CN112759563A - 1-环己基-2-（吗啉乙基）碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法 - Google Patents

1-环己基-2-（吗啉乙基）碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种1‑环己基‑2‑(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，将N‑(2‑氨基乙基)吗啉加到第一有机溶剂中，再滴加环己基异氰酸酯以生成中间体1；步骤S2，使所述中间体1发生分子内脱水反应，得到中间体2；步骤S3，使所述中间体2与对甲苯磺酸甲酯发生反应，生成所述1‑环己基‑2‑(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐。根据本发明实例的1‑环己基‑2‑(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐制备方法，能够顺利得到纯度高的产品，且该方法可操作性好、收率较高且稳定、原料易得。

Description

1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备 方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体地，涉及一种1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法。
背景技术
1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐是一种可在水中进行反应的缩合剂，用于肽的合成领域。
目前，关于1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法，有使用环己基异硫氰酸酯和氧化汞作为原料来制备的报道，然而该方法使用的原料毒性大，且不易操作，并且整体重复性不高。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种安全性较高、处理操作简便，反应重复性较好的1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用了以下技术方案：
根据本发明实施例的一种1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，将N-(2-氨基乙基)吗啉加到第一有机溶剂中，再滴加环己基异氰酸酯以生成中间体1，所述中间体1的化学结构式如式(1)所示；
Figure BDA0002874670790000011
步骤S2，使所述中间体1发生分子内脱水反应，得到中间体2，所述中间体2的化学结构式如式(2)所示；
Figure BDA0002874670790000021
步骤S3，使所述中间体2与对甲苯磺酸甲酯发生反应，生成所述1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐。
进一步地，所述步骤S1中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷，所述N-(2-氨基乙基)吗啉与环己基异氰酸酯的摩尔比为1:(1～1.2)。
进一步地，所述步骤S1中，控制反应温度为20-25℃，反应时间为1-3小时。
进一步地，所述步骤S1中，在反应结束后，浓缩除去所述第一有机溶剂，并用石油醚打浆得到中间体1。
进一步地，所述步骤S2中，使所述中间体1在三苯基膦、液溴、以及有机碱的作用下发生所述分子内脱水反应，其中，所述中间体1：三苯基膦：液溴：有机碱的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2):(2.5-4)。
进一步地，所述有机碱为三乙胺，所述步骤S2包括：
将所述三苯基膦加到第二有机溶剂中，充分溶解后依次滴加所述液溴、三乙胺和所述中间体1，以发生所述分子内脱水反应。
进一步地，所述步骤S2中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷，控制反应温度为10-20℃，反应时间为1-3小时。
进一步地，所述步骤S2中，在反应结束后反应液经水洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩后，进行减压蒸馏，得到所述中间体2。
进一步地，所述步骤S3包括：
将所述中间体2加入乙腈中充分溶解后，滴加所述对甲苯磺酸甲酯以发生反应，其中，所述中间体2与所述对甲苯磺酸甲酯的摩尔比为1:(1-1.3)，且所述步骤S3中控制反应温度为65-70℃，反应时间为2-4小时。
进一步地，所述步骤S3中，在反应结束后，将反应液降温至常温以下析出晶体，并进行抽滤，得到所述1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐。
本发明的上述技术方案至少具有如下效果之一：
(1)所需原料毒性小，实验安全性高；
(2)实验重复性高；
(3)减少三废的产生，降低环保压力。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面首先具体描述根据本发明实施例的1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法。
根据本发明实施例的1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法，包括：
步骤S1，将N-(2-氨基乙基)吗啉加到第一有机溶剂中，再滴加环己基异氰酸酯以生成中间体1，所述中间体1的化学结构式如式(1)所示。
Figure BDA0002874670790000031
