CN112760374A - Sdf4作为生物标志物在脓毒症预后预测试剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了基因SDF4及其表达的蛋白Cab45作为生物标志物在制备脓毒症患者预后诊断试剂或试剂盒中的应用。所述SDF4作为生物标志物检测其在外周血单个核细胞中的转录水平，低转录水平预示脓毒症患者预后不良。所述Cab45作为生物标志物检测其在外周血单个核细胞中的蛋白水平，低表达预示脓毒症患者预后不良。所述基因及其转录表达的蛋白质，均对脓毒症患者预后的预警预测具有高度特异性和敏感性。制备脓毒症预后预测的试剂或试剂盒，为合理选择治疗手段和分配医疗资源提供参考信息，具有重要的临床应用价值和推广性。

Description

SDF4作为生物标志物在脓毒症预后预测试剂中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及SDF4及其表达的蛋白Cab45作为生物标志物在制备脓毒症预后诊断试剂或试剂盒中的应用。
背景技术
脓毒症是由感染引起的生理、病理和生化异常综合征，以宿主对感染的反应失调导致的器官障碍为主要特征，是ICU病人死亡的重要原因。既往文献表明，全球脓毒症的年发病率高达437-1031/10万。2014年一项我国的研究报道了在22个封闭式多学科ICU中，每100个住院病人中就有37.3人被诊断为脓毒症，死亡率为28.7％。随着诊疗技术的发展，脓毒症的早期诊断已较先前有了巨大进步，但即便在现代化的监测手段和有效的器官支持下，脓毒症的住院死亡率依旧维持在25％以上。与此同时，脓毒症还占用了大量的医疗资源，重症脓毒症的人均治疗费用也居高不下。2017年，“确认脓毒症是全球健康优先事项”的WHO决议发表，脓毒症的诊疗已经成为医学界亟待解决的重大问题。
脓毒症的病生理机制极为复杂，目前被学术界接受的一个观点是全身性炎症反应综合征(SIRS)和代偿性抗炎反应综合征(CARS)的发生，以及其导致的心血管、神经、激素调节、能量和代谢以及凝血系统方面的非免疫信号通路的改变。在患者体内，往往会出现涉及大量因子、进展迅速、难以控制的“级联式瀑布反应”，这使得疾病诊断、治疗及预后判断尤为困难。现有的研究大多聚焦于脓毒症的快速诊断和早期干预，然而，一旦确诊脓毒症并采取了积极的治疗后，如何预测治疗效果是医护人员面临的一大难题。在过去的三十年中，超过100种脓毒症预后标志物被提出、评估，包括细胞因子/趋化因子生物标志物，细胞和受体生物标志物，凝血生物标志物，血管内皮损伤生物标志物，血管舒张生物标志物，器官功能障碍生物标志物和急性期蛋白质生物标志物等。然而，由于这些生物标志物的特异性和灵敏度并不十分理想，临床上脓毒症患者的预后仍然需要依靠医生对病人临床指征和实验室检查结果的分析。综上所述，新型生物标志物的提出对预测脓毒症进展和预后有重要意义，并且也可为人们攻克脓毒症提供潜在的治疗靶点。
SDF4基因在染色体上位于1p36.33，是CREC家族的一员。一项DNA甲基化分析的研究表明，猪乳腺上皮细胞细感染大肠杆菌后，SDF4的启动子区域发生低甲基化，提示SDF4在脓毒症病生理中具有潜在作用。其编码的Cab45蛋白有三种可变剪切体，分比为Cab45C，Cab45G和Cab45S。Cab45C是胞质剪接变体，参与钙离子诱导的淀粉酶分泌；Cab45G定位于高尔基体腔，是反式高尔基体网络上依赖钙离子的货物分拣所必需的，并且参与调节乙醇或紫外线引起的损伤；Cab45S是Cab45的一种分泌型变体，可通过GRP78/Bip抑制内质网应激和凋亡，并可通过抑制钙离子信号传导来促进细胞增殖。然而，目前仍缺乏针对SDF4和Cab45在脓毒症中的预测价值的探索。
发明内容
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供SDF4及其表达的蛋白Cab45作为生物标志物在制备脓毒症患者预后诊断试剂或试剂盒中的应用。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一、SDF4作为生物标志物在制备预测脓毒症预后的试剂或试剂盒中的应用。即SDF4作为生物标志物在制备预测脓毒症预后预警的试剂或试剂盒中的应用，SDF4在人染色体上的具体位点是1p36.33。
