CN112675306B - 一种靶向增强肿瘤光动力治疗效果的氟化纳米复合物及其制备和应用 - Google Patents
一种靶向增强肿瘤光动力治疗效果的氟化纳米复合物及其制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种携氧的氟碳链修饰的药物和光敏剂靶向共输送纳米复合物的制备方法及其在制备抗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‑TKIs)耐药型肺癌药物中的应用。该纳米复合物的制备方法为将聚酰胺胺树枝状大分子(PAMAM)进行氟碳链以及靶向EGFR的适配体(Apt)修饰,形成具有携氧能力和肿瘤靶向性的纳米给药载体APF,然后共包载光敏剂血卟啉和分子靶向药物吉非替尼,构建增强肿瘤光动力治疗效果的靶向纳米复合物APFHG。该纳米复合物克服光动力治疗受到肿瘤缺氧微环境的限制并提高耐药性肺癌细胞对EGFR‑TKIs的敏感性,从而提升了分子靶向治疗与光动力治疗的联合治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,涉及一种携氧的氟碳链修饰的药物和光敏剂共输送靶向纳米复合物的制备方法及其在制备抗EGFR-TKIs耐药型肺癌中的作用。
背景技术
肺癌是一种高侵袭性、分子异质性的复杂疾病,主要分为小细胞癌(SCLC, 13%的病例)和非小细胞癌(NSCLC,83%的病例)两大类。在NSCLC的患者中,有40%发生表皮生长因子受体(EGFR)突变,他们对EGFR-TKIs治疗的高应答率(55%-78%),以及明显更高的无进展生存期(PFS),使EGFR-TKIs成为这些突变患者的标准治疗方案。目前,以Gef和Erlotinib为代表的EGFR抑制剂被用于具有EGFR激活突变的肺癌的一线治疗,它们的使用极大地改变了临床实践。但是,针对EGFR-TKIs的获得性耐药的产生极大的限制了其治疗效果,其产生机制复杂多样,目前研究认为,肺癌的耐药机制与肺癌的微环境和表观遗传相关。有数据显示,针对缺氧的治疗有逆转NSCLC耐药性的可能。
Gef作为第一代EGFR抑制剂,是一种水不溶性磷酸化合物,其口服吸收受到溶解的限制。通过改善药物的溶解度和溶出度可提高其生物利用度,减少给药剂量以及剂量相关的副作用(包括呕吐和腹泻)。
光动力治疗(PDT)作为一种新型治疗手段,由于具有侵入性小、副作用少和治疗成本低等优势,已被研究用于肺癌的临床治疗。PDT可通过两条不同途径,生成活性氧(ROS),通过准确定位到肿瘤细胞的光敏剂(PS)损伤肿瘤细胞和肿瘤微血管,达到抑癌作用。其中,光、光敏剂和氧气是PDT的三个组成因素,其疗效受到恶性肿瘤组织环境氧含量低的限制,此外,PDT介导的耗氧量和微血管损伤进一步增加了肿瘤缺氧。Hp是第一个PS药物,其水溶性差,有暗毒性,光敏性长,导致严重的全身毒性和长期副作用。
PAMAM 是一类目前得到广泛应用的树枝状聚合物材料,它具有独特的内腔结构以及可修饰表面基团,在作为靶向递药系统载体时体现出独特的优越性。但是,PAMAM末端的正离子基团使得它对于正常细胞和红细胞具有较高的毒性,限制了它在药物载体中的应用。一般通过氟化、乙酰化、聚乙二醇(PEG)化等进行末端修饰。另外有研究表明,氟化修饰除了能够降低PAMAM生理毒性以外,自组装氟化树枝状大分子在pH 5.4条件下的释放动力学是pH 7.4条件下的2倍,具有pH响应释放的能力。同时,氟化聚合物可以携氧,改善肿瘤缺氧环境,提高PDT治疗效果。
适配体(Aptamer,Apt)是小的单链脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)(30-100nt)寡核苷酸,具有高度的选择性。Apt与药物载体结合,能够选择性靶向目标细胞,增强细胞内化,影响目标肺癌细胞的增殖,从而抑制肺癌细胞生长。
