CN112755255A - 一种生物可降解的多孔医用支架材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种生物可降解的多孔医用支架材料及其制备方法，本发明先以丝素蛋白、硫酸软骨素与ε‑聚赖氨酸改性聚(3‑羟基丁酸酯‑co‑3‑羟基戊酸酯)为原料经静电纺丝制成纤维；然后以氧化壳聚糖、ε‑聚赖氨酸为原料制成预混料，再向预混料中加入所述纤维和水溶性聚乙烯醇短纤，超声波振荡均匀得到浆料；最后利用浆料挤出成型，去离子水浸渍除去水溶性聚乙烯醇短纤，真空冷冻干燥，灭菌，得到管状的支架材料。该支架材料具有良好的生物相容性，力学性能佳，弹性好，摩擦系数低，特别适合作为输尿管支架使用。

Description

一种生物可降解的多孔医用支架材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用支架材料技术领域，特别是涉及一种生物可降解的多孔医用支架材料及其制备方法。
背景技术
支架材料是现代医学的一个重要组成部分，其作用是支持细胞生长、引导组织再生、控制组织结构以及释放生物活性因子。故支架材料必须满足以下几点要求：
(1)具有良好的生物相容性；
(2)具有一定的力学性能；
(3)具有适宜的孔隙率及孔径，以保证营养物质及代谢废物的扩散；
(4)具有良好的可加工性和较低的加工成本，以便临床及商业化应用。
在制备支架材料时，存在一个矛盾之处，较高的孔隙率和较大的孔径对于组织的形成具有促进作用，然而过高的孔隙率和孔径同时也会降低支架的力学性能。一般认为数微米的孔径以及纳米孔隙有利于蛋白质的吸附及细胞黏附；孔径在10μm～50μm有利于纤维和毛细血管的长入；孔径在200μm～300μm有利于骨长入。而孔隙率则需要控制在75％以上细胞接种培养才有可能成功。
输尿管支架管(双猪尾导管，或称D-J管)就是一种常见的支架材料，其在泌尿外科手术中应用极为广泛，适用于上尿路手术以及碎石机碎石、输尿管狭窄的扩张等治疗过程，它植入输尿管后能起到引流尿液、防止输尿管狭窄和粘连堵塞的重要作用。目前临床应用的输尿管支架管多由不能在人体内降解的硅橡胶或聚氨酯高分子复合材料制成，在临床应用上存在一些无法克服的缺陷，如：必须通过侵入性操作即通过膀胱镜来拔除，这类膀胱镜操作虽然算不上大手术，但病人会痛苦不堪，更为严重的是拔管时会对尿路组织造成不同程度的损伤，使其发生感染和水肿，常需急诊治疗。
不可降解的输尿管支架管还常常引起一些并发症,随着输尿管支架管留置时间的延长,这些复合材料开始影响尿路上皮与尿液成分,导致输尿管支架管周围形成包覆物、细菌生物膜并造成感染,这都是因为不可降解的导管长期在体内引起的异物反应所致。
另外，硅橡胶输尿管支架管表面摩擦系数高，手术时插管比较困难，且置入体内后很容易滑动，不能很好满足实际应用的要求。因此，研制一种不需拔管又能自行降解排出体外，且组织相容性良好的可降解的输尿管支架管具有重要的临床实用价值。
专利CN103041454B公开了一种可降解输尿管支架管及其复合材料，是以L-丙交酯/ε-己内酯共聚物和交联聚乙烯吡咯烷酮为原料制成，尽管其满足降解要求，但是化学合成聚合物亲水性差，不具备生物活性，细胞不能在支架上很好地黏附，力学性能和弹性也较差。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种生物可降解的多孔医用支架材料及其制备方法，具有良好的生物相容性，力学性能佳，弹性好，摩擦系数低，特别适合作为输尿管支架使用。
为实现上述目的，本发明是通过如下方案实现的：
一种生物可降解的多孔医用支架材料的制备方法，以重量份计，具体步骤如下：
(1)先以1份丝素蛋白、0.3～0.5份硫酸软骨素与0.1～0.2份ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)为原料经静电纺丝制成纤维；
(2)然后以8～10份氧化壳聚糖、16～20份ε-聚赖氨酸为原料制成预混料，再向预混料中加入所述纤维和0.2～0.3份水溶性聚乙烯醇短纤，超声波振荡均匀得到浆料；
(3)最后利用浆料挤出成型，去离子水浸渍除去水溶性聚乙烯醇短纤，真空冷冻干燥，灭菌，即得管状的所述支架材料。
优选的，步骤(1)的具体方法如下：将丝素蛋白、硫酸软骨素与ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)加入5～8倍总重量的去离子水中，400～500W超声波振荡30～40分钟，得到纺丝液，利用静电纺丝设备将纺丝液纺成纤维。
