CN112654631A - 新型人参皂苷、及包含其的抗炎组合物 - Google Patents

Abstract

本说明书涉及作为新型人参皂苷的(20S,24R)‑6‑O‑β‑D‑吡喃葡萄糖基(1‑>2)‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷‑达玛‑3‑酮‑20,24‑环氧‑6a,12b,25‑三醇、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。所述新型人参皂苷显示出优异的抗炎效果。

Description

新型人参皂苷、及包含其的抗炎组合物

技术领域

本说明书涉及一种新型人参皂苷。

背景技术

人参(Panax ginseng C.A.Meyer)是属于五加科人参属的一种植物，是在韩国、中国、日本等地从2000多年前开始使用的生草药。已知人参的代表性生理有效成分是皂苷、多糖、肽、谷甾醇、聚乙炔及脂肪酸，其中人参的皂苷被称为人参皂苷(ginsenoside)。已知人参的功效和作用包括对中枢神经系统的作用、抗致癌作用和抗癌活性、免疫功能调节作用、抗糖尿病作用、改善肝功能亢进、改善心血管疾病及抗动脉硬化作用、血压调节作用、改善更年期疾病及对骨质疏松症的功效、抗压力及抗疲劳作用、抗氧化活性及抗衰老功效等。根据人参的根、叶、果实、花、种子等部位，所述人参皂苷的含量和成分具有较大差异，但如上所述的已知功效主要是针对人参根，即人参的根部，而缺乏对除人参根以外的人参其他部位的研究。

炎症是一种复杂的免疫反应，可以保护生物免受如机械损伤、病原体或刺激等的有害刺激。如上所述的致炎因子引发炎症反应时，在被刺激的炎症细胞中，包括如白介素(IL)-1β、IL-6及肿瘤坏死因子(TNF)-α等的促炎性细胞因子(pro-inflammatorycytokines)、一氧化氮(NO)及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的炎症介质的表达水平变高，以调节细胞和组织的功能。但是，炎症反应的异常调节也可能被非致病性手段所触发。例如，游离脂肪酸可以通过与Toll样受体4(Toll-like receptor4)结合而诱发促炎反应。低度慢性炎症与各种代谢性疾病的发病密切相关，例如，动脉粥样硬化、癌症、脂肪肝疾病、胰岛素抵抗、类风湿性关节炎、2型糖尿病和血管疾病。因此，维持炎症平衡状态对于维持健康很重要。

【现有技术文献】

【专利文献】

(专利文献1)韩国公开专利公报第10-2016-0086149号。

发明内容

技术问题

在一个方面，本发明要解决的问题在于提供一种抗炎症功效优异的新型人参皂苷、及包含其的组合物。

技术方案

在一方面，本发明提供(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a,12b,25-三醇((20S,24R)-6-O-β-D-glucopyranosyl(1-＞2)-β-D-glucopyranoside-dammar-3-one-20,24-epoxy-6a,12b,25-triol)、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。

在一方面，本发明提供一种用于抗炎症的组合物，其包含作为有效成分的(20S，24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20，24-环氧-6a，12b，25-三醇((20S，24R)-6-O-β-D-glucopyranosyl(1-＞2)-β-D-glucopyranoside-dammar-3-one-20，24-epoxy-6a，12b，25-triol)、其盐、其水合物、或其溶剂化物。

在另一方面，本发明提供(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a,12b,25-三醇、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物在制备用于抗炎症的组合物中的用途。

在另一方面，本发明提供一种抗炎症方法，其包括将有效剂量的(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a,12b,25-三醇、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物施用于对象。

在另一方面，本发明提供用于抗炎症的组合物的作为有效成分的(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a,12b,25-三醇、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。此外，本发明提供作为有效成分的(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a,12b,25-三醇、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物的用于抗炎症的非治疗性化妆用途。

有益效果

在一方面，本发明可以提供一种抗炎症效果优异的新型人参皂苷、其盐、其水合物、或其溶剂化物，及包含其的组合物。与已知的具有抗炎症功效的人参皂苷相比，所述新型人参皂苷显示出显著优异的抗炎功效。

附图说明

图1示出了从人参种子提取物分馏出的化合物中，本发明的新型人参皂苷(Cpd.10)的分离过程的图。

图2a示出了从人参种子提取物分馏出的化合物1至3的化学结构的图。

图2b示出了从人参种子提取物分馏出的化合物4至6的化学结构的图。

图2c示出了从人参种子提取物分馏出的化合物7的化学结构的图。

图2d示出了从人参种子提取物分馏出的化合物8的化学结构的图。

图2e示出了从人参种子提取物分馏出的化合物9的化学结构的图。

图2f示出了从人参种子提取物分馏出的化合物10的化学结构的图。

图2g示出了从人参种子提取物分馏出的化合物11的化学结构的图。

图2h示出了从人参种子提取物分馏出的化合物12的化学结构的图。

图2i示出了从人参种子提取物分馏出的化合物13的化学结构的图。

图2j示出了从人参种子提取物分馏出的化合物14的化学结构的图。

图2k示出了从人参种子提取物分馏出的化合物15的化学结构的图。

图2l示出了从人参种子提取物分馏出的化合物16的化学结构的图。

图3a示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与现有的人参皂苷相对应的化合物1的光谱证据及结构的图。

图3b示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与现有的人参皂苷相对应的化合物2的光谱证据及结构的图。

图3c示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与现有的人参皂苷相对应的化合物3的光谱证据及结构的图。

图3d示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与现有的人参皂苷相对应的化合物4的光谱证据及结构的图。