进一步，所述SDF4作为生物标志物检测其在外周血单个核细胞中的转录水平，低转录水平预示脓毒症患者预后不良。
进一步，用于检测SDF4基因转录水平的qPCR检测引物对序列为：
上游引物，5′-TGCAGCCAATAGGCACCTTA-3′；
下游引物，5′-ACTCGCTGTACTTGAGCACC-3′。
二、Cab45的抗体(即SDF4表达的蛋白Cab45)在制备预测脓毒症预后的试剂或试剂盒中的应用。即Cab45的抗体在制备预测脓毒症预后预警的试剂或试剂盒中的应用。
进一步，Cab45由SDF4编码，包括三个可变剪切体Cab45S、cab45G和Cab45C。
进一步，所述Cab45作为生物标志物检测其在外周血单个核细胞中的蛋白水平，低表达预示脓毒症患者预后不良。
进一步，Cab45的抗体通过直接或间接标价法流式细胞术检测外周血单个核细胞中的蛋白水平。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明对公共数据集GSE63042中的78例脓毒症死亡患者和28例脓毒症存活患者行加权基因共表达网络分析(WGCNA)。通过构建共表达网络，确定了与结局相关的基因模块。在该模块中，以1)差异表达(|log FC|>1，调整P值<0.05)，2)GS>0.2，MM>0.8，3)MCC算法排名前20为筛选标准，得到SDF4为与脓毒症预后相关的关键基因。进而，在公共数据集GSE54514和E-MTAB-4421中，SDF4在脓毒症死亡组的表达也显著低于脓毒症存活组。上述结果与我院后续收集到的89例ICU脓毒症病人外周血qPCR结果一致，且SDF4相对表达水平的ROC曲线下面积为0.648。通过建立logistic多因素回归模型，纳入APACHEⅡ评分和SOFA评分后，ROC曲线下面积达到了0.908，提示SDF4及其表达的蛋白可作为脓毒症预后预测的分子标志，制备脓毒症预后预测的试剂或试剂盒，为合理选择治疗手段和分配医疗资源提供参考信息，具有重要的临床应用价值和推广性。
本发明具有高度特异性的SDF4基因和它在临床脓毒症患者预后判断中的预警应用用途。所述基因及其转录表达的蛋白质，均对脓毒症患者预后的预警预测具有高度特异性和敏感性。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1显示构建加权基因共表达网络后获得的分层聚类树(Cluster Dendrogram)，最下方为将模式相似的的模块合并后获得的11个候选模块(Merged dynamic)。
图2显示各个候选模块与表型(脓毒症结局)的相关性，红色代表与该表型正先关，绿色代表与该表型负相关，每个方块中第一行为P值，第二行括号内为相关系数。
图3显示plum1模块的基因表型相关性—基因模块相关性(GS-MM)，并给出了相关系数和P值。
图4显示在plum1模块中筛选关键基因的条件，即1)差异表达(|log FC|>1，调整P值<0.05)，2)GS>0.2，MM>0.8，3)Cytoscape软件中MCC算法排名前20，交集为SDF4。
图5显示在公共数据集GSE54514和E-MTAB-4421中，SDF4在脓毒症存活组和死亡组中的表达水平(Expression level)。
图6显示89例ICU脓毒症临床样本外周血中SDF4的表达水平、APACHEⅡ评分、SOFA评分及logistic多因素回归模型在脓毒症不同结局病人中的差异及ROC曲线。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验条件及方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