优选的，步骤(1)中，ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)是先将聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)与丙烯酰胺混合，引发丙烯酰胺聚合反应实现接枝修饰得到中间产物，最后将中间产物与ε-聚赖氨酸反应即得。
进一步优选的，以重量份计，具体步骤如下：
(A)先将1份聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)、0.002～0.003份引发剂加入5～8份质量浓度20～30％丙烯酰胺水溶液中，400～500W超声波振荡30～40分钟，得到预混液；
(B)然后进行紫外光照射引发丙烯酰胺聚合反应，Hofmann降解，得到中间产物；
(C)最后在0.0003～0.0004份偶联剂的作用下，中间产物与1.3～1.5份ε-聚赖氨酸反应，得到ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)。
更进一步优选的，所述引发剂为二苯甲酮、四乙基米氏酮或4-异丙基硫杂蒽酮；所述偶联剂为质量浓度20～30％甲醛或戊二醛水溶液。
更进一步优选的，步骤(B)中，紫外光照射时间为2～3小时。
更进一步优选的，步骤(B)中，Hofmann降解的具体方法为：加入质量浓度10～20％氢氧化钠溶液和质量浓度15～22％次氯酸钠溶液，静置浸渍8～10小时；其中，氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液的用量分别为聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)重量的1.5～2倍、0.8～1.1倍。
更进一步优选的，步骤(C)中反应条件为：25～30℃搅拌反应5～8小时。
优选的，步骤(2)中，预混料的制备方法如下：先将氧化壳聚糖溶解于5～8倍重量的pH＝4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得到氧化壳聚糖水溶液，然后向氧化壳聚糖水溶液中加入ε-聚赖氨酸，8～12℃条件下，500～700W超声波振荡5～8小时，冷冻干燥得到粉末，最后将粉末加入6～9倍重量的水中，超声波分散均匀，即得所述预混料。
优选的，步骤(2)中，所述水溶性聚乙烯醇短纤购自山东惠民三泰纺织有限公司(溶解温度20℃，货号1.5dtex×38mm，45℃水中完全溶解)。
优选的，步骤(3)中，挤出成型的工艺条件为：加工温度为70～90℃，挤出机头温度为70～80℃。
优选的，步骤(3)中，去离子水浸渍的具体方法为：将挤出成型产物加入去离子水中，使得去离子水全部没过，300～500W超声波振荡条件下浸渍4～6小时。
优选的，步骤(3)中，真空冷冻干燥的工艺条件为：-40～-50℃冷冻8～10小时，抽真空至2～3Pa，升温至25～30℃，保持真空度保温处理7～10小时。
优选的，步骤(3)中，采用过氧乙烷熏蒸灭菌处理。
另外，本发明还要求保护一种利用上述制备方法得到的生物可降解的多孔医用支架材料以及上述生物可降解的多孔医用支架材料作为输尿管支架的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明先以丝素蛋白、硫酸软骨素与ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)为原料经静电纺丝制成纤维；然后以氧化壳聚糖、ε-聚赖氨酸为原料制成预混料，再向预混料中加入所述纤维和水溶性聚乙烯醇短纤，超声波振荡均匀得到浆料；最后利用浆料挤出成型，去离子水浸渍除去水溶性聚乙烯醇短纤，真空冷冻干燥，灭菌，得到管状的支架材料。该支架材料具有良好的生物相容性，力学性能佳，弹性好，摩擦系数低，特别适合作为输尿管支架使用。具体分析如下：
1、本发明的主要原料包括丝素蛋白、硫酸软骨素、氧化壳聚糖、ε-聚赖氨酸均为天然高分子物质，可降解，具有良好的生物相容性。这里边唯一有问题的原料是聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)，其力学性能明显优于丝素蛋白等天然高分子物质，加入聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)后可以明显提高产品的力学性能，但是其降解速率比较慢，这是因为其具有较高的结晶度和较差的亲水性，生物相容性自然也比较差，故本申请对其进行了改性处理。