图3e示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与现有的人参皂苷相对应的化合物5的光谱证据及结构的图。

图3f示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与现有的人参皂苷相对应的化合物6的光谱证据及结构的图。

图4示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与本发明的新型人参皂苷相对应的化合物10的¹H-NMR光谱图。

图5示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与本发明的新型人参皂苷相对应的化合物10的¹³C-NMR光谱图。

图6示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与本发明的新型人参皂苷相对应的化合物10的COSY光谱图。

图7示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与本发明的新型人参皂苷相对应的化合物10的HSQC光谱图。

图8示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与本发明的新型人参皂苷相对应的化合物10的HMBC光谱图。

图9示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与本发明的新型人参皂苷相对应的化合物10的MS光谱图。

图10示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，与本发明的新型人参皂苷相对应的化合物10的核心HMBC相关性的图。

图11示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，对应于现有的人参皂苷的化合物1至6(GS#01-06)与对应于本发明的新型人参皂苷的化合物10(GS#10)的IL-1β表达水平的比较图。(***P<0.001vs.LPS，**P<0.01vs.LPS，*P<0.05vs.LPS)

图12示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，对应于现有的人参皂苷的化合物1至6(GS#01-06)与对应于本发明的新型人参皂苷的化合物10(GS#10)的IL-6表达水平的比较图。(***P<0.001vs.LPS，**P<0.01vs.LPS，*P<0.05vs.LPS)

图13示出了在从人参种子提取物分馏出的化合物中，对应于现有的人参皂苷的化合物1至6(GS#01-06)与对应于本发明的新型人参皂苷的化合物10(GS#10)的iNOS表达水平的比较图。(***P<0.001vs.LPS，**P<0.01vs.LPS，*P<0.05vs.LPS)

图14示出了作为红参指标成分的人参皂苷Rg1、Rg3及Rb1与对应于本发明的新型人参皂苷的化合物10(GS#10)的IL-1β表达水平的比较图。(***P<0.001vs.LPS，**P<0.01vs.LPS，*P<0.05vs.LPS)

图15示出了作为红参指标成分的人参皂苷Rg1、Rg3及Rb1与对应于本发明的新型人参皂苷的化合物10(GS#10)的IL-6表达水平的比较图。(***P<0.001vs.LPS，**P<0.01vs.LPS，*P<0.05vs.LPS)

图16示出了作为红参指标成分的人参皂苷Rg1、Rg3及Rb1与对应于本发明的新型人参皂苷的化合物10(GS#10)的iNOS表达水平的比较图。(***P<0.001vs.LPS，**P<0.01vs.LPS，*P<0.05vs.LPS)

图17示出了根据作为红参指标成分的人参皂苷Rg1、Rg3及Rb1和对应于本发明新型人参皂苷的化合物10(GS#10)的处理的TNF-α细胞因子分泌量的比较图。(***P<0.001vs.LPS，**P<0.01vs.LPS，*P<0.05vs.LPS)

图18示出了根据作为红参指标成分的人参皂苷Rg1、Rg3及Rb1和对应于本发明的新型人参皂苷的化合物10(GS#10)的处理在IL-1β中的细胞因子分泌量的比较图。(***P<0.001vs.LPS，**P<0.01vs.LPS，*P<0.05vs.LPS)

图19示出了根据作为红参指标成分的人参皂苷Rg1、Rg3及Rb1和对应于本发明的新型人参皂苷的化合物10(GS#10)的处理的IL-6细胞因子分泌量的比较图。(***P<0.001vs.LPS，**P<0.01vs.LPS，*P<0.05vs.LPS)

图20示出了作为红参指标成分的人参皂苷Rg1、Rg3及Rb1和对应于本发明新型人参皂苷的化合物10(GS#10)的处理对一氧化碳(NO)生成量抑制程度的比较图。(***P<0.001vs.LPS，**P<0.01vs.LPS，*P<0.05vs.LPS)

图21示出了对应于本发明的新型人参皂苷的化合物10(GS#10)的细胞存活率(％Viable cells)的图。(***P<0.001vs.(-)，**P<0.01vs(-)，*P<0.05vs.(-))

具体实施方式

以下，将结合附图更详细地描述本申请的实施例。然而，本申请中公开的技术不限于本说明书所描述的实施例，并且可以以其他形式实施。应理解的是，本说明书描述的实施例是为了使本公开的内容更加透彻和完整、并且将本申请的构思充分传达给本领域技术人员而提供的。为了在附图中清楚地表示每个组成要素，因此放大示出了组成要素的宽度或厚度等尺寸。此外，尽管为了便于描述仅示出了组成要素的一部分，但是本领域技术人员将能够容易地理解其余的部分。此外，在不超出本申请的技术构思的前提下，本领域技术人员可以通过各种其他形式实现本申请的构思。

在一个实施例中，本发明提供作为新型人参皂苷的(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a,12b,25-三醇((20S,24R)-6-O-β-D-glucopyranosyl(1-＞2)-β-D-glucopyranoside-dammar-3-one-20,24-epoxy-6a,12b,25-triol)、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。

在一个实施例中，本发明可以提供一种用于抗炎症的组合物，其包含作为有效成分的(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20，24-环氧-6a，12b，25-三醇

((20S，24R)-6-O-β-D-glucopyranosyl(1-＞2)-β-D-glucopyranoside-dammar-3-one-20，24-epoxy-6a，12b，25-triol)、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。

在一个实施例中，可以提供(20S，24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a，12b，25-三醇、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物在制备用于抗炎症的组合物中的用途。

