲线图的图。
图18是在图15和图16的状态4下，通过使用电子显微镜以低倍率放大栅格样品之后观察到的观察图像。
图19是在图15和图16的状态4下，通过使用电子显微镜以高倍率放大栅格样品之后观察到的观察图像。
图20是示出通过重复图15的实验来实时分析照度值而示出的实验曲线图的另一图。
图21是在图15和图16的状态4下，通过使用电子显微镜以低倍率放大栅格样品之后观察到的观察图像。
图22是在图15和图16的状态4下，通过使用电子显微镜以高倍率放大栅格样品之后观察到的观察图像。
图23是示出通过重复图15的实验来实时分析照度值而示出的实验曲线图的另一图。
图24是在图15和图16的状态4下，通过使用电子显微镜以低倍率放大栅格样品之后观察到的观察图像。
图25是在图15和图16的状态4下，通过使用电子显微镜以高倍率放大栅格样品之后观察到的观察图像。
图26和图27是在图15的状态4下，通过使用电子显微镜以高倍率和低倍率放大栅格样品之后观察到的观察图像。
图28是当放大图26和图27时所示的蛋白质的放大的观察图像。
具体实施方式
在下文中，将参照附图详细说明本发明的优选实施例。在此之前，本说明书和权利要求书中使用的术语或言词不应解释为限于其通常的含义或字典含义。基于发明人可以适当地定义术语的概念以便以最佳方式说明自己的发明的原理，应当将其理解为与本发明的技术构思相一致的含义和概念。
因此，本说明书中所述的实施例和图中所示的构成仅是本发明的最优选实施例，而并不能代表本发明的所有技术构思。因此，在本申请时，应当理解，存在可以替代的等同变形。
提供根据本发明的实施例的电子显微镜用栅格样品生产装置10，以生产栅格样品1，其中，蛋白液P以适当的量布置在电子显微镜用栅格G的多个孔H中。电子显微镜优选是低温电子显微镜，并且蛋白液P可以通过使用微量移液管将微升装载到栅格G的孔H中来提供。电子显微镜用栅格样品生产装置10可以包括框架100、栅格单元200、过滤器单元300、激光单元400、屏幕单元500、液量分析单元600、快速冷冻单元700、湿度控制设备800和控制单元900。
框架100具有形成在其中的内部空间101。另外，框架100的前表面102设置为能够打开和关闭。即，框架100的前表面102可以打开以将栅格G布置在内部空间101中，并且框架100的前表面102可以关闭以将框架100形成为暗室。
栅格单元200设置为将栅格G布置在适当的位置，并且竖直地布置在框架100的上侧，以可以上下移动。栅格单元200可以在下端握住栅格G并且上下移动，从而将栅格G布置在适当的位置。此时，栅格G优选为经等离子体清洗的栅格G，由铜材料制成，并且具有直径约为3mm的盘状。另外，栅格G在其内部形成为网状结构，并且设置有其中有规律地形成有直径为1～3μm的孔H的碳材料膜。栅格单元200可以包括第一气缸210、镊子固定部220、镊子适配器230和镊子部240。
第一气缸210设置为使栅格G上下移动，并且竖直地布置在框架100的上部。即，第一气缸210可以通过膨胀和收缩而上下滑动，并且第一气缸210的下端从框架100的上侧向下侧移动，使得栅格G可以移动。换句话说，优选的是，第一气缸210膨胀约20cm。优选的是，进一步设置电磁阀、空气压缩机等以驱动第一气缸210，使得第一气缸210构造成维持恒定气压，而这是已知技术，因此将省略其详细说明。
镊子固定部220设置为将夹持栅格G的镊子241连接到第一气缸210，并且设置在第一气缸210的下端。镊子固定部220在其一个表面设置有磁铁221，并且优选形成有连接凹槽222。换句话说，镊子固定部220在其一个表面上由铝板形成，并且磁铁221优选布置在铝板的内部。
镊子适配器230在其一个表面上设置有铁板231，并且与将要连接的镊子固定部220的一个表面接触。即，设置在镊子适配器230的一个表面上的铁板231可以经由镊子固定部220的磁铁221连接到镊子固定部220。由于镊子适配器230和镊子固定部220由磁铁221连接，从而易于拆卸。镊子适配器230具有形成在其下端的镊子容纳槽232。镊子容纳槽232设置为镊子241插入到其中，并且形成为打开一侧。另外，镊子适配器230还包括在其一个表面上突起的突出部233。