先将聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)与丙烯酰胺混合，引发丙烯酰胺聚合反应即可对聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)实现接枝修饰，从而引入大量氨基和羟基，再在偶联剂的作用下，即可与ε-聚赖氨酸反应，大大提高了其亲水性，生物相容性明显改善，表面聚合物的形成也降低了结晶度，通过这两方面的作用加快了降解速率。
2、本发明预混料是由氧化壳聚糖与ε-聚赖氨酸为原料制成，它们含有的羟基、氨基等之间，以及纤维中带来的羟基、氨基等通过氢键作用形成网状结构，大大提高了产品的机械性能，同时也形成丰富的孔隙结构。在预混料中还加入了水溶性聚乙烯醇短纤，在后续去离子浸渍过程中除去水溶性聚乙烯醇短纤，其存在的位置也会形成孔隙，使得产品的孔隙更加丰富。而且，最后的真空冷冻干燥步骤，水先在内部形成冰晶再在干燥过程中逸出，也有利于孔隙形成。孔隙的形成一方面有利于细胞黏附，并促进细胞迅速分化和增殖，进一步提高了产品的生物相容性，另一方面也有利于降解速率的加快。
3、本发明中丝素蛋白、硫酸软骨素等本身就具有一定的弹性，通过前述氢键作用形成网状结构，使得产品弹性更佳。硫酸软骨素、氧化壳聚糖等多糖具有一定的黏性，是不利于摩擦系数的降低的，但是，恰恰通过前述氢键作用，也降低了它们的黏性作用，进而降低了产品的摩擦系数。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种生物可降解的多孔医用支架材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)先以1g丝素蛋白、0.3g硫酸软骨素与0.2gε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)为原料经静电纺丝制成纤维；
(2)然后以8g氧化壳聚糖、20gε-聚赖氨酸为原料制成预混料，再向预混料中加入所述纤维和0.2g水溶性聚乙烯醇短纤，超声波振荡均匀得到浆料；
(3)最后利用浆料挤出成型，去离子水浸渍除去水溶性聚乙烯醇短纤，真空冷冻干燥，灭菌，即得管状的所述支架材料(外径为1.7mm，内径为1.1mm)。
步骤(1)的具体方法如下：将丝素蛋白、硫酸软骨素与ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)加入8倍总重量的去离子水中，400W超声波振荡40分钟，得到纺丝液，利用静电纺丝设备将纺丝液纺成纤维。
步骤(1)中，ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)是先将聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)与丙烯酰胺混合，引发丙烯酰胺聚合反应实现接枝修饰得到中间产物，最后将中间产物与ε-聚赖氨酸反应即得。
具体步骤如下：
(A)先将1g聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)、0.002g引发剂加入8g质量浓度20％丙烯酰胺水溶液中，500W超声波振荡30分钟，得到预混液；
(B)然后进行紫外光照射引发丙烯酰胺聚合反应，Hofmann降解，得到中间产物；
(C)最后在0.0004g偶联剂的作用下，中间产物与1.3gε-聚赖氨酸反应，得到ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)。
所述引发剂为二苯甲酮；所述偶联剂为质量浓度30％甲醛水溶液。
步骤(B)中，紫外光照射时间为2小时。
步骤(B)中，Hofmann降解的具体方法为：加入质量浓度20％氢氧化钠溶液和质量浓度15％次氯酸钠溶液，静置浸渍10小时；其中，氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液的用量分别为聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)重量的1.5倍、1.1倍。
步骤(C)中反应条件为：25℃搅拌反应8小时。
步骤(2)中，预混料的制备方法如下：先将氧化壳聚糖溶解于5倍重量的pH＝4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得到氧化壳聚糖水溶液，然后向氧化壳聚糖水溶液中加入ε-聚赖氨酸，12℃条件下，500W超声波振荡8小时，冷冻干燥得到粉末，最后将粉末加入6倍重量的水中，超声波分散均匀，即得所述预混料。