在一个实施例中，可以提供一种抗炎症方法，其包括将有效剂量的(20S，24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a,12b,25-三醇、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物施用于对象。

在一个实施例中，可以提供用于抗炎症的组合物的作为有效成分的(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20，24-环氧-6a,12b,25-三醇、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。此外，可以提供作为有效成分的(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a,12b,25-三醇、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物的用于抗炎症的非治疗性化妆用途。

在本说明书中，“药学上可接受的盐”是指根据本发明的一个方面的盐，其是药学上可接受的，并且具有母体化合物(parent compound)所需的药理活性的盐。所述盐可以包括，(1)由例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的；或由例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2,2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等的有机酸形成的酸加成盐(acidaddition salt)；或(2)母体化合物中存在的酸性质子被取代而形成的盐。

本说明书中的“水合物(hydrate)”是指与水结合的化合物，其以广义使用，包括在水和化合物之间缺少化学键的包合化合物。

本说明书中的“溶剂化物”是指溶质的分子或离子与溶剂的分子或离子之间形成的高阶化合物。

在一个实施例中，所述人参皂苷为新型三萜皂苷(triterpene saponin)，分子式为C₄₂H₇₀O₁₅，并具有以下所示的化学结构。

【化学式1】

在本说明书中，所述新型人参皂苷被命名为“假人参皂苷RT₈(pseudoginsenosideRT₈)”或“PG-RT₈”。

在一个实施例中，所述人参皂苷可为从人参种子中提取的物质。更具体地，所述人参皂苷可从人参种子提取物中分离，但不限于此。在一个实施例中，所述人参种子的人参为人参(Panax ginseng C.A.Meyer)。

在本说明书中，“分离”是指包括从人参种子提取物中的提取或分馏，并且可以利用水、有机溶剂等，也可以应用本领域技术人员已知的任何方法。所述分馏可在所述提取之后进行。

在本说明书中，“提取物”包括从天然产物中提取其中的成分而获得的任何物质，而与提取方法或成分的类型无关，其以广义使用。例如，利用水或有机溶剂从天然产物中提取溶解于溶剂中的成分而获得的物质、仅提取天然产物的特定成分而获得的物质。

在本说明书中，“分馏物”包括利用任何溶剂对特定物质或提取物进行分馏的物质或分馏后剩下的物质、以及之后用特定溶剂对这些物质再次进行提取的物质。分馏方法和提取方法可以是本领域技术人员已知的任何方法。

在一个实施例中，所述人参皂苷可从人参种子的甲醇及丁醇可溶性提取物中分离而获得。具体地，可通过使用HPLC-ESI-Q-TOF-MS来分析人参种子的甲醇及丁醇可溶性提取物并检测、分离所述人参皂苷。因为人参种子提取物的主要成分是脂质，因此无法通过HPLC-UV或HPLC-ELSD从人参种子粗提物中观察到所有的三萜(triterpene)和甾体皂苷。

在一个实施例中，本发明可以提供一种组合物，其通过包含所述人参皂苷、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物，从而抑制作为促炎基因的白介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、白介素-6(Interleukin-6,1L-6)及诱导型一氧化氮合酶(Inducible NO synthase，iNOS)中的一种或多种基因的表达。在一个实施例中，本发明可以提供一种组合物，其通过包含所述人参皂苷、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物，从而抑制作为炎症介质信号传递蛋白质的炎症性细胞因子(inflammatorycytokines)的生成和分泌。在一个实施例中，本发明可以提供一种组合物，其通过包含所述人参皂苷、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物，从而抑制作为炎症反应介质的一氧化氮(Nitrix Oxide，NO)的生成。

在一个实施例中，与现有的具有抗炎症功效的人参皂苷相比，本发明可以提供具有显著优异的抗炎症功效的组合物。

在一个实施例中，基于组合物总重量，本发明可以包含0.0001重量％至99.9重量％的所述有效成分。具体地，在一个实施例中，所述有效成分的含量可以占所述组合物总重量的0.0001重量％或以上、0.0005重量％或以上、0.001重量％或以上、0.01重量％或以上、0.1重量％或以上、1重量％或以上、2重量％或以上、3重量％或以上、4重量％或以上、5重量％或以上、6重量％或以上、7重量％或以上、8重量％或以上、9重量％或以上、10重量％或以上、15重量％或以上、20重量％或以上、25重量％或以上、30重量％或以上、35重量％或以上、40重量％或以上、45重量％或以上、50重量％或以上、55重量％或以上、60重量％或以上、65重量％或以上、70重量％或以上、75重量％或以上、80重量％或以上、85重量％或以上、90重量％或以上、95重量％或以上、或99.9重量％或以上，但不限于此。或者，在一个实施例中，所述有效成分的含量可以占所述组合物总重量的100重量％或以下、99重量％或以下、95重量％或以下、90重量％或以下、85重量％或以下、80重量％或以下、75重量％或以下、70重量％或以下、65重量％或以下、60重量％或以下、55重量％或以下、50重量％或以下、45重量％或以下、40重量％或以下、35重量％或以下、30重量％或以下、25重量％或以下、20重量％或以下、15重量％或以下、10重量％或以下、9重量％或以下、8重量％或以下、7重量％或以下、6重量％或以下、5重量％或以下、4重量％或以下、3重量％或以下、2重量％或以下、1重量％或以下、0.5重量％或以下、0.1重量％或以下、0.01重量％或以下、0.001重量％或以下、或0.0005重量％或以下，但不限于此。