突出部233形成为对应于连接凹槽222。即，当镊子适配器230的铁板231与镊子固定部220的一个表面彼此接触以连接时，突出部233优选插入并布置在连接凹槽222中。由于突出部233插入并布置在连接凹槽222中，因此在连接到镊子固定部220之后，可以防止镊子适配器230在竖直方向上拆卸。
镊子部240设置为夹持栅格G，一端连接到镊子适配器230，并且另一端夹持栅格G。镊子部240可以包括镊子241和镊子保持器242。
镊子241设置为夹持栅格G，并且一端可插入地连接到镊子容纳槽232，而另一端形成为彼此间隔开。镊子241优选由弹性材料形成，并且栅格G可以通过使另一端之间的间隔变窄和变宽来夹持和分离。同时，镊子241的一端可以插入镊子容纳槽232中，并且通过螺钉2321固定。
镊子保持器242设置为维持镊子241夹持栅格G并形成为“c”形的状态。镊子保持器242可以通过将镊子241插入到“c”形的开口侧中维持栅格G的夹持状态，使得镊子241的另一端之间的间隔维持在窄的状态。即，镊子保持器242的宽度优选形成为对应于镊子241的夹持状态的宽度。在由镊子241的另一端夹持栅格G之后，镊子241可以通过将镊子保持器242外推到镊子241维持栅格G的夹持状态。由于镊子保持器242形成为“c”形，因此在由镊子241固定栅格G的夹持状态之后，易于释放镊子241。
第二相机250拍摄栅格单元200以检查栅格G的位置，第二相机250设置在框架100内部，并且拍摄由栅格单元200夹持的栅格G。换句话说，第二相机250优选设置在框架100的前表面102内，并且在由前表面102封闭框架100的内部之后，使用第二相机250拍摄栅格G，从而可以实时掌握栅格G的位置。
过滤器单元300设置为选择性地吸收栅格G的孔H中的蛋白液P，并且设置为可以在框架100的一个内表面上移动。即，过滤器单元300可以吸收被夹持在栅格单元200的一端处的栅格G的蛋白液P。过滤器单元300可以包括第二气缸310、移动框架320、过滤器保持器330、过滤器磁体340和滤纸350。
第二气缸310由于在框架100中膨胀和收缩而在水平方向上滑动。即，第二气缸310可以由于膨胀和收缩而在水平方向上滑动，可以从框架100的内侧表面向中心侧移动，并且优选扩大约5cm。优选的是，还设置电磁阀、空气压缩机等以驱动第二气缸310，从而维持第二气缸310的恒定气压，但这是已知技术，并且省略其详细说明。
移动框架320连接到第二气缸310并且由于第二气缸310的膨胀和收缩而移动。
过滤器保持器330从移动框架320突起并且由铁形成。即，过滤器保持器330设置在移动框架320中，可以由于第二气缸310的膨胀和收缩而移动，并且可以从框架100的内侧表面向中心侧移动。优选的是，过滤器保持器330具有圆柱形状，可以可旋转地设置在移动框架320中，并且优选通过使用小的铁测微头来生产。
过滤器磁体340由磁铁形成，并且连接到过滤器保持器330的一个表面。即，过滤器磁体340具有由磁铁形成的一个表面，使得过滤器磁体340的一个表面和过滤器保持器330可以连接。换句话说，过滤器磁体340的另一端设置有球形手柄341，并且形成为便于抓握。
滤纸350设置成吸收栅格G的孔H中的蛋白液P，并且优选形成为盘状。另外，栅格孔351形成在滤纸350中，并且形成为具有约2mm的直径。滤纸350的一个表面粘附到过滤器磁体340上以被固定，并且可以由过滤器磁体340布置在过滤器保持器330上。过滤器磁体240粘附到滤纸350的中央以被连接。因此，栅格孔351优选形成在过滤器磁体340的外部。滤纸350设置在过滤器保持器330和过滤器磁体340之间，并且通过第二气缸310的移动而向栅格G侧移动，使得其一个表面与栅格G接触，从而吸收栅格G的孔H中的蛋白液P。换句话说，优选的是，滤纸350的栅格孔351与栅格G彼此接触。