为了克服现有技术的不足,本发明制备了一种新型的增强肿瘤光动力治疗效果的APFHG靶向纳米复合物,既克服了Gef和Hp水溶性差、副作用明显的缺陷,同时利用PAMAM表面修饰的氟碳链携带一定量的氧气改善了肿瘤微环境的低氧状态,增强PDT的治疗效果的同时改善肺癌细胞对于EGFR-TKIs的耐药性,并且通过Apt和Gef的双重靶向EGFR突变肿瘤细胞,提升了药物的生物利用度,充分发挥了分子靶向治疗和光动力治疗的协同疗效。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足,提供一种携氧的氟碳链修饰的载药纳米复合物介导的分子靶向与PDT协同治疗在EGFR突变型肺癌中的作用及其制备方法,通过氟碳链携氧改善了肿瘤微环境的低氧含量,增强了PDT的治疗效果并逆转了吉非替尼的耐药性的问题,同时利用药物载体表面修饰的特异性适配体和Gef双重靶向EGFR突变型肿瘤细胞,定向将药物输送到肺癌细胞,从而显著提升协同治疗效果,提高了其临床应用价值。
为达到上述目的,本发明采取了如下技术方案:
本发明提出一种APFHG纳米复合物,它是将Gef和Hp包载于经过氟碳链和Apt修饰的PAMAM中得到的纳米药物APFHG,其中,Gef的包封率为13.49%~27.59%;Hp的包封率为11.33%~24.09%。
一种制备如上所述的APFHG纳米复合物的方法为:先将PAMAM 表面的氨基修饰上Apt和氟碳链,形成APF载体,包载药物吉非替尼和血卟啉。
所述的APFHG纳米药物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将PAMAM和具有携氧能力的HFBA按一定配比溶于无水甲醇中,再加入一定量的TEA,在室温下搅拌48小时后,将反应液装入透析袋中透析,冻干,得到氟化PAMAM聚合物;
(2)将Anti-EGFR适配体(Apt),N-羟基琥珀酰亚胺NHS和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶于水中,室温低速搅拌反应3小时,然后加入氟化PAMAM的水溶液,室温低速搅拌过夜,装入透析袋中透析,冻干,得到APF载体;
(3)将Hp和Gef的DMSO溶液逐滴加入溶有APF载体的DMSO溶液中,在圆底烧瓶中涡旋混匀二者。而后在涡旋条件下,将混合液一滴滴滴入纯化水中,反应液多次超滤,冻干,得到APFHG纳米复合物。
步骤(1)中所采用的PAMAM 的代数为4-6代。
步骤(1)中PAMAM:HFBA的摩尔比为1:32~ 1:256。
步骤(2)中PAMAM表面Apt的连接量为16.98~62.42 nmol/mg。
步骤(3)中Gef:Hp的质量比为1:0.4~1:0.9。
所述步骤(1)、(2)、(3)中的透析袋截留分子量为8000-14000。
优选地,所述的APFHG纳米药物的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取G5 PAMAM(10 mg)溶于0.5 mL无水甲醇中,按照摩尔比1:128(PAMAM:HFBA)加入HFBA,再加入10倍摩尔当量于酸酐的TEA,室温下搅拌48 h,将反应溶液置于截留分子量为8000-14000 Da的透析袋中,透析72 h后冻干得到蓬松状白色晶体PF128。
(2)称取2 mg的EDC和1 mg的NHS溶于ddH2O置于圆底烧瓶中,再向其中加入10 μLApt(10 μM,5’-COOH-TGA ATG TTG TTT TTT CTC TTT TCT ATA GTA-3’),室温低速搅拌3h,活化羧基。加入2 mg步骤(1)制备得到的PF128,,低速搅拌过夜。最后,为清除未连接上的Apt,将反应混合液透析(MWCO 14 kDa)48 h,冻干得到纳米药物载体APF。