步骤(2)中，所述水溶性聚乙烯醇短纤购自山东惠民三泰纺织有限公司(溶解温度20℃，货号1.5dtex×38mm，45℃水中完全溶解)。
步骤(3)中，挤出成型的工艺条件为：加工温度为90℃，挤出机头温度为70℃。
步骤(3)中，去离子水浸渍的具体方法为：将挤出成型产物加入去离子水中，使得去离子水全部没过，500W超声波振荡条件下浸渍4小时。
步骤(3)中，真空冷冻干燥的工艺条件为：-50℃冷冻8小时，抽真空至3Pa，升温至25℃，保持真空度保温处理10小时。
步骤(3)中，采用过氧乙烷熏蒸灭菌处理。
实施例2
一种生物可降解的多孔医用支架材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)先以1g丝素蛋白、0.5g硫酸软骨素与0.1gε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)为原料经静电纺丝制成纤维；
(2)然后以10g氧化壳聚糖、16gε-聚赖氨酸为原料制成预混料，再向预混料中加入所述纤维和0.3g水溶性聚乙烯醇短纤，超声波振荡均匀得到浆料；
(3)最后利用浆料挤出成型，去离子水浸渍除去水溶性聚乙烯醇短纤，真空冷冻干燥，灭菌，即得管状的所述支架材料(外径为1.7mm，内径为1.1mm)。
步骤(1)的具体方法如下：将丝素蛋白、硫酸软骨素与ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)加入5倍总重量的去离子水中，500W超声波振荡30分钟，得到纺丝液，利用静电纺丝设备将纺丝液纺成纤维。
步骤(1)中，ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)是先将聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)与丙烯酰胺混合，引发丙烯酰胺聚合反应实现接枝修饰得到中间产物，最后将中间产物与ε-聚赖氨酸反应即得。
具体步骤如下：
(A)先将1g聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)、0.003g引发剂加入5g质量浓度30％丙烯酰胺水溶液中，400W超声波振荡40分钟，得到预混液；
(B)然后进行紫外光照射引发丙烯酰胺聚合反应，Hofmann降解，得到中间产物；
(C)最后在0.0003g偶联剂的作用下，中间产物与1.5gε-聚赖氨酸反应，得到ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)。
所述引发剂为四乙基米氏酮；所述偶联剂为质量浓度20％戊二醛水溶液。
步骤(B)中，紫外光照射时间为3小时。
步骤(B)中，Hofmann降解的具体方法为：加入质量浓度10％氢氧化钠溶液和质量浓度22％次氯酸钠溶液，静置浸渍8小时；其中，氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液的用量分别为聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)重量的2倍、0.8倍。
步骤(C)中反应条件为：30℃搅拌反应5小时。
步骤(2)中，预混料的制备方法如下：先将氧化壳聚糖溶解于8倍重量的pH＝4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得到氧化壳聚糖水溶液，然后向氧化壳聚糖水溶液中加入ε-聚赖氨酸，8℃条件下，700W超声波振荡5小时，冷冻干燥得到粉末，最后将粉末加入9倍重量的水中，超声波分散均匀，即得所述预混料。
步骤(2)中，所述水溶性聚乙烯醇短纤购自山东惠民三泰纺织有限公司(溶解温度20℃，货号1.5dtex×38mm，45℃水中完全溶解)。
步骤(3)中，挤出成型的工艺条件为：加工温度为70℃，挤出机头温度为80℃。
步骤(3)中，去离子水浸渍的具体方法为：将挤出成型产物加入去离子水中，使得去离子水全部没过，300W超声波振荡条件下浸渍6小时。
步骤(3)中，真空冷冻干燥的工艺条件为：-40℃冷冻10小时，抽真空至2Pa，升温至30℃，保持真空度保温处理7小时。
步骤(3)中，采用过氧乙烷熏蒸灭菌处理。
实施例3
一种生物可降解的多孔医用支架材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)先以1g丝素蛋白、0.4g硫酸软骨素与0.15gε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)为原料经静电纺丝制成纤维；