激光单元400设置为用激光L照射栅格G，以获得栅格G的衍射图像，并且设置在滤光器单元300的一侧。激光单元400设置在移动框架320中并且优选通过第二气缸310与过滤器单元300一起移动，并且激光单元400的激光L穿过栅格孔351，然后用激光照射在栅格单元200的一端夹持的栅格G。换句话说，滤纸350的栅格孔351布置在来自激光器单元400的激光L的路径中，使得激光单元400的激光L穿过栅格孔351，从而用激光照射栅格G。因此，在栅格G与滤纸350邻接且栅格G的孔H中的蛋白液P由滤纸350选择性地吸收的同时，激光单元400可以以激光L照射栅格G。
同时，在滤纸350布置在过滤器保持器330上的状态下，过滤器磁体340移动，并且由此可以对滤纸350进行微调，使得滤纸350的栅格孔351布置在激光L的中心通过的路径中。另外，可以对滤纸350的栅格孔351进行微调以进行布置。另外，滤纸350和栅格G布置成通过第二气缸310彼此接触，然后旋转过滤器保持器330。因此，可以对滤纸350进行微调，使得栅格G的中心布置在栅格孔351中。
屏幕单元500设置为检查来自激光单元400的激光L被栅格G衍射时出现的衍射图像，并且布置在框架100的内侧表面上。屏幕单元500可以包括铝板510和屏幕纸520。
铝板510设置在框架100的面向激光单元400的内侧表面上。
屏幕纸520设置在铝板510的一个表面上，并且来自激光单元400的激光L被栅格G衍射，使得衍射图像可以出现在屏幕纸520上。换句话说，在衍射图像中，通过栅格G的最暗的光出现在与激光L的照射方向一致的中心部，并且通过栅格G的网眼时衍射的光通过在中心出现的最暗的光中以“x”或“+”的形式连接来示出。另外，激光L通过栅格G的孔H时衍射的光维持恒定的间隔，并且示出为栅格排列的衍射点D。
液量分析单元600设置为通过分析出现在屏幕单元500上的衍射图像的照度来判定栅格G的孔H中的蛋白液P是否布置为适当的量。液量分析单元600可以包括照度传感器单元610、数据存储单元620、液量确定单元630、第一相机640和图像单元650。
照度传感器单元610设置在屏幕单元500中，以测量出现在屏幕单元500上的衍射图像的照度。照度传感器单元610可以包括照度传感器611和传感器移动体612。
照度传感器611设置在屏幕单元500中，以测量出现在屏幕单元500上的衍射图像的照度。即，照度传感器611设置在屏幕单元500的一侧表面上，并且在其一个表面上设置有磁体。照度传感器611布置在屏幕单元500中衍射图像出现的位置处，以测量衍射图像的照度。换句话说，通过移动照度传感器611，激光L通过栅格G的孔H并且布置为使得照度传感器611的中心位于由于衍射光而出现的衍射点D。照度传感器611可以实时检测由滤纸350改变栅格G的孔H中的蛋白液P的量时出现的衍射点D的照度。
传感器移动体612设置为移动照度传感器611，设置在屏幕单元500的另一表面上，并且由与照度传感器611的磁体相对应的磁铁形成。换句话说，框架100的另一侧部分地打开，并且传感器移动体612可以设置在铝板510的另一表面上，并且传感器移动体612可以在框架100的外部移动。通过移动传感器移动体612，与传感器移动体612连接的磁体移动以控制照度传感器611的位置。
数据存储单元620连接到照度传感器单元610，以接收和存储由照度传感器单元610测量的衍射图像的照度值。换句话说，数据存储单元620实时存储由照度传感器611测量的衍射图像的照度值，并且可以将关于照度值的数据作为曲线图输出。
液量确定单元630设置为判定布置在栅格G上的蛋白液P是否布置为适当的量，并且通过实时分析存储在数据存储单元620中的照度值并与预先设定的照度值进行比较，可以判定布置在栅格G上的蛋白液P是否布置为适当的量。即，液量确定单元630实时分析由滤纸350改变栅格G的孔H中的蛋白液P的量时出现的照度值的变化，从而可以判定照度值是否达到预先设定的照度值，并且当达到预先设定的照度值时，可以判定蛋白液P以适当的量布置在栅格G的孔H中。液量确定单元630判定布置在栅格G上的蛋白液是否布置为适当的量，从而实时判定液体量并提高栅格样品1的生产效率。