根据本发明的实施例的组合物可以为包含所述有效成分的皮肤外用剂组合物。

在本说明书中，“皮肤”是指覆盖于动物体表的组织，其以广义使用，不仅包括覆盖在诸如面部或身体等的体表的组织，而且还包括头皮和头发。

根据本发明的实施例的组合物可以为包含所述有效成分的化妆品组合物。

在一个实施例中，所述组合物可被制备为包含化妆品学或皮肤病学可接受的介质或基质的剂型。其可以为适用于局部施用的所有剂型，例如，可以制备为溶液、凝胶、固体、糊状无水生成物、通过将油相分散在水相中获得的乳液、悬浮液、微乳液、微胶囊、微小颗粒球或离子型(脂质体)和非离子型囊泡分散剂的形式，或霜、爽肤水、乳液、粉末、软膏、喷雾剂或遮瑕棒的形式。还可以以泡沫(foam)的形式、或以进一步包含压缩推进剂的气溶胶组合物的形式进行使用。可以根据本领域的常规方法制备这些组合物。

根据本发明的实施例的组合物可以为包含所述有效成分的食品组合物。

例如，可以加工成包含所述有效成分的发酵乳、奶酪、酸奶、果汁、益生菌和保健食品等的功能性食品，并且可以以各种食品添加剂的形式使用。在一个实施例中，组合物可为保健食品组合物。在一个实施例中，所述保健食品组合物可以被制备成丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、焦糖剂或饮剂等。在另一个实施例中，还可以制备成液体、粉末、颗粒、片剂或茶叶袋等的形式。所述组合物可以通过如简单饮用、注射给药、喷雾给药或挤压给药等的多种方法进行给药。在不损害本发明的主要效果的范围内，所述组合物可以包含对主要效果产生协同效果的其他成分。例如，可以进一步包含香料、色素、杀菌剂、抗氧化剂、防腐剂、保湿剂、增稠剂、无机盐类、乳化剂和合成高分子物质等的添加剂，以改善物理性能。此外，可以进一步包含水溶性维生素、油溶性维生素、高分子肽、高分子多糖和海藻提取物等的辅助成分。本领域技术人员可根据剂型或使用目的适当地选择和配制上述成分，并可在不损害本发明的目的及效果的范围内选择其的添加量。例如，基于组合物的总重量，上述成分的添加量可以为0.0001重量％至99.9重量％。

根据本发明的实施例的组合物可为包含所述有效成分的药物组合物。所述药物组合物可进一步包含防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化剂、盐和/或缓冲剂等的用于调节渗透压的药物佐剂、及其他对治疗有用的物质。

在一个实施例中，所述药物组合物可为口服剂型，所述口服剂型例如可包括片剂、丸剂、硬胶囊和软胶囊、液体、悬浮液、乳剂、糖浆剂、粉剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、微丸剂等。这些剂型除了包含有效成分以外，还可以包含表面活性剂、稀释剂(例：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和甘氨酸)、润滑剂(例：二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐、以及聚乙二醇)。此外，片剂还可包含如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂，并根据具体情况还可包含如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐等的崩解剂、吸收剂、着色剂、调味剂、以及甜味剂等的药物添加剂。所述片剂可以通过常规的混合、制粒或包衣方法进行制备。

在一个实施例中，所述药物组合物可为肠胃外给药剂型，所述肠胃外给药剂型可为直肠、局部、皮下、经皮给药剂型。例如，可为注射剂、滴剂、软膏剂、洗剂、凝胶剂、霜剂、喷雾剂、混悬剂、乳剂、栓剂、贴剂等剂型，但不限于此。

在一个实施例中，所述药物组合物的给药剂量将根据需要治疗的受试者的年龄、性别、体重、需要治疗的特定疾病或病理、疾病或病理的严重程度、给药途径及处方者的判断而变化。基于这些因素确定给药剂量属于本领域技术人员的知识范围内。例如，所述给药剂量的范围可为1mg/kg/日至10g/kg/日、或5mg/kg/日至100mg/kg/日，但所述给药剂量不以任何方式限制本说明书的范围。

【实施例】

以下，将结合实施例、比较例和实验实施例详细描述本发明。本领域技术人员应理解，这些仅作为示例提出，以便更具体地描述本发明，而本发明的范围不受这些实施例、比较例和实验实施例的限制。

以下所有实验值均代表进行了三次以上反复实验的平均值，误差线表示标准偏差(SD)，通过单向方差分析(one-way ANOVA)和Dunnett检验计算出p值，并且将p值小于0.05视为具有统计显著性。

【实施例1】人参皂苷的分离

分馏

将5.5kg的人参种子(Seeds of Panax ginseng)通过用搅拌机进行细磨而制备成粉末形态，用甲醇进行提取后，用正己烷、乙酸乙酯、正丁醇等进行阶段性分馏。通过正己烷除去大部分脂质(Lipid)，再用甲醇：水＝1:1(v/v)的溶液对乙酸乙酯分馏物中残留的脂质进行悬浮处理。在冰箱中放置一晚，然后取上清液，通过使用离心分离机再次除去脂质。通过使用色谱柱和HPCCC(High Performance Counter-Current Chromatography，高效逆流色谱)对经上述预处理的2.61g乙酸乙酯分馏物和114.64g正丁醇分馏物进行如下分馏。

通过利用色谱柱和HPCCC对正丁醇分馏物的分馏

将通过MPLC对114.64g的正丁醇分馏物进行分割。此时所使用的溶剂为正己烷/乙酸乙酯＝10:1-＞5:1-＞1:1-＞CHCl₃/MeOH＝10:1-＞5:1(v/v)，流速为50mL/min。在上述条件下，将其分成共12个子分馏。然后对各个分馏再次使用HPCCC、HPLC(高效液相色谱)、色谱柱(Sephadex LH-20色谱柱)等，以分离出各个分馏中所含有的成分。然后使用NMR(Nuclear magnetic resonance，核磁共振)、UV(Ultraviolet rays，紫外线)和MS(Massspectrometry，质谱)对结构进行鉴定，从而鉴定出16种化合物。