(2)然后以9g氧化壳聚糖、18gε-聚赖氨酸为原料制成预混料，再向预混料中加入所述纤维和0.25g水溶性聚乙烯醇短纤，超声波振荡均匀得到浆料；
(3)最后利用浆料挤出成型，去离子水浸渍除去水溶性聚乙烯醇短纤，真空冷冻干燥，灭菌，即得管状的所述支架材料(外径为1.7mm，内径为1.1mm)。
步骤(1)的具体方法如下：将丝素蛋白、硫酸软骨素与ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)加入7倍总重量的去离子水中，450W超声波振荡35分钟，得到纺丝液，利用静电纺丝设备将纺丝液纺成纤维。
步骤(1)中，ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)是先将聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)与丙烯酰胺混合，引发丙烯酰胺聚合反应实现接枝修饰得到中间产物，最后将中间产物与ε-聚赖氨酸反应即得。
具体步骤如下：
(A)先将1g聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)、0.0025g引发剂加入6g质量浓度25％丙烯酰胺水溶液中，450W超声波振荡35分钟，得到预混液；
(B)然后进行紫外光照射引发丙烯酰胺聚合反应，Hofmann降解，得到中间产物；
(C)最后在0.0003g偶联剂的作用下，中间产物与1.4gε-聚赖氨酸反应，得到ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)。
所述引发剂为4-异丙基硫杂蒽酮；所述偶联剂为质量浓度25％甲醛水溶液。
步骤(B)中，紫外光照射时间为2.5小时。
步骤(B)中，Hofmann降解的具体方法为：加入质量浓度15％氢氧化钠溶液和质量浓度20％次氯酸钠溶液，静置浸渍9小时；其中，氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液的用量分别为聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)重量的1.8倍、1倍。
步骤(C)中反应条件为：28℃搅拌反应6小时。
步骤(2)中，预混料的制备方法如下：先将氧化壳聚糖溶解于7倍重量的pH＝4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得到氧化壳聚糖水溶液，然后向氧化壳聚糖水溶液中加入ε-聚赖氨酸，10℃条件下，600W超声波振荡7小时，冷冻干燥得到粉末，最后将粉末加入8倍重量的水中，超声波分散均匀，即得所述预混料。
步骤(2)中，所述水溶性聚乙烯醇短纤购自山东惠民三泰纺织有限公司(溶解温度20℃，货号1.5dtex×38mm，45℃水中完全溶解)。
步骤(3)中，挤出成型的工艺条件为：加工温度为80℃，挤出机头温度为75℃。
步骤(3)中，去离子水浸渍的具体方法为：将挤出成型产物加入去离子水中，使得去离子水全部没过，400W超声波振荡条件下浸渍5小时。
步骤(3)中，真空冷冻干燥的工艺条件为：-45℃冷冻9小时，抽真空至2Pa，升温至28℃，保持真空度保温处理8小时。
步骤(3)中，采用过氧乙烷熏蒸灭菌处理。
对比例1
一种生物可降解的多孔医用支架材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)先以1g丝素蛋白、0.3g硫酸软骨素与0.2g聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)为原料经静电纺丝制成纤维；
(2)然后以8g氧化壳聚糖、20gε-聚赖氨酸为原料制成预混料，再向预混料中加入所述纤维和0.2g水溶性聚乙烯醇短纤，超声波振荡均匀得到浆料；
(3)最后利用浆料挤出成型，去离子水浸渍除去水溶性聚乙烯醇短纤，真空冷冻干燥，灭菌，即得管状的所述支架材料(外径为1.7mm，内径为1.1mm)。
步骤(1)的具体方法如下：将丝素蛋白、硫酸软骨素与聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)加入8倍总重量的去离子水中，400W超声波振荡40分钟，得到纺丝液，利用静电纺丝设备将纺丝液纺成纤维。
步骤(2)中，预混料的制备方法如下：先将氧化壳聚糖溶解于5倍重量的pH＝4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得到氧化壳聚糖水溶液，然后向氧化壳聚糖水溶液中加入ε-聚赖氨酸，12℃条件下，500W超声波振荡8小时，冷冻干燥得到粉末，最后将粉末加入6倍重量的水中，超声波分散均匀，即得所述预混料。