具体地，其反应式如下述式(3)所示：
Figure BDA0002874670790000032
其中，考虑到各反应原料的溶解性、回收难易度、操作难易度、以及对环境的负荷等，优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷。
另外，所述N-(2-氨基乙基)吗啉与环己基异氰酸酯的摩尔比可以优选为1:(1～1.2)。通过加入略高于化学当量比的环己基异氰酸酯，能够促进反应进行，有利于提高产率。
此外，所述步骤S1中，控制反应温度为20-25℃，反应时间为1-3小时。根据本发明的制备方法，反应条件温和，易于操作，生产成本低。
进一步地，在反应结束后，浓缩除去所述第一有机溶剂，并用石油醚打浆得到中间体1。通过对中间体1进行提纯，有利于提高整体产率的同时降低副反应产物。并且，本发明的制备方法，其提纯步骤简单易操作，无需过柱，成本低。
步骤S2，使所述中间体1发生分子内脱水反应，得到中间体2，所述中间体2的化学结构式如式(2)所示：
Figure BDA0002874670790000041
也就是说，在得到中间体1后，使中间体1发生分子内脱水反应，以生成中间体2，即1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺。
具体地，例如可以使所述中间体1在三苯基膦、液溴、以及有机碱的作用下发生所述分子内脱水反应。
具体反应式如下述式(4)所示：
Figure BDA0002874670790000042
其中，所述中间体1：三苯基膦：液溴：有机碱的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2):(2.5-4)。
具体地，所述有机碱优选为三乙胺。
更具体而言，所述步骤S2包括：
将所述三苯基膦加到第二有机溶剂中，充分溶解后依次滴加所述液溴、三乙胺和所述中间体1，以发生所述分子内脱水反应。
其中，优选地，所述第二有机溶剂为二氯甲烷，控制反应温度为10-20℃，反应时间为1-3小时。该反应条件温和、易于操作、且重复性较高。
进一步地，在反应结束后反应液经水洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩后，进行减压蒸馏，得到所述中间体2。通过对中间体2进行提纯，有利于提高整体产率的同时降低副反应产物。并且，本发明的制备方法，其提纯步骤简单易操作，无需过柱，成本低。
步骤S3，使所述中间体2与对甲苯磺酸甲酯发生反应，生成所述1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐。也就是说，在得到中间体2之后，进一步使其与对甲苯磺酸甲酯发生合成反应以生成其甲基对甲苯磺酸盐。
具体地，反应如下述式(5)所示：
Figure BDA0002874670790000051
进一步地，所述步骤S3包括：
将所述中间体2加入乙腈中充分溶解后，滴加所述对甲苯磺酸甲酯以发生反应，其中，所述中间体2与所述对甲苯磺酸甲酯的摩尔比为1:(1-1.3)，且所述步骤S3中控制反应温度为65-70℃，反应时间为2-4小时。通过加入略高于化学当量的对甲苯磺酸甲酯有利于提高反应产率。另外，反应条件温和易于操作，重复性好。
进一步地，所述步骤S3中，在反应结束后，将反应液降温至常温以下析出晶体，并进行抽滤，得到所述1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐。
根据本发明的实施例的1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法，其所需原料毒性小，实验安全性高，并且实验重复性高，可有效减少三废的产生，降低环保压力。
为使本领域的技术研究人员能够更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：
(1)中间体1的制备
取1L反应瓶加入N-(2-氨基乙基)吗啉(180g，1.38mol，1.0eq)和二氯甲烷(540mL，3P)，滴加环己基异氰酸酯(173g，1.3mol，1.0eq)，温度控制在20-25℃，保温2小时反应结束。反应液浓缩除去二氯甲烷拿到粗品，再用石油醚打浆得到343g CMC-1，熔点118.1-118.8℃，收率97.3％。
(2)中间体2的制备
取2L反应瓶把三苯基膦(421.8g，1.61mol，1.2eq)加到二氯甲烷(1.3L，5P)中，冰水浴冷却滴加液溴(257.6g，1.61mol，1.2eq)，控制温度在10-20℃；继续滴加三乙胺(406g，4.02mol，3.0eq)，控制温度在10-20℃；继续滴加CMC-1(343g，1.34mol，1.0eq)，控制温度在10-20℃，并保温反应2小时反应结束。反应液用300mL水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩干拿到粗品，减压蒸馏得到238.5g CMC-2，收率75％。
(3)1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备
取1L反应瓶把CMC-2(238.5g，1.0mol，1.0eq)加到乙腈(700mL，3P)中，升温至65℃滴加对甲苯磺酸甲酯(205.9g，1.1mol，1.1eq)，控制温度在65-70℃，并保温3小时。反应液降温至10℃有晶体析出，抽滤得到347.4g 1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐，熔点115.8-118℃，收率82％。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，CDCl3，400MHz):δ＝7.75-7.71(t，2H)，7.27-7.15(t，2H)，3.96-3.73(m，4H)，3.72-3.70(m，4H)，3.67-3.64(m，4H)，3.46-3.29(m，3H)，3.28-3.27(s，1H)，2.34(s，3H)，1.86(s，2H)，1.70(s，2H)，1.56-1.54(d，1H)，1.33-1.25(s，5H)，检测结果与结构吻合。实施例2：