同时，第一相机640设置为拍摄出现在屏幕单元500上的衍射图像，并且设置在框架100的内部。即，第一相机640拍摄布置在第一相机640的前方的屏幕单元500上出现的衍射图像，以实时检查衍射图像。
图像单元650连接到第一相机640，并且显示由第一相机640拍摄的衍射图像。另外，图像单元650连接到数据存储单元620，以实时显示存储在数据存储单元620中的照度传感器611测量的衍射图像的照度值，并且可以将照度值的数据作为曲线图输出，以显示为图像。
当液量确定单元630判定适当量的蛋白液P布置在栅格G的孔H中时，快速冷冻单元700设置为快速冻结栅格G以产生栅格样品1，并且设置在框架100的下侧。快速冷冻单元700由连通孔701形成，使得其内部与框架100的内部连通，并且从栅格单元200接收栅格G以快速冷冻。快速冷冻单元700可以包括冷冻框架710、外部容器720、冷冻杯730、内部容器740和栅格存储容器750。
冷冻框架710设置在框架100的下侧，并且连通孔701形成为使得其内部与框架100的内部连通。即，设置在框架100上的栅格G可以通过连通孔701被接收。
外部容器720设置在冷冻框架710的内部。优选的是，外部容器720形成为圆柱形状，使得在其中形成有空间，并且氮气容纳在外部容器720的内部。
冷冻杯730设置为快速冷冻接收的栅格G，设置在外部容器720的内部中央，并且在其中容纳液态乙烷。即，接收的栅格G可以由容纳在冷冻杯730中的液态乙烷快速冷冻。冷冻杯730接收来自液量确定单元630的判定栅格G的孔H中的蛋白液P以适当量布置的栅格G，并且快速冷冻栅格G。因此，适当地形成玻璃状的冰，从而可以产生提供高分辨率图像的栅格样品1。同时，通过使第一气缸210进一步膨胀，栅格G在被镊子241夹持的状态下，可以穿过连通孔701传送到冷冻杯730。
内部容器740设置在外部容器720与冷冻杯730之间，并且沿着冷冻杯730的外周形成有空间。优选的是，内部容器740由硬质聚氨酯制成。
栅格存储容器750接收并存储来自冷冻杯730的多个速冻栅格样品1。栅格存储容器750布置在内部容器740的空间中，并且形成为圆柱形状。优选的是，设置至少一个栅格存储容器750，并且多个栅格存储容器750的高度优选形成为彼此不同。换句话说，在将镊子适配器230与镊子固定部220分离以将栅格样品1容纳在栅格存储容器750中之后，外推到镊子241的镊子保持器242分离，然后栅格样品1可以布置在栅格存储容器750中。
另一方面，冷冻框架710的下表面设置为滑动，并且设置在冷冻框架710中的外部容器720可以通过其下表面的滑动运动而移动，由此易于将设置在栅格存储容器750中的栅格G取出到外部。另外，冷冻框架710的内部设置有照明设备，在栅格样品1与镊子241分离时也可以确保视野。
控制单元900连接到液量分析单元600、过滤器单元300和栅格单元200，并且当判定由液量分析单元600分析的栅格G的孔H中的蛋白液P以适当量布置时，控制单元900水平移动过滤器单元300，以控制滤纸350和栅格G彼此远离，并且向下移动栅格单元200，以控制栅格G自动传送到快速冷冻单元700。即，控制单元900可以控制栅格单元200和过滤器单元200的运动，其连接到液量分析单元600，并且接收由液量确定单元630判定的栅格G的孔H中的蛋白液以适当量布置的信号，以自动驱动过滤器单元200的第二气缸310。因此，控制单元900执行控制，使得滤纸350和栅格G彼此远离，并且之后，栅格单元200的第一气缸210自动膨胀，以将栅格G传送到冷冻杯730的内部。因此，栅格样品1可以快速冷却，从而提高了栅格样品1的生产效率。
湿度控制设备800设置为控制框架100内部的湿度，并且设置在框架100的后侧。湿度控制设备800可以包括湿度传感器810、加湿框架820、散热片830、湿度控制纸840和冷却风扇850。
湿度传感器810可以设置在框架100的内部，以测量框架100内部的湿度。