所述分离出的16种化合物包括，作为原人参三醇皂苷(protopanaxatriolsaponin)的人参皂苷Rg1(化合物1)、人参皂苷Rg2(化合物2)和人参皂苷Re(化合物3)；作为原人参二醇皂苷(protopanaxadiol saponin)的人参皂苷Rd(化合物4)、人参皂苷Rb1(化合物5)和人参皂苷Rb2(化合物6)；作为甾醇糖苷(sterol glycosides)的豆甾-5-烯-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(Stigma-5-en-3-O-β-D-glucopyranoside)(化合物7)、豆甾-5,24(28)-二烯-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(Stigma-5,24(28)-dien-3-O-β-D-glucopyranoside)(化合物8)和豆甾-5,22-二烯-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(Stigma-5,22-dien-3-O-β-D-glucopyranoside)(化合物9)；作为首次从自然产物中分离出的新型化合物，即根据本发明的一个实施例的新型人参皂苷的(20S，24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20，24-环氧-6a，12b，25-三醇((20S,24R)-6-O-β-D-glucopyranosyl(1-＞2)-β-D-glucopyranoside-dammar-3-one-20,24-epoxy-6a,12b,25-triol)(化合物10)；作为酚类糖苷(phenolic glycosides)的苯乙醇β-D-吡喃吡喃糖基(1-＞6)-β-D-吡喃葡萄糖苷(phenethyl alcoholβ-D-xylopyranosyl(1-＞6)-β-D-glucopyra noside)(化合物12)和丁香酚β-龙胆二糖苷(Eugenylβ-gentiobioside)(化合物13)；作为类黄酮的异鼠李素3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(isorhamnetin 3-O-β-D-glucopyranoside)(化合物15)；作为初次代谢物的腺苷(Adenosine)(化合物11)、尿嘧啶(Uracil)(化合物14)和色氨酸(Tryptophan)(化合物16)。

图1示出了根据本发明一个实施例的对应于所述化合物10的新型人参皂苷的分离过程。图2a至图2l示出了所述16种化合物的化学结构，图3a至图3f分别示出了所述化合物中作为现有的人参皂苷的化合物1至化合物6的光谱证据及化学结构。

化合物10被分离为，在阳离子ESI-Q-TOF-MS(ElectrosprayIonization-Quadrupole-Time-of-flight mass spectrometry，电喷雾电离-四极杆-飞行时间质谱)光谱中，基于m/z 837.4617[(M+Na)⁺calcd.837.4612]的钠化准分子离子峰(sodiatedpseudomolecular ion peak)，所呈现的分子式为C₄₂H₇₀O₁₅的白色无定形粉末。所述化合物10的¹H NMR光谱包括[δ_H 1.86(3H，s，H-28)，1.69(3H，s，H-29)，1.47(3H，s，H-27)，1.25(6H，s，H-21，26)，1.10(3H，s，H-18)，0.81(3H，s，H-30)，0.75(3H，s，H-19)]中的8个甲基共振。此外，从δ_H 6.02(1H，d，J＝7.8，H-2″)/δ_C 104.08(C-1′)及δ_H4.91(1H，d，J＝7.7，H-1′)/δ_C104.32(C-1″)中，检测出在两个糖残基中的对应于异头质子(anomeric proton)和碳原子的两对信号。¹³C NMR和异核单量子相关关系(HSQC)光谱揭示了42个碳信号。除了所述两个糖残基外，化合物10的糖苷配基(aglycone)具有8个亚甲基、4个次甲基、3个含氧次甲基[δ_C79.79(C-6)，71.40(C-12)及86.09(C-24)]、5个季碳原子、2个氧化的季碳原子[δ_C 87.15(C-20)和70.78(C-25)]、8个甲基和羰基碳[δ_C 218.85(C-3)]。通过对¹H NMR和¹³C NMR数据的彻底解释，其结果显示出，化合物10的糖苷配基重叠在假人参皂苷元(pseudoginsengenin)R1[(20S,24R)-达玛-3-酮-20,24-环氧-6α,12β,25-三醇([(20S,24R)-dammar-3-one-20,24-epoxy-6α,12β,25-triol])]上。在化合物10中，C-20的绝对构型为S是由C-21的化学位移(δ_C 27.67)推导得出的，并且如前所述，24R构型由C-24的化学位移(δ_C 86.09)决定。根据同酸水解数据和气相色谱(GC)分析结果，以及¹H NMR光谱和12个碳共振中的异头质子的耦合常数可知，两个糖单元为β-D-吡喃葡萄糖基(β-D-glucopyranosyl)残基。糖苷键是由在δ_H 6.02(H-1″)/δ_C 79.49(C-2′)及δ_H 4.91(H-1′)/δ_C79.79(C-6)上呈现交叉峰位的异核多重结合相关性(HMBC)所确定的，并证明了2-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基(2-O-(β-D-glucopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl)残基与假人参皂苷元(pseudoginsengenin)R1中糖苷配基的C-6相连接。所述化合物10的各分析光谱图和核心HBMC相关性如图4至10所示。