本发明的目的为通过已有的脓毒症RNA测序数据集的WGCNA分析，筛选出与脓毒症预后密切相关的基因，进一步在验证数据集和临床样本中考察其作为生物标志物的潜在价值，为脓毒症预后预警提供依据，筛选出的基因及其蛋白可制成试剂或试剂盒增加现有预后体系的应用价值。
为达到上述目标，本发明采取的技术方案如下：
1.对带有脓毒症结局的公共数据集行WGCNA分析，通过样本质量检查、计算加权阈值、构建无尺度分布网络、计算模块-表型相关性筛选出与脓毒症预后密切相关的基因模块，再用1)差异表达(|log FC|>1，调整P值<0.05)，2)GS>0.2，MM>0.8，3)Cytoscape软件中MCC算法排名前20这三条标准筛选出该模块中的关键基因。
2.将筛选获得的预测脓毒症预后的关键基因在另外两个公共数据集中验证，t检验统计脓毒症存活和死亡组中该基因的表达情况。
3.将筛选获得的预测脓毒症预后的关键基因在临床样本中验证，收集ICU脓毒症患者的外周血样本，t检验检测该基因在预后良好和预后不良组间的表达差异，基于临床资料建立Logistic多因素回归模型，绘制ROC曲线来分析其预后价值。
实施例1.基于公共数据集WGCNA分析的关键基因筛选
本实施案例的对象为GEO平台GSE63042数据集中的78例脓毒症存活病人和28例脓毒症死亡病人。
实验结果：
在GEO公共数据集中下载GSE63042数据集，经过聚类分析判断无需剔除样本后，采用相关系数加权值获得阈值β＝10，使得网络中基因之间的连接服从无尺度网络分布。接着，通过基因之间的相关系数构建分层聚类树，基于基因的加权相关系数，将基因按照表达模式进行分类，将模式相似的基因归为一个模块，共获得11个模块(图1)。
计算每个模块的基因表达情况与性状(脓毒症结局)的相关性(图2)，发现coral1和plum1模块基因的高表达与脓毒症预后良好相关，而antiquewhite4模块基因的高表达与脓毒症预后不良相关。
进一步在R语言平台用limma包行差异基因的分析，|log FC|>1，调整P值<0.05为标准，共筛选出623分差异表达基因，其中，coral1、plum1和antiquewhite4模块中分别包含2个、478个和0个差异表达基因。因此，plum1被定义为与脓毒症预后密切相关的基因模块，图3为plum1模块的GS-MM关系图。
在plum1模块中，使用以下三条标准筛选出预测脓毒症预后的关键基因SDF4：1)差异表达(|log FC|>1，调整P值<0.05)，2)GS>0.2，MM>0.8，3)Cytoscape软件中MCC算法排名前20(图4)。
实施例2.两个公共数据集中SDF4水平与脓毒症结局的相关性分析
分别从GEO和ArrayExpress公共数据集下载了两个带有脓毒症预后信息的数据集(GSE54514和E-MTAB-4421)。根据病人结局分为两组，分别检查SDF4在两组的表达量。结果显示：两个数据集中，预后良好组病人的SDF4转录水平均高于预后不良组(图5)。
实施例3.ICU脓毒症病人外周血SDF4水平与其结局的相关性分析
研究人群：2020年3月至2020年9月在浙江大学医学院附属第一医院ICU的脓毒症患者89例，所有患者均符合国际脓毒症会议中心对该病的Sepsis 3.0诊断标准。根据28天后的结局分为脓毒症死亡组(21例)和脓毒症存活组(68例)。
实验方法：入科3日内完成血样本获取，使用淋巴细胞分裂分离出外周血单个核细胞，RNA提取采用TRIzol试剂，按试剂说明书进行。使用PrimeScriptTM II ReverseTranscriptase完成逆转录，1:4稀释后行qPCR检测。SDF4引物序列：
上游引物，5′-TGCAGCCAATAGGCACCTTA-3′；
下游引物，5′-ACTCGCTGTACTTGAGCACC-3′。
反应体系如下：
Figure BDA0002988556860000061
循环温度设定：
Figure BDA0002988556860000062
熔解曲线60℃-95℃，0.05℃/秒；
以GAPDH作为内参，SDF4表达采用2-△△Ct法计算。