步骤(2)中，所述水溶性聚乙烯醇短纤购自山东惠民三泰纺织有限公司(溶解温度20℃，货号1.5dtex×38mm，45℃水中完全溶解)。
步骤(3)中，挤出成型的工艺条件为：加工温度为90℃，挤出机头温度为70℃。
步骤(3)中，去离子水浸渍的具体方法为：将挤出成型产物加入去离子水中，使得去离子水全部没过，500W超声波振荡条件下浸渍4小时。
步骤(3)中，真空冷冻干燥的工艺条件为：-50℃冷冻8小时，抽真空至3Pa，升温至25℃，保持真空度保温处理10小时。
步骤(3)中，采用过氧乙烷熏蒸灭菌处理。
对比例2
一种生物可降解的多孔医用支架材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)先以1g丝素蛋白、0.3g硫酸软骨素与0.2gε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)为原料经静电纺丝制成纤维；
(2)然后以8g氧化壳聚糖为原料制成预混料，再向预混料中加入所述纤维和0.2g水溶性聚乙烯醇短纤，超声波振荡均匀得到浆料；
(3)最后利用浆料挤出成型，去离子水浸渍除去水溶性聚乙烯醇短纤，真空冷冻干燥，灭菌，即得管状的所述支架材料(外径为1.7mm，内径为1.1mm)。
步骤(1)的具体方法如下：将丝素蛋白、硫酸软骨素与ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)加入8倍总重量的去离子水中，400W超声波振荡40分钟，得到纺丝液，利用静电纺丝设备将纺丝液纺成纤维。
步骤(1)中，ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)是先将聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)与丙烯酰胺混合，引发丙烯酰胺聚合反应实现接枝修饰得到中间产物，最后将中间产物与ε-聚赖氨酸反应即得。
具体步骤如下：
(A)先将1g聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)、0.002g引发剂加入8g质量浓度20％丙烯酰胺水溶液中，500W超声波振荡30分钟，得到预混液；
(B)然后进行紫外光照射引发丙烯酰胺聚合反应，Hofmann降解，得到中间产物；
(C)最后在0.0004g偶联剂的作用下，中间产物与1.3gε-聚赖氨酸反应，得到ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)。
所述引发剂为二苯甲酮；所述偶联剂为质量浓度30％甲醛水溶液。
步骤(B)中，紫外光照射时间为2小时。
步骤(B)中，Hofmann降解的具体方法为：加入质量浓度20％氢氧化钠溶液和质量浓度15％次氯酸钠溶液，静置浸渍10小时；其中，氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液的用量分别为聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)重量的1.5倍、1.1倍。
步骤(C)中反应条件为：25℃搅拌反应8小时。
步骤(2)中，预混料的制备方法如下：先将氧化壳聚糖加入6倍重量的水中，超声波分散均匀，即得所述预混料。
步骤(2)中，所述水溶性聚乙烯醇短纤购自山东惠民三泰纺织有限公司(溶解温度20℃，货号1.5dtex×38mm，45℃水中完全溶解)。
步骤(3)中，挤出成型的工艺条件为：加工温度为90℃，挤出机头温度为70℃。
步骤(3)中，去离子水浸渍的具体方法为：将挤出成型产物加入去离子水中，使得去离子水全部没过，500W超声波振荡条件下浸渍4小时。
步骤(3)中，真空冷冻干燥的工艺条件为：-50℃冷冻8小时，抽真空至3Pa，升温至25℃，保持真空度保温处理10小时。
步骤(3)中，采用过氧乙烷熏蒸灭菌处理。
对比例3
一种生物可降解的多孔医用支架材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)先以8g氧化壳聚糖、20gε-聚赖氨酸为原料制成预混料，再向预混料中加入1g丝素蛋白、0.3g硫酸软骨素、0.2gε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)和0.2g水溶性聚乙烯醇短纤，超声波振荡均匀得到浆料；