(3)称量0.4 mg Hp和0.5 mg的Gef,溶解于100 μL的DMSO中。称量1 mg步骤(2)制得的纳米药物载体APF,溶解于100 μL的DMSO中,使用1 mL注射器,将 Hp和Gef溶液一滴滴加入APF溶液中,边涡旋边混匀二者。而后在涡旋条件下,将混合液一滴滴加入5 mL纯化水中,多次超滤至滤液中检测不出Hp和Gef即可。冻干36 h,即得纳米复合物APFHG。
本发明的纳米复合物APFHG用于肿瘤细胞的分子靶向治疗和光动力治疗。
本发明改善了吉非替尼和血卟啉的溶解性,同时降低了它们的毒副作用。
本发明改善了肿瘤微环境的低氧状态,提升了光动力的治疗效果以及逆转了吉非替尼耐药性的问题。
本发明用MTT法测试了所述纳米制剂APFHG的细胞毒性,以及治疗效果。
本发明的作用原理是:
第一,利用PAMAM 在水溶液中很好的单分散性,通过包载难溶于水的吉非替尼和血卟啉,解决药物水溶性差的问题;
第二,由于PAMAM 具有纳米级别的尺寸,可使纳米药物利用肿瘤组织的增强的渗透和滞留效应(EPR)被动靶向到肿瘤组织中,提高吉非替尼和血卟啉对肿瘤组织的靶向性;
第三,利用靶向性适配体修饰药物载体以及分子靶向药物Gef主动靶向作用选择性的浓集于肿瘤细胞,有效地提高了药物的生物利用度;
第四,利用纳米载体表面修饰的氟碳链携带氧气改善了肿瘤微环境的低氧状态,增强了光动力治疗的效果,并逆转了吉非替尼耐药的问题;
本发明的有益效果是:
第一,本发明选用PAMAM树枝状大分子作为药物载体,将它与能够携氧的氟碳链偶联并在表面修饰能特异性识别过表达EGFR的细胞的适配体,形成APF运载体,共载药物Gef和Hp,形成APFHG纳米复合物。通过表面偶联的氟碳链携氧改善肿瘤微环境的低氧状态,从而增强光动力治疗的效果,并逆转吉非替尼耐药,联合Gef的分子靶向治疗,起到协同治疗的作用,增强药物抗肿瘤的效果;
第二,本发明的APFHG纳米复合物通过表面修饰的Apt和Gef双重靶向EGFR突变肿瘤细胞,在目标肿瘤细胞内浓集,提升药物的生物利用度,降低毒副作用。
附图说明
图1为实施例1 制备的PF载体的19F-NMR 谱图,其中A 为PF128的19F-NMR 谱;B 为HFBA的19F-NMR 谱;
图2为通过氧化还原反应间接测定实施例2制备的PF32、PF128和PF512 的含氧量所得到的KMnO4在544 nm处的UV-Vis吸收值绘制标准曲线;
图3为实施例3制备的AP、APF的荧光强度检测图;
图4为实施例6制备的APFHG纳米复合物在不同的pH条件下的释放曲线;
图5为实施例4、5和6制备的PH、PFH、PG、PFG、PHG、PFHG、APHG、APFHG在细胞中ROS的生成量;
图6为实施例6得到的PHG、PFHG、APHG、APFHG对PC9和H1975细
胞的体外毒性实验。
具体实施方式
下面结合具体实施例,对本发明进行进一步说明,有助于本领域的普通技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。
实施例1
称取G5 PAMAM(10 mg)溶于0.5 mL无水甲醇中,按不同投料比(摩尔比)加入HFBA(PAMAM:HFBA=1:32,1:128,1:512),再加入10倍摩尔当量于酸酐的TEA。室温下搅拌48 h。将反应溶液置于截留分子量为8000-14000 Da的透析袋中,透析72 h后冻干得到蓬松状白色晶体PF32、PF128、PF512。以TFEA为内标物,分别取TFEA和HFBA(质量比1:0.5),TFEA和PF(质量比100:1)溶于氘代二甲亚砜溶液中测定样品的19F NMR谱,图1中,PF128和HFBA的19F NMR谱出峰位置大致相同,表明氟碳链已成功偶联到PAMAM表面。
实施例2