统计方法：正态分布数据表示为均数±标准差，两组间的比较使用t检验或卡方检验。采用Logistic多因素回归分析建立脓毒症患者预后模型，并绘制ROC曲线、计算ROC曲线下面积(AUC)评估指标的预后价值。
实验结果：收集89例脓毒症患者外周血样本，根据28天预后分为脓毒症死亡组和脓毒症存活组(表1)，平均年龄分别为59.1±16.7和63.7±14.5，男性病例数分比为47(69.1％)和13(61.9％)。提取外周血单个核细胞RNA，行qPCR检测SDF4表达水平，结果显示：28d死亡组的SDF4表达水平明显低于存活组(图6)，绘制ROC曲线，曲线下面积为0.648。
通过单因素Logistic回归分析筛选P<0.1的参数，共有SDF4表达水平、APACHEⅡ评分、SOFA评分，CDK和恶性肿瘤5项参数入选，对这5项参数行多因素Logistic回归分析，建立起一个预测模型：联合分数＝-1.799*(SDF4相对表达水平))0.123*(APACHEⅡ评分))0.323*(SOFA评分))3.181*(恶性肿瘤：无记为0,有记为1))1.986*(CDK：无记为0,有记为1))15.754(表2)。对该模型的预测灵敏度及特异性进行评价，结果显示：ROC曲线下面积达到了0.908，表明这个模型具有极高的脓毒症预后预测价值。
表1脓毒症患者临床数据结果统计
Figure BDA0002988556860000071
注：数据以n(％)或均数(标准差)表示。CRP：C反应蛋白，PCT：降钙素原，*卡方检验。
表2多因素Logistic回归模型
Figure BDA0002988556860000081
综合以上结果，本发明使用WGCNA手段对脓毒症外周血RNA-seq数据进行分析，并在公共数据集和临床样本中进一步验证，确定了新的脓毒症预后预测候选基因SDF4，外周血单个核细胞中SDF4低表达预示脓毒症患者预后不良，且通过ROC曲线分析和多因素Logistic回归分析发现SDF4的相对表达水平，特别是在结合临床指标后，具有良好的预测价值，可应用于制备脓毒症患者预后诊断的试剂或试剂盒。
序列表
<110> 浙江大学
<120> SDF4作为生物标志物在脓毒症预后预测试剂中的应用
<130> 2021.1.11
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工合成()
<400> 1
tgcagccaat aggcacctta 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工合成()
<400> 2
actcgctgta cttgagcacc 20

Claims (8)

1.SDF4基因作为生物标志物在制备脓毒症预后诊断试剂或试剂盒中的应用。
2.权利要求要求1所述的应用，其特征在于，所述的SDF4基因的的碱基序列如SEQ IDNO.1所示，或如SEQ ID NO.2所示。
3.权利要求要求1所述的应用，其特征在于，所述SDF4基因作为生物标志物检测其在外周血单个核细胞中的转录水平。
4.权利要求要求3所述的应用，其特征在于，用于检测SDF4基因转录水平的qPCR检测引物对序列为：
上游引物，5′-TGCAGCCAATAGGCACCTTA-3′；
下游引物，5′-ACTCGCTGTACTTGAGCACC-3′。
5.SDF4基因表达的蛋白Cab45在制备脓毒症预后诊断试剂或试剂盒中的应用。
6.权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的蛋白Cab45包括三个可变剪切体Cab45S、cab45G和Cab45C。
7.权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的蛋白Cab45作为生物标志物检测其在外周血单个核细胞中的蛋白水平。
8.权利要求7所述的应用，其特征在于，蛋白Cab45通过直接或间接标记法流式细胞术检测Cab45在外周血单个核细胞中的蛋白水平。
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