(2)最后利用浆料挤出成型，去离子水浸渍除去水溶性聚乙烯醇短纤，真空冷冻干燥，灭菌，即得管状的所述支架材料(外径为1.7mm，内径为1.1mm)。
步骤(1)中，ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)是先将聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)与丙烯酰胺混合，引发丙烯酰胺聚合反应实现接枝修饰得到中间产物，最后将中间产物与ε-聚赖氨酸反应即得。
具体步骤如下：
(A)先将1g聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)、0.002g引发剂加入8g质量浓度20％丙烯酰胺水溶液中，500W超声波振荡30分钟，得到预混液；
(B)然后进行紫外光照射引发丙烯酰胺聚合反应，Hofmann降解，得到中间产物；
(C)最后在0.0004g偶联剂的作用下，中间产物与1.3gε-聚赖氨酸反应，得到ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)。
所述引发剂为二苯甲酮；所述偶联剂为质量浓度30％甲醛水溶液。
步骤(B)中，紫外光照射时间为2小时。
步骤(B)中，Hofmann降解的具体方法为：加入质量浓度20％氢氧化钠溶液和质量浓度15％次氯酸钠溶液，静置浸渍10小时；其中，氢氧化钠溶液、次氯酸钠溶液的用量分别为聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)重量的1.5倍、1.1倍。
步骤(C)中反应条件为：25℃搅拌反应8小时。
步骤(1)中，预混料的制备方法如下：先将氧化壳聚糖溶解于5倍重量的pH＝4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得到氧化壳聚糖水溶液，然后向氧化壳聚糖水溶液中加入ε-聚赖氨酸，12℃条件下，500W超声波振荡8小时，冷冻干燥得到粉末，最后将粉末加入6倍重量的水中，超声波分散均匀，即得所述预混料。
步骤(1)中，所述水溶性聚乙烯醇短纤购自山东惠民三泰纺织有限公司(溶解温度20℃，货号1.5dtex×38mm，45℃水中完全溶解)。
步骤(2)中，挤出成型的工艺条件为：加工温度为90℃，挤出机头温度为70℃。
步骤(2)中，去离子水浸渍的具体方法为：将挤出成型产物加入去离子水中，使得去离子水全部没过，500W超声波振荡条件下浸渍4小时。
步骤(2)中，真空冷冻干燥的工艺条件为：-50℃冷冻8小时，抽真空至3Pa，升温至25℃，保持真空度保温处理10小时。
步骤(2)中，采用过氧乙烷熏蒸灭菌处理。
试验例
1、技术指标检测
对实施例1～3和对比例1～3所得支架材料进行力学性能测试、血管支架弹性可经受循环伸缩次数检测、表面摩擦系数检测，结果见表1。
利用孔隙率测量仪进行孔隙率测定。
利用万能试验机进行力学性能测试，是将试样置于万能试验机的两个压板之间，并在沿试样两端面的主轴方向，以恒定速率施加一个可以测量的大小相等方向相反的力，使得试样沿轴向方向缩短，而径向方向增大，产生压缩变形，直到试样变形达到25％，读取万能试验机上显示的施加负荷，并按照公式σ＝P/F，得到压缩强度，式中，σ为压缩强度(MPa)，P为压缩负荷(N)，F为试样原始横截面积(mm2)。
利用拉伸试验机进行弹性可经受循环伸缩次数检测，试样在一定负荷作用下(50N)经受循环拉伸，拉伸弹性回复率99％以上，记录经受循环伸缩次数。
表面摩擦系数直接使用摩擦系数检测仪检测。
表1.孔隙率、力学性能和表面摩擦系数比较
Figure BDA0002872528890000171
2、生物相容性考察
将5×105的人输尿管上皮细胞(购自上海晶抗生物工程有限公司)分别种植于铺有实施例1～3和对比例1～3所得支架材料的200μl DMEM培养板中，培养液为体积浓度10％小牛血清、50IU/mL青霉素和50μg/mL链霉素，将培养板置于37℃、体积百分数5％CO2培养箱中，隔天换液，测试各材料对细胞培养3天后的增殖率，以及对细胞培养48小时后的粘附率，结果见表2。
表2.生物相容性考察
Figure BDA0002872528890000172
Figure BDA0002872528890000181
由表1和表2可知，实施例1～3所得支架材料具有良好的生物相容性，力学性能佳，弹性好，摩擦系数低，特别适合作为输尿管支架使用。