称取G5 PAMAM(10 mg)溶于0.5 mL无水甲醇中,按不同投料比(摩尔比)加入HFBA(PAMAM:HFBA=1:32,1:128,1:512),再加入10倍摩尔当量于酸酐的TEA。室温下搅拌48 h。将反应溶液置于截留分子量为8000-14000 Da的透析袋中,透析72 h后冻干得到蓬松状白色晶体PF32、PF128、PF512。分别取1 mg/mL的PAMAM和PF32、PF128、PF512的1 mL水溶液,PAMAM和PF32、PF128、PF512中所含氧气用于与过量的Na2SO3发生反应。而后,溶液中未反应的Na2SO3进一步与KMnO4发生反应。最后,根据KMnO4在544 nm处的UV-Vis吸收值绘制标准曲线,间接地测定出PAMAM和PF32、PF128、PF512的含氧量,如图2所示, 可以看出含氧量大小为:PF512 >PF128 > PF32 > PAMAM,载体PF的含氧量随着含氟基团数量的增多而增大,说明PF具有一定的携氧能力。但随着含氟基团数量增多,载体生物毒性逐渐增强,因此选取PF128进行后续研究。
实施例3
称取2 mg的EDC和1 mg的NHS溶于ddH2O置于圆底烧瓶中,再向其中加入10 μL Apt(10 μM,5’-COOH-TGA ATG TTG TTT TTT CTC TTT TCT ATA GTA-3’),室温低速搅拌3 h,活化羧基。然后,加入2 mg的实施例1、2制备得到的PF或PAMAM,低速搅拌过夜。最后,为清除未连接上的Apt,将反应混合液透析(MWCO 14 kDa)48 h,冻干得到纳米药物载体APF或AP。如图3所示,通过聚丙烯酰胺凝胶电泳实验发现当适配体与PAMAM反应后,条带消失,说明适配体成功地偶联到PAMAM上。通过将偶联有荧光分子的适配体投料反应后,发现APF和AP检测到了荧光信号,再次证明适配体成功地偶联到PAMAM上。
实施例4
称量0.4 mg的Hp,溶解于100 μL的DMSO中。另称量1 mg的PAMAM(或PF),溶解于100μL的DMSO中。使用1 mL注射器,将Hp溶液一滴滴加入PAMAM(或PF)溶液中,边涡旋边混匀二者。而后在涡旋条件下,将混合液一滴滴加入5 mL纯化水中,多次超滤至滤液中检测不出Hp即可。冻干36 h,即得PH和PFH。其中,Hp的包封率为23.96±0.17%和24.09±0.22%。
实施例5
称量0.5 mg Gef,溶解于100 μL的DMSO中。另称量1 mg的PAMAM(或PF),溶解于100μL的DMSO中。使用1 mL注射器,将Gef溶液一滴滴加入PAMAM(或PFF)溶液中,边涡旋边混匀二者。而后在涡旋条件下,将混合液一滴滴加入5 mL纯化水中,多次超滤至滤液中检测不出Gef即可。冻干36 h,即得PG和PFG。其中,Gef的包封率分别为25.16±0.03%和26.17±0.06%。
实施例6
称量0.4 mg Hp和0.5 mg的Gef,溶解于100 μL的DMSO中。另称量1 mg的PAMAM(或AP、或PF、或APF),溶解于100 μL的DMSO中。使用1 mL注射器,将 Hp和Gef溶液一滴滴加入APF溶液中,边涡旋边混匀二者。而后在涡旋条件下,将混合液一滴滴加入5 mL纯化水中,多次超滤至滤液中检测不出Hp和Gef即可。冻干36 h,即得纳米复合物PHG、APHG、PFHG和APFHG。其中,Gef的包封率分别为26.06±0.05%、27.59±0.18%、25.55±0.28%和27.30±0.12%;Hp的包封率为23.82±0.17%、26.94±0.22%、23.76±0.08%和21.33±0.03%。
分别称取APFHG 2 mg溶于2 mL酸性或中性的PBS溶液中,置于透析袋内,再取两个50 mL的离心管,内加18 mL不同pH的PBS溶液,透析袋放入离心管中。置于恒温摇床(37℃,200 rpm)振摇48 h。定时取样,通过UV-Vis分光光度计分析外置溶液中的Hp和Gef的含量,从而得到APFHG在不同pH缓冲液中的释放曲线,如图4所示,APFHG在中性条件下,释放少量药物;在微酸条件下,释放大量药物;证明APFHG存在pH响应释药特性。