加湿框架820设置在框架100的后侧，并且容纳水。
散热片830设置在加湿框架820的一侧。即，优选的是，散热片830部分地设置为浸没在加湿框架820的水中。
湿度控制纸840的一侧设置在加湿框架820的水中且沿着散热片830布置，并且另一侧布置在框架100的内部。湿度控制纸840由吸水性好但不易破裂的纸质材料制成，并且可以沿着散热片830曲折地布置。湿度控制纸840吸收加湿框架820中包含的水，以调节框架100的湿度。
冷却风扇850设置在散热片830的一侧，并且进行旋转以调节框架100的湿度。冷却风扇850响应于湿度传感器810的湿度测量值旋转，并且水通过旋转从布置在散热片830上的湿度控制纸840上蒸发，以控制框架100内部的湿度。换句话说，冷却风扇850可以旋转，使得框架100内部的湿度保持在90％的水平。
同时，本发明的电子显微镜用栅格样品生产装置10还可以包括：显示框架10的温度和湿度的仪表板920；以及开关910，控制第一气缸210、第二气缸310、照度传感器611等的驱动。这是已知技术，并且省略其详细说明。
同时，图15是示出通过使用本发明的电子显微镜用栅格样品生产装置10的液量分析单元600，实时分析根据布置在栅格G的孔H中的蛋白液P的量的变化而出现的照度值的变化的实验曲线图，并且图16是预测和示出图15的实验曲线图的每个点1、2、3、4和5处布置在栅格G的孔H中的蛋白液P的量的图。
在图15和图16中，由1指示的部分表示紧接着将蛋白液P的样品装载到栅格G的孔H中后的状态，并且由2指示的部分表示滤纸350吸收栅格G的孔H中的蛋白液P的样品的状态，并且在栅格G的孔H中的蛋白液P的样品被滤纸350吸收时，蛋白液P呈现为其中心部由于栅格G的孔H的表面张力而凸出的形式。此时，照度值呈现为最低的。另外，由3和4指示的部分表示以凸出的中心形成在栅格G的孔H中的蛋白液P被滤纸350进一步吸收然后变得平坦的状态。此时，可以看出照度值连续增加。最后，由5指示的部分表示不再残留有可以吸收在栅格G的孔H中的蛋白液P的状态。
作为通过图15和图16的实验分析照度值测量的结果，在由3和4指示的状态下在栅格G的孔H中布置适当量的蛋白液P。在状态4之后，切断蛋白液P，并且栅格G下降到快速冷冻单元700的冷冻杯730中。在栅格G在冷冻杯730中快速冷冻的情况下，可以看出形成了玻璃状的冰，并且可以产生提供高分辨率图像的栅格样品1。
通过反复进行图15和图16的实验来获得图17、20和23，并且是示出实时分析根据栅格G的孔H中的蛋白液P的量出现的照度传感器611的照度值的变化的曲线图。图18和图19是以低倍率和高倍率放大了对应于图15和图16的由4指示的状态的栅格样品1之后使用电子显微镜观察到的观察图像。图21和图22是以低倍率和高倍率放大了对应于图15和图16的由4指示的状态的栅格样品1之后使用电子显微镜观察到的观察图像。图24和图25是以低倍率和高倍率放大了对应于图15和图16的由4指示的状态的栅格样品1之后使用电子显微镜观察到的观察图像。
在图17至图25的实验参数中，蛋白液P是MoxR(0.5mg/ml)，缓冲成分是20(mM TrispH 8.0)、150(mM NaCl)，装载到栅格G上的蛋白液P的量为3微米，辉光放电为真空：1分钟，等离子体处理：1分钟。在图26至图28的实验参数中，蛋白液P是β半乳糖苷酶(0.4mg/ml)，缓冲成分是20(mM Tris pH 8.0)、50(mM NaCl)，装载到栅格G上的蛋白液P的量是3微米，辉光放电为真空：1分钟，等离子处理：1分钟。如图17至图25所示，作为在状态3和状态4下观察栅格样品1的结果，可以看出形成了玻璃状的冰，从而通过电子显微镜清楚地观察到蛋白质样品。
在根据本发明的电子显微镜用栅格样品生产装置中，过滤器单元移动，以选择性地吸收栅格的孔中的蛋白液，并且在吸收液体的过程中执行激光照射，从而实时分析根据栅格的孔中的蛋白液量出现的激光的衍射图像的照度。因此，可以判定蛋白液是否以适当的量布置在栅格的孔中，从而可以提高栅格的生产效率。