对比例1在步骤(1)中用聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)替换ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)，未经ε-聚赖氨酸改性处理，产品的力学性能和生物相容性明显变差，说明改性处理促进了聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)在体系中的均匀分散，也因为亲水性的提高有利于生物相容性的改善；氢键的减少也影响了孔隙率等指标。
对比例2在步骤(2)中略去ε-聚赖氨酸，减少部分氢键作用的形成，孔隙率变低，力学性能和弹性变差，摩擦系数也变高。
对比例3直接将各物料混合制成浆料，缺少纤维形态的掺杂，影响了产品的孔隙率、力学性能等指标。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种生物可降解的多孔医用支架材料的制备方法，其特征在于，以重量份计，具体步骤如下：
(1)先以1份丝素蛋白、0.3～0.5份硫酸软骨素与0.1～0.2份ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)为原料经静电纺丝制成纤维；
(2)然后以8～10份氧化壳聚糖、16～20份ε-聚赖氨酸为原料制成预混料，再向预混料中加入步骤(1)所述纤维和0.2～0.3份水溶性聚乙烯醇短纤，超声波振荡均匀得到浆料；
(3)最后将步骤(2)所述浆料挤出成型，去离子水浸渍除去水溶性聚乙烯醇短纤，真空冷冻干燥，灭菌，即得管状的所述支架材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体方法如下：将丝素蛋白、硫酸软骨素与ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)加入5～8倍总重量的去离子水中，400～500W超声波振荡30～40分钟，得到纺丝液，利用静电纺丝设备将纺丝液纺成纤维。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)的制备方法是先将聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)与丙烯酰胺混合，引发丙烯酰胺聚合反应实现接枝修饰得到中间产物，最后将中间产物与ε-聚赖氨酸反应即得。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，以重量份计，具体步骤如下：
(A)先将1份聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)、0.002～0.003份引发剂加入5～8份质量浓度20～30％丙烯酰胺水溶液中，400～500W超声波振荡30～40分钟，得到预混液；
(B)然后进行紫外光照射引发丙烯酰胺聚合反应，Hofmann降解，得到中间产物；
(C)最后在0.0003～0.0004份偶联剂的作用下，中间产物与1.3～1.5份ε-聚赖氨酸反应，得到ε-聚赖氨酸改性聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述预混料的制备方法如下：先将氧化壳聚糖溶解于5～8倍重量的pH＝4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液中，得到氧化壳聚糖水溶液，然后向氧化壳聚糖水溶液中加入ε-聚赖氨酸，8～12℃条件下，500～700W超声波振荡5～8小时，冷冻干燥得到粉末，最后将粉末加入6～9倍重量的水中，超声波分散均匀，即得所述预混料。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述挤出成型的工艺条件为：加工温度为70～90℃，挤出机头温度为70～80℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述去离子水浸渍的具体方法为：将挤出成型产物加入去离子水中，使得去离子水全部没过，300～500W超声波振荡条件下浸渍4～6小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述真空冷冻干燥的工艺条件为：-40～-50℃冷冻8～10小时，抽真空至2～3Pa，升温至25～30℃，保持真空度保温处理7～10小时。
9.一种利用权利要求1～8所述制备方法得到的生物可降解的多孔医用支架材料。
10.一种权利要求9所述生物可降解的多孔医用支架材料作为输尿管支架的应用。
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