实施例7
以人非小细胞肺癌细胞系PC9 细胞(EGFR过表达细胞,吉非替尼敏感细胞)和人非小细胞肺癌细胞系H1975 细胞(EGFR过表达细胞,吉非替尼耐药细胞)为测试细胞系(细胞购自中国科学院上海生命科学研究所细胞资源中心)。
细胞培养方法:取出液氮中冻存的PC9 细胞,在37℃的温水中解冻,将细胞悬液移入1 .5 mL 离心管中,置于离心机中,1500 rpm 离心5 min,弃去上清液,加入1 mLRPMI1640 完全培养液,轻轻吹打均匀,将细胞悬液加入培养皿中,补加3 mL RPMI 1640 完全培养液,将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。取出液氮中冻存的H1975细胞,在37℃的温水中解冻,将细胞悬液移入1 .5 mL 离心管中,置于离心机中,1500 rpm 离心5 min,弃去上清液,加入1 mL DMEM 完全培养液,轻轻吹打均匀,将细胞悬液加入培养皿中,补加3mL
DMEM 完全培养液,将培养皿置于5% CO2、37℃培养箱中培养。
细胞内ROS生成量测定:将PC9和H1975细胞以8×103个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中,培养24 h 后,更换培养液为含10%胎牛血清FBS 的培养基(胎牛血清产自Gemini, 货号900-108; RPMI-1640培养基产自Hyclone, 货号SH30809.01),分别加入5μg/mL和30 μg/mL制备的PH、PFH、PG、PFG、PHG、PFHG、APHG和APFHG,不加纳米药物的孔设为空白对照。0.9% NaCl溶液清洗3次,每孔加入1 mL含有ROS染料探针(ROS染料探针购自上海碧云天,货号S0033)的不含FBS的1640培养基(ROS染料探针的最终浓度为10 μmol/L)。将6孔板用NIR-630 nm照射10 min。其后,将6孔板置于恒温培养箱中持续培养20 min。然后用0.9%NaCl溶液清洗3次,用不含EDTA的胰蛋白酶消化并收集细胞。用流式细胞仪检测不同实验组中的平均荧光强度。
纳米药物的细胞内ROS生成结果如图5所示。从图5中可以看出APFHG纳米复合物细胞内ROS的生成量显著增高,表明通过氟碳链修饰后纳米复合物的携氧能力能够显著提升光动力治疗效果,增加细胞内ROS的产生量。
细胞毒性实验:将PC9或H1975细胞以8×103个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中,培养24 h 后,更换培养液为新鲜血清培养液,分别加入1 μg/mL 或20 μg/mL实施例6中得到的纳米复合物PHG、APHG、PFHG和APFHG,不加纳米药物的孔设为空白对照,孵育48 h后,离弃孔中培养基,每孔加100 μL MTT溶液,培养箱中放置4 h。而后每孔加入150 μLDMSO,振摇20 min至紫色甲瓒溶解,使用酶标仪测定每孔570 nm处的紫外吸光值(A),按照以下公式计算:细胞存活率%=(试验组平均A 值/空白对照组平均A 值)×100%。
纳米药物的细胞毒性实验结果如图6所示。从图6中可以看出,APFHG和PFHG对细胞的毒性分别显著高于APHG和PHG,表明氟碳链的修饰能够显著提升光动力治疗效果,增加纳米复合物对于肿瘤细胞的细胞毒性;另外,APFHG和APHG对细胞的毒性分别高于PFHG和PHG,这表明了适配体的修饰能够提升纳米复合物细胞毒性;整体来看APFHG能够发挥协同治疗的作用,显著抑制肿瘤细胞的增殖,并逆转吉非替尼的耐药性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 福州大学