综合上述分析的结果为，化合物10的化学结构为(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a,12b,25-三醇((20S,24R)-6-O-β-D-glucopyranosyl(1-＞2)-β-D-glucopyranoside-dammar-3-one-20,24-epoxy-6a,12b，25-triol)，并将其命名为假人参皂苷RT8(pseudoginsenoside RT8，PG-RT₈)。

所述从人参种子提取物中分离出的人参皂苷中，作为PPT(ProtoPanax Triol，原人参三醇)系人参皂苷的人参皂苷Rg1(化合物1)、人参皂苷Rg2(化合物2)和人参皂苷Re(化合物3)在人参皂苷主链中包含三个羟基。作为PPD(Proto Panax Diol，原人参二醇)系人参皂苷的人参皂苷Rd(化合物4)、人参皂苷Rb1(化合物5)和人参皂苷Rb2(化合物6)在人参皂苷主链中包含两个羟基。相反，作为在本发明中首次被分离、鉴定出的人参皂苷的化合物10，虽然具有PPT系的主链，但是所述主链的末端羟基为酮，人参皂苷的线性链被环化(cyclization)成呋喃环(furan ring)，从而存在结构性差异。

所述在本发明中首次被分离鉴定出的化合物10的分子式为C₄₂H₇₀O₁₅，ESI-Q-TOF-MS在m/z处为837.4617[M+Na]⁺，¹H、¹³C-NMR光谱如下表所示。

【表1】

^a峰重叠

【表2】

【实验实施例1】抗炎功效的比较1

在5％CO₂的培养箱条件下，在添加有10％的胎牛血清(fetal bovine serum(FBS)；Hyclone公司)和1％青霉素/链霉素(Sigma公司)的DMEM培养基(Dulbecco'sModified Eagle's Medium；Sigma公司)中对购自ATCC公司的RAW 264.7巨噬细胞株进行培养。用从人参种子中提取的7种人参皂苷(GS#01至GS#06，GS#10；各10μM)对RAW 264.7细胞进行2小时的预处理之后，进一步用10ng/ml的脂质多糖类(lipopolysaccharide(LPS)；炎症诱发组，Sigma公司)进行6小时的处理。然后，使用Trizol^TM试剂(赛默飞世尔科技公司)提取RNA，并使用RevertAid^TM第一链cDNA合成试剂盒(赛默飞世尔科技公司)合成cDNA。使用Bio-Rad公司的CFX96实时定量PCR(real-time quantitative PCR)仪器，观察炎症相关基因(IL-1β、IL-6及iNOS)的表达，并示于图11至13中。

IL-1β和IL-6在正常状态下具有重要的稳态功能，而在大多数炎症状态下会过量生成，从而导致人体病理变化和许多炎症疾病。iNOS作为一氧化氮合酶同工型蛋白质(nitric oxide synthase isoforms)之一，在炎症反应中通过生成高水平的NO而诱发细胞死亡和组织破坏。

如图11至图13所示，可以确认到在相同浓度下，与作为本发明比较例的现有人参皂苷的化合物1至6(GS#01至GS#06)相比，作为本发明的新型人参皂苷的化合物10(GS#10)显著地抑制IL-1β、IL-6及iNOS基因表达水平。这是由化学结构的差异所导致的，意味着在源自人参种子的人参皂苷中，所述本发明的新型人参皂苷PG-RT₈的抗炎功效尤为优异，且优于现有的已知甾体皂苷(steroidal saponin)。

【实验实施例2】抗炎功效的比较2

用分别为1μM、10μM的作为本发明比较例的红参指标成分的人参皂苷Rg1、Rg3和Rb1(购自Sigma)及作为本发明的一个实施例的新型人参皂苷GS#10(从人参种子提取物中分离)对RAW 264.7巨噬细胞进行2小时的预处理，然后用浓度为10ng/ml的LPS(脂多糖)进行6小时的处理，以诱导炎症。之后，按照与所述实验实施例1类似的方法提取RNA并合成cDNA后，通过qPCR观察炎症相关基因的表达。所述作为本发明比较例的人参皂苷Rg3的化学结构如下所示。

【化学式2】

如图14至图16所示，可以确认到，与作为红参指标成分的人参皂苷Rg1、Rg3及Rb1相比，作为本发明的新型人参皂苷GS#10显示出显著优异的抗炎功效，尤其与Rg1进行比较时，作为本发明的一个实施例的GS#10的抗炎功效比Rg1的抗炎功效强10倍左右。

【实验实施例3】细胞因子的分泌

在所述实验实施例2中确认了本发明的新型人参皂苷GS#10对各炎症反应相关基因表达的抑制效果，接着进行追加实验，以观察通过对这些基因表达的抑制是否实际抑制了炎症介质信号传递蛋白质(inflammatory cytokines)的生成和分泌。

与实验实施例2相同地使用RAW 264.7巨噬细胞株，区别点在于使用未添加FBS的无血清(serum-free)培养基，以测定分泌到培养基中的细胞因子(cytokine)的量。在与实验实施例1相同的条件下，用浓度为1μM、10μM的每种人参皂苷进行2小时的预处理，并用10ng/ml的LPS进行6小时的处理，然后仅收集培养基并使用酶联免疫吸附测定试剂盒(enzyme-linked immunosorbent assay kit；abcam公司)测定TNF-α(tumor necrosisfactor-α；肿瘤坏死因子)，白介素-1β(IL-1β)及IL-6的促炎性细胞因子(pro-inflammatory cytokine)分泌量。

其结果，如图17至图19所示，与实验实施例2所示的结果相同，通过作为本发明比较例的与红参指标成分相对应的人参皂苷Rg1、Rg3和Rb1与作为本发明实施例的新型人参皂苷GS#10的处理，炎症介质信号传递蛋白质的分泌量减少，尤其，用作为本发明实施例的新型人参皂苷GS#10进行处理时的炎症介质信号传递蛋白质的分泌量显著减少。