(1)中间体1的制备
取2L反应瓶加入N-(2-氨基乙基)吗啉(324g，2.48mol，1.0eq)和二氯甲烷(1L，3P)，滴加环己基异氰酸酯(311.4g，2.48mol，1.0eq)，温度控制在20-25℃，保温2小时反应结束。反应液浓缩除去二氯甲烷拿到粗品，再用石油醚打浆得到614g CMC-1，熔点118.3-119.1℃，收率96.8％。
(2)中间体2的制备
取5L反应瓶把三苯基膦(756g，2.89mol，1.2eq)加到二氯甲烷(3L，5P)中，冰水浴冷却滴加液溴(462.4g，2.89mol，1.2eq)，控制温度在10-20℃；继续滴加三乙胺(727.2g，7.2mol，3.0eq)，控制温度在10-20℃；继续滴加CMC-1(614g，2.4mol，1.0eq)，控制温度在10-20℃，并保温反应2小时反应结束。反应液用600mL水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩干拿到粗品，减压蒸馏得到433.5g CMC-2，收率76.1％。
(3)1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备
取1L反应瓶把CMC-2(433.5g，1.83mol，1.0eq)加到乙腈(1.3L，3P)中，升温至65℃滴加对甲苯磺酸甲酯(374.2g，2.0mol，1.1eq)，控制温度在65-70℃，并保温3小时。反应液降温至10℃有晶体析出，抽滤得到633.7g 1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐，熔点115.8-118.1℃，收率82.3％。
将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：1HNMR(型号：AVANCE IIIHD 400M，CDCl3，400MHz):δ＝7.74-7.71(t，2H)，7.30-7.19(t，2H)，3.96-3.73(m，4H)，3.71-3.68(m，4H)，3.65-3.60(m，4H)，3.45-3.29(m，3H)，3.28-3.26(s，1H)，2.34(s，3H)，1.88(s，2H)，1.71(s，2H)，1.56-1.53(d，1H)，1.34-1.24(s，5H)，检测结果与结构吻合。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，将N-(2-氨基乙基)吗啉加到第一有机溶剂中，再滴加环己基异氰酸酯以生成中间体1，所述中间体1的化学结构式如式(1)所示；
Figure FDA0002874670780000011
步骤S2，使所述中间体1发生分子内脱水反应，得到中间体2，所述中间体2的化学结构式如式(2)所示；
Figure FDA0002874670780000012
步骤S3，使所述中间体2与对甲苯磺酸甲酯发生反应，生成所述1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷，所述N-(2-氨基乙基)吗啉与环己基异氰酸酯的摩尔比为1:(1～1.2)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，控制反应温度为20-25℃，反应时间为1-3小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，在反应结束后，浓缩除去所述第一有机溶剂，并用石油醚打浆得到中间体1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，使所述中间体1在三苯基膦、液溴、以及有机碱的作用下发生所述分子内脱水反应，其中，所述中间体1：三苯基膦：液溴：有机碱的摩尔比为1:(1-1.2):(1-1.2):(2.5-4)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺，所述步骤S2包括：
将所述三苯基膦加到第二有机溶剂中，充分溶解后依次滴加所述液溴、三乙胺和所述中间体1，以发生所述分子内脱水反应。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述第二有机溶剂为二氯甲烷，控制反应温度为10-20℃，反应时间为1-3小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，在反应结束后反应液经水洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩后，进行减压蒸馏，得到所述中间体2。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3包括：
将所述中间体2加入乙腈中充分溶解后，滴加所述对甲苯磺酸甲酯以发生反应，其中，所述中间体2与所述对甲苯磺酸甲酯的摩尔比为1:(1-1.3)，且所述步骤S3中控制反应温度为65-70℃，反应时间为2-4小时。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，在反应结束后，将反应液降温至常温以下析出晶体，并进行抽滤，得到所述1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐。
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