<120> 一种靶向增强肿瘤光动力治疗效果的氟化纳米复合物及其制备和应用
<130> 1
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
tgaatgttgt tttttctctt ttctatagta 30
Claims (9)
1.一种携氧的增强肿瘤光动力治疗效果的靶向纳米复合物APFHG,其特征在于:所述靶向纳米复合物APFHG表面连接氟碳链和适配体Apt,由适配体和氟碳链共修饰的PAMAM作为纳米载体;吉非替尼Gef为分子靶向药物,Gef的包封率为13.49%~37.59%;血卟啉Hp为光敏剂,Hp的包封率为11.33%~34.09%;
所述氟碳链长度为3~10,取代数目为20~73个,Apt为Anti-EGFR适配体,适配体的连接量为16.98 nmol/mg~ 62.42 nmol/mg。
2.一种制备如权利要求1 所述靶向纳米复合物APFHG的方法,其特征在于,先用活化Apt与氟碳链共同修饰PAMAM制备APF载体,再装载分子靶向药物和光敏剂,从而构建一种可增强肿瘤光动力治疗效果的靶向纳米复合物。
3.根据权利要求2 所述的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)将PAMAM溶于无水甲醇中,加入氟碳化合物与稳定剂,在室温下搅拌过夜,反应液装入透析袋中透析,冻干,得到氟化PAMAM聚合物;所述氟碳化合物为HFBA;所述稳定剂为TEA;
(2)将Apt,N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于水中,室温低速搅拌反应3小时,活化羧基;然后,加入步骤(1)所述氟化PAMAM聚合物,室温低速搅拌过夜,装入透析袋中透析,冻干,得到APF载体;
(3)将APF载体溶于二甲基亚砜中,置于圆底烧瓶中,逐滴加入Hp和Gef混合的DMSO溶液,边涡旋边混匀二者;而后在涡旋条件下,将混合液一滴滴滴入纯化水中,反应液超滤,冻干,得到APFHG纳米药物。
4.根据权利要求3 所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所采用的PAMAM 的代数为4代、5代、6代中的一种。
5.根据权利要求3 所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中PAMAM:HFBA的摩尔比为1:32~ 1:256。
6.根据权利要求3 所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)中PAMAM表面Apt的连接量为16.98~62.42 nmol/mg,所述Apt碱基序列为:5’-COOH-TGA ATG TTG TTT TTT CTC TTT TCTATA GTA-3’。
7.根据权利要求3 所述的制备方法,其特征在于:步骤(3)中Gef:Hp的质量比为1:0.4~1:0.9。
8.根据权利要求3 所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)、(2)中的透析袋截留分子量为8000-14000Da。
9.一种如权利要求1所述的纳米复合物APFHG在制备抗肿瘤药物上的应用。
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Title |
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Publication number | Publication date |
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