【实验实施例4】一氧化碳(NO)生成量的抑制率

促炎性细胞因子介导活化的免疫细胞向炎症组织中的聚集，免疫效应细胞(effector immune cells)通过生成如NO等强毒性分子，从而形成细胞毒性条件以消除入侵的病原体。这些过量的活性氮会导致组织损伤。在所述实验实施例2中，作为本发明的新型人参皂苷GS#10显示出优于其他人参皂苷的抗炎功效，尤其，大幅度地降低了作为炎症反应介质的生成NO的iNOS(inducible NO synthase；诱导型NO合酶)的表达。

因此，在以下实验中，以此为基础，验证本发明的新型人参皂苷GS#10是否可以抑制作为炎症反应第二信使(secondary messenger)的NO(Nitrix Oxide)的生成。

用10μM的L-NAME(NO生成抑制剂；对照组；Sigma公司)和分别为1μM、10μM的作为本发明比较例的红参指标成分的人参皂苷Rg1、Rg3和Rb1(购自Sigma)及作为本发明的实施例的新型人参皂苷GS#10(从人参种子中提取)对RAW 264.7巨噬细胞株进行1小时的处理，然后用10ng/ml的LPS进行1小时的处理。通过格里斯(Griess)反应来测定在1小时内生成的NO。简而言之，将50μl的磺胺(sulfanilamide)溶液添加至50μl的所述各人参皂苷样品中，然后在避光的室温下孵育(incubation)10分钟。然后，向混合物中加入N-1-萘基乙二胺(N-1-napthylethylenediamine)溶液(50μl)，并在无光的室温条件下进一步培养10分钟。通过使用Tecan

200Pro多板读取器测定540nm波长下的NO的各向异性强度。使用亚硝酸钠(NaNO₂)以生成标准曲线。

其结果，如图20所示，在RAW264.7巨噬细胞中NO的生成显示出与所述实验实施例2中的iNOS基因表达模式一致的结果。NO生成量随着作为本发明的新型人参皂苷GS#10的给药剂量增加而减少，尤其，抑制NO生成的功效明显地优于作为本发明比较例的红参指标成分相对应的人参皂苷Rg1、Rg3及Rb1。

【实验实施例5】细胞毒性

通过使用细胞计数试剂盒(CCK，Cell Counting Kit)-8对作为本发明实施例的新型人参皂苷GS#10存在时的细胞生长进行评估，以排除人参皂苷通过细胞毒活性来影响抗炎功效的可能性。实验方法如下所述。

基于96孔板，将10μl的CCK-8试剂添加至培养中的SH-SY5Y细胞(Dojindo公司，美国马里兰州)中，并在37℃下放置2小时后，在450nm下测定吸光度。用每个样品相对于未处理样品的绝对光密度的百分比(％)来表示所述细胞生存能力。此时，培养所述细胞的培养基中所包含的作为本发明的实施例的新型人参皂苷GS#10的浓度分别为0.1μM、1μM、5μM、10μM、20μM、50μM。

其结果如图21所示，当作为本发明一个实施例的新型人参皂苷GS#10的浓度高达50μM时，也没有显示出细胞毒性。该结果表明，作为本发明一个实施例的新型人参皂苷在显示出抗炎效果的同时，对细胞的生存能力不存在不利影响。

这些结果表明，作为本发明的实施例的新型人参皂苷PG-RT₈具有各种强力的抗炎症特性，并具有作为抗炎症剂的药剂学可能性。

以下将描述根据本说明书一个实施例的组合物的剂型实施例，但也可以将其应用于各种其他剂型，其仅旨在详细地说明本说明书，而并非限制本说明书。

【剂型实施例1】柔肤化妆水(柔肤乳液)

根据常规方法，按照下表中所示的组分制备柔肤化妆水。

【表3】

【剂型实施例2】润肤化妆水(润肤乳液)

根据常规方法，按照下表中所示的组分制备润肤化妆水。

【表4】

配制成分	含量(重量％)
		PG-RT<sub>8</sub>	0.1
甘油	3.0
		丁二醇	3.0
丙二醇	3.0
		羧基乙烯基聚合物	0.1
蜂蜡	4.0
		聚山梨酯60	1.5
辛酸/癸酸甘油三酯	5.0
		角鲨烷	5.0
失水山梨醇倍半油酸酯	1.5
		液体石蜡	0.5
鲸蜡硬脂醇	1.0
		三乙醇胺	0.2
防腐剂、色素、香料	适量
		纯净水	余量

【剂型实施例3】按摩霜

根据常规方法，按照下表中所示的组分制备按摩霜。

【表5】

配制成分	含量(重量％)
		PG-RT<sub>8</sub>	0.1
甘油	8.0
		丁二醇	4.0
液体石蜡	45.0
		β-葡聚糖	7.0
卡波姆	0.1
		辛酸/癸酸甘油三酯	3.0
蜂蜡	4.0
		鲸蜡硬脂基葡糖苷	1.5
倍半油酸脱水山梨糖醇	0.9
		凡士林	3.0
石蜡	1.5
		防腐剂、色素、香料	适量
纯净水	余量