另外，当通过控制单元判定由液量分析单元分析的栅格的蛋白液以适当的量布置时，栅格自动传送到快速冷冻单元并被冷冻，从而可以快速且准确地形成一定厚度的冰。因此，可以以低成本快速获得提供有高分辨率的图像的栅格样品，从而可以提高生产效率。
参照图中所示的实施例说明本发明，但是这些仅仅是示例性的，并且本领域技术人员将理解，由此可以获得各种变形和等同的其他实施例。因此，本发明的真正技术保护范围应当由所附权利要求的技术思想来确定。
工业适用性
本发明可以用于生产电子显微镜用栅格样品。
Claims (15)
1.一种用于生产栅格样品的电子显微镜用栅格样品生产装置，在所述栅格样品中蛋白液以适当的量布置在栅格的孔中，所述栅格形成有多个孔，所述栅格样品生产装置包括：
框架，其中形成有内部空间；
栅格单元，其竖直地设置在所述框架的上侧，且设置为上下移动，并且在下端夹持栅格；
过滤器单元，其设置成能够在所述框架的内部移动，并且选择性地吸收夹持在所述栅格单元一端的所述栅格的所述蛋白液；
激光单元，其设置在所述过滤器单元的一侧，以用激光照射布置在所述栅格单元一端的所述栅格；
屏幕单元，其布置在所述框架的内部，并且来自所述激光单元的所述激光通过所述栅格的衍射的衍射图像出现在所述屏幕单元上；以及
液量分析单元，其分析出现在所述屏幕单元上的所述衍射图像的照度，并且判定所述栅格的所述蛋白液是否以适当的量布置。
2.根据权利要求1所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，
其中，所述栅格单元包括：
第一气缸，其竖直地设置在所述框架的上部并且通过膨胀和收缩在竖直方向上滑动；
镊子固定部，其设置在所述第一气缸的下端，并且在一个表面上具有磁铁；
镊子适配器，其在一个表面上设置有铁板，所述镊子适配器通过与所述镊子固定部的一个表面接触而连接到所述镊子固定部的所述一个表面，并且在所述镊子适配器的下端形成有镊子容纳槽，以及
镊子部，其一端插入到将要连接的所述镊子容纳槽中，并且另一端夹持所述栅格。
3.根据权利要求1所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，
其中，所述镊子固定部在其一个表面上还形成有连接凹槽，并且
其中，所述镊子适配器在其一个表面上还设置有与所述连接凹槽相对应的突出部，并且所述突出部插入到所述连接凹槽中以进行布置。
4.根据权利要求1所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，
其中，所述镊子部包括：
镊子，其夹持位于彼此间隔开的另一端之间的所述栅格；以及
镊子保持器，其形成为“c”形，并且通过将所述镊子插入所述镊子保持器的开口侧而维持所述栅格的被夹持状态。
5.根据权利要求1所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，
其中，所述过滤器单元包括：
第二气缸，其在所述框架的一个内表面上通过膨胀和收缩在水平方向上滑动；
移动框架，其连接到所述第二气缸以移动；
过滤器保持器，其从所述移动框架突起并由铁形成；
过滤器磁体，其由磁铁形成并连接到所述过滤器保持器的一个表面；
滤纸，其具有粘附到所述过滤器磁体的一个表面，所述滤纸布置在所述过滤器保持器上并形成有栅格孔，并且通过所述第二气缸的运动使所述滤纸的一个表面与所述栅格接触，以吸收来自所述栅格的液体。
6.根据权利要求5所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，
其中，所述激光单元设置在所述移动框架中，所述激光单元通过所述第二气缸移动，并且用穿过所述栅格孔的激光照射所述栅格。
7.根据权利要求1所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，
其中，所述屏幕单元包括：
铝板，其设置在所述框架的另一内表面；以及