【剂型实施例4】片剂

将100mg人参皂苷PG-RT₈、400mg乳糖、400mg玉米淀粉及2mg硬脂酸镁进行混合，然后按照常规的片剂制备方法进行压片以制备片剂。

【剂型实施例5】胶囊剂

将100mg人参皂苷PG-RT₈、400mg乳糖、400mg玉米淀粉及2mg硬脂酸镁进行混合，然后按照常规的胶囊剂制备方法填充至明胶胶囊中以制备胶囊剂。

【剂型实施例6】颗粒剂

将50mg人参皂苷PG-RT₈、250mg无水葡萄糖和550mg淀粉进行混合，使用流化床制粒机模制成颗粒，然后填充到小袋中。

【剂型实施例7】饮料

将50mg人参皂苷PG-RT₈、10g葡萄糖、0.6g柠檬酸和25g液体低聚糖进行混合，并向其中加入300ml纯净水，每瓶注入200ml。装瓶后，在130℃下进行4至5秒灭菌以制备饮料。

【剂型实施例8】焦糖剂

将50mg人参皂苷PG-RT₈、1.8g玉米糖浆、0.5g脱脂牛奶、0.5g大豆卵磷脂、0.6g黄油、0.4g植物硬化油、1.4g砂糖、0.58g人造黄油和20mg食盐进行混合后，制备成焦糖。

【剂型实施例9】保健食品

【表6】

尽管所述维生素和矿物混合物的组成比是根据适合于保健食品的成分为例混合而成，但维生素和矿物混合物的配比可以任意变化，并且按照常规保健食品制备方法通过将上述成分混合后，制备颗粒，并且可以按照常规方法用于保健食品组合物的制备。

【剂型实施例10】保健饮料

【表7】

成分	含量
		PG-RT<sub>8</sub>	10mg
柠檬酸	1000mg
		低聚糖	100g
梅子浓缩液	2g
		牛磺酸	1g
纯净水	余量
		总体积	900ml

如上表所示，加入剩余量的纯净水至总体积达到900ml，按照常规的保健饮料制备方法将上述成分进行混合后，在85℃下搅拌并加热约1小时，然后将所得溶液过滤并填装到已灭菌的2升容器中，经密封灭菌后，保管于冰箱中，以用于制备保健饮料组合物。

【剂型实施例11】注射剂

根据常规方法，按照下表中所示的组分制备注射剂。

【表8】

配制成分	含量
		PG-RT<sub>8</sub>	10-50mg
注射用无菌蒸馏水	适量
		pH调节剂	适量

本发明可以提供以下实施方式作为实施例。

第1实施方式可以提供(20S，24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20，24-环氧-6a，12b，25-三醇((20S,24R)-6-O-β-D-glucopyranosyl(1-＞2)-β-D-glucopyranoside-dammar-3-one-20,24-epoxy-6a,12b,25-triol)、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。

第2实施方式可以提供一种用于抗炎症的组合物，其包含作为有效成分的(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1-＞2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20，24-环氧-6a，12b，25-三醇((20S,24R)-6-O-β-D-glucopyranosyl(1-＞2)-β-D-glucopyranoside-dammar-3-one-20,24-epoxy-6a,12b,25-triol)、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。

第3实施方式可以提供，根据第2实施方式所述的组合物，所述有效成分具有以下化学式1的结构。

【化学式1】

第4实施方式可以提供，根据第2实施方式或第3实施方式所述的组合物，所述有效成分提取自人参种子。

第5实施方式可以提供，根据第2至4实施方式中任意一个或以上所述的组合物，所述有效成分用于抑制选自白介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、白介素-6(Interleukin-6，1L-6)及诱导型一氧化氮合酶(Inducible NO synthase，iNOS)中的一种或多种基因的表达。

第6实施方式可以提供，根据第2至5实施方式中任意一个或以上所述的组合物，所述有效成分用于抑制炎症性细胞因子(inflammatory cytokines)的生成或分泌。

第7实施方式可以提供，根据第2至6实施方式中任意一个或以上所述的组合物，所述有效成分用于抑制一氧化氮(Nitrix Oxide)的生成。

第8实施方式可以提供，根据第2至7实施方式中任意一个或以上所述的组合物，基于组合物的总重量，所述有效成分的含量为0.0001重量％至99.9重量％。

第9实施方式可以提供，根据第2至8实施方式中任意一个或以上所述的组合物，所述组合物为皮肤外用剂组合物。

第10实施方式可以提供，根据第2至9实施方式中任意一个或以上所述的组合物，所述组合物为化妆品组合物。

第11实施方式可以提供，根据第2至10实施方式中任意一个或以上所述的组合物，所述组合物为食品组合物。

第12实施方式可以提供，根据第2至11实施方式中任意一个或以上所述的组合物，所述组合物为药物组合物。

以上公开的实施方式仅为了描述本发明，以上描述并不限制本发明的范围。因此，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以进行各种修改、变化和替代。

Claims (12)

1.(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1->2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a,12b,25-三醇、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。

2.一种用于抗炎症的组合物，其包含作为有效成分的(20S,24R)-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1->2)-β-D-吡喃葡萄糖苷-达玛-3-酮-20,24-环氧-6a,12b,25-三醇、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物。

3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述有效成分具有以下化学式1的结构：

【化学式1】

4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述有效成分提取自人参种子。

5.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述有效成分用于抑制选自白介素-1β、白介素-6及诱导型一氧化氮合酶中的一种或多种基因的表达。

6.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述有效成分用于抑制炎症性细胞因子的生成或分泌。

7.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述有效成分用于抑制一氧化氮的生成。

8.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，基于组合物的总重量，所述有效成分的含量为0.0001重量％至99.9重量％。

9.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为皮肤外用剂组合物。

10.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为化妆品组合物。

11.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为食品组合物。

12.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物组合物。

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