屏幕纸，其设置在所述铝板的一个表面上，并且所述衍射图像出现在所述屏幕纸上。
8.根据权利要求1所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，
其中，所述液量分析单元包括：
照度传感器单元，其设置在所述屏幕单元上，以测量出现在所述屏幕单元上的所述衍射图像的照度；
数据存储单元，其连接到所述照度传感器单元以接收和存储由所述照度传感器单元测量的照度值；以及
液量确定单元，其实时分析存储在所述数据存储单元中的所述照度值，并将所述照度值与预设的照度值进行比较，以判定布置在所述栅格中的所述蛋白液是否以适当的量布置。
9.根据权利要求8所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，
其中，所述液量分析单元还包括第一相机，其设置在所述框架单元的一个内表面上，以拍摄出现在所述屏幕单元上的衍射图像，并且
其中，所述数据存储单元还包括图像单元，所述图像单元连接到所述第一相机，以显示由所述第一相机拍摄的衍射图像。
10.根据权利要求8所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，
其中，所述照度传感器单元包括：
照度传感器，其设置在所述框架的另一内表面上，并且在所述照度传感器的一个表面上设置有磁体；以及
传感器移动体，其设置在所述屏幕单元的另一表面上并且由与所述照度传感器的所述磁体相对应的磁铁形成，以控制所述照度传感器的位置。
11.根据权利要求1所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，还包括：
快速冷冻单元，其设置在所述框架的下侧，所述快速冷冻单元形成有连通孔，使得所述快速冷冻单元的内部与所述框架的内部连通，并且从所述栅格单元接收所述栅格，用于快速冷冻。
12.根据权利要求11所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，
其中，所述快速冷冻单元包括：
冷冻框架，其设置在所述框架的下侧，并且所述冷冻框架形成有连通孔，使得所述冷冻框架的内部与所述框架的内部连通；
外部容器，其布置在所述冷冻框架的内部；
冷冻杯，其设置在所述外部容器的内部中央，并且所述冷冻杯中容纳液态乙烷，以接收所述栅格，用于快速冷冻；
内部容器，其设置在所述外部容器和所述冷冻杯之间，并且具有沿着所述冷冻杯的外周形成的空间；以及
栅格存储容器，其布置在所述内部容器的所述空间中，以接收和存储多个速冻栅格。
13.根据权利要求11所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，还包括：
控制单元，其连接到所述液量分析单元、所述过滤器单元和所述栅格单元，并且当判定由所述液量分析单元分析的所述栅格孔的所述蛋白液以适当的量布置时，所述控制单元控制所述过滤器单元水平移动，使得所述滤纸和所述栅格彼此分离开，并且所述控制单元控制所述栅格单元向下移动，以自动将所述栅格传送到所述快速冷冻单元。
14.根据权利要求1所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，还包括：
湿度控制设备，其设置在所述框架的后侧并且与所述框架的内部连通，以控制所述框架内部的湿度。
15.根据权利要求14所述的电子显微镜用栅格样品生产装置，
其中，所述湿度控制设备包括：
湿度传感器，其设置在所述框架内部；
加湿框架，其设置在所述框架的后侧并容纳水；
散热片，其设置在所述加湿框架的一侧；
湿度控制纸，其一侧设置在所述加湿框架中并且沿着所述散热片布置，并且其另一侧设置在所述框架的内部；以及
冷却风扇，其设置在所述散热片的一侧，并且响应于所述湿度传感器的湿度测量值旋转，以蒸发来自布置在所述散热片上的所述湿度控制纸中的水，从而控制所述框架中的湿度。
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