CN112645832A - 一种7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素及盐酸米诺环素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素及盐酸米诺环素的制备方法，具体地，本发明提供一种7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素的制备方法，所述的方法包括步骤：(1)6‑去甲基‑6‑脱氧四环素与氯代试剂发生氯代反应，得到氯代产物；所述的氯代产物再与偶氮试剂发生偶氮反应，得到含有7‑对苯磺酸偶氮基‑11a‑氯代‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素反应液；(2)向步骤(1)得到的所述含有7‑对苯磺酸偶氮基‑11a‑氯代‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素反应液中加入还原试剂，进行反应，得到7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素。本发明所述的盐酸米诺环素的合成方法具有合成工艺简单、高收率、高纯度且易于规模化等优势。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素及盐酸米诺环素的制备方法。
背景技术
盐酸米诺环素，又称二甲胺四环素或美满环素，是一种广谱抗菌的四环素类抗生素。它能与t-RNA结合，达到抑菌的效果。米诺环素比同类药物具有更广的抗菌谱，具有抑菌活性。抗菌谱与四环素相近，对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌和革兰阴性菌中的淋病奈瑟球菌均有很强的作用；对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。
盐酸米诺环素，Minocycline hydrochloride，CAS：13614-98-7，嫩黄色-橙色非晶形的固体，溶解于水，略溶于乙醇，易溶于碱金属的氢氧化物或碳酸盐溶液中。
盐酸米诺环素结构式如下式所示：
盐酸米诺环素的合成专利报道较多，如CN201310132226中报道的通过钯试剂及相应的配体，直接与二甲胺基进行偶联得到偶联中间体，再通过脱羟得到产物。虽然此路线简短，但氯的反应活性低，胺取代较困难，反应条件苛刻，偶联收率差，该方法不适合放大生产。
(黄楷等，盐酸米诺环素合成工艺研究，海峡药学，2017,29(5),247-249)中采用N-碘代丁二酰亚胺在7-位引入碘，然后用二甲胺基取代碘得到米诺环素。但碘化本身会产生9-位异构体。除此之外，胺化原料采用二甲胺基三甲基锡试剂，此试剂物料成本高，高度易燃，路线仍采用偶联法进行合成，不适用于放大生产。
US3403179中报道以山环素先进行硝化反应，得到7-位硝基取代物，进而催化氢化，再进行烷基化得到米诺环素。此路线在得到7-位硝基取代物的同时，也生成9-位硝基取代物，且9-位取代物更易生成，不适用于放大生产。
(邹国利.新型四环素类抗生素-丁甘米诺环素，国外医药:抗生素分册2004.25(6):278-281)中报道山环素在甲磺酸催化下与叔丁醇反应得C-9位保护产物，然后再进行硝化得到C-7位硝基四环素。该化合物随后催化加氢，再进行烷基化得到C-7位二甲胺基四环素，然后在三氟甲磺酸催化下脱去C-9位叔丁基得到米诺环素。此路线在C-9位引入叔丁基，起到了保护作用，避免C-9位异构体的生成，但是反应中需要引入并脱掉保保护基，合成步骤增加，操作繁琐，成本高，收率低，且三氟甲磺酸具有很强的腐蚀性，不利于大生产的应用。
(曾志红，四环素衍生物合成的研究进展，中国新药杂志，200716(18)，1454-1458)中介绍到在强酸条件下，以四氢吠喃为溶剂，山环素与偶氮二甲酸二苄酯亲核反应制得C-7位偶氮中间体，然后在酸性条件下催化加氢制得7-氨基-6-去甲基-6-脱氧四环素，最后进行烷基化制得米诺环素。该工艺采用了市场上不常见的偶氮二甲酸二苄酯为偶氮化的中间体，采购困难，成本高，而且该中间体不稳定，高度易燃，不容易保存，得到的成品纯度不够高，难以达到药典的标准。
虽然现有技术已经报导了几种盐酸米诺环素，但是它们具有一种或多种缺点，如使用昂贵试剂和催化剂，工艺操作繁琐，纯化操作难度大、收率低和纯度低如异构超标等，从而限制的盐酸米诺环素的工业化生产。
因此，本领域亟需开发一种合成工艺简单、高收率、高纯度且易于规模化生产盐酸米诺环素的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成工艺简单、高收率、高纯度且易于规模化生产7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素及盐酸米诺环素的方法。本发明所述的方法相较于现有的合成方法，解决工艺操作繁琐问题，避免成品过柱带来的异构超标风险，纯化后处理简单和经济环保，避免采用价格昂贵和毒性大的试剂和催化剂，大幅提高了收率和纯度，降低了成本，易于实现规模化生产，是一种安全风险小，具有优异优势的合成方法。
本发明第一方面提供一种7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)6-去甲基-6-脱氧四环素与氯代试剂发生氯代反应，得到氯代产物；所述的氯代产物再与偶氮试剂发生偶氮反应，得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液；
(2)向步骤(1)得到的所述含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液中加入还原试剂，进行反应，得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，所述的6-去甲基-6-脱氧四环素包括6-去甲基-6-脱氧四环素硫酸盐。
优选地，所述的步骤(1)中，所述的氯代试剂包括N-氯代丁二酰亚胺。
优选地，所述的步骤(1)中，所述的偶氮试剂包括对氨基苯磺酸重氮盐。
优选地，所述的步骤(1)中，所述氯代反应的温度为20～30℃。
优选地，所述的步骤(1)中，所述氯代反应的时间为1.5-2.5h，较佳地1.8-2.2h。
优选地，所述的步骤(1)中，所述偶氮反应的温度为0～5℃。
优选地，所述的步骤(1)中，所述的反应是在水溶剂条件下进行反应。
优选地，所述的步骤(1)中，所述的水与所述6-去甲基-6-脱氧四环素的重量比为320-340：28-32。
优选地，所述的步骤(1)中，所述的氯代产物是以氯代反应得到的含有氯代产物的反应液形式存在。
优选地，所述的步骤(1)中，所述的偶氮反应包括：
向所述氯代反应得到的含有氯代产物的反应液中加入偶氮试剂后，调节反应体系的pH为6.6～7.4，得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液。
优选地，所述的步骤(1)中，所述6-去甲基-6-脱氧四环素与所述氯代试剂的摩尔比为1:0.5-2，较佳地1:0.8-1.5，更佳地1:1-1.5，更佳地1:1.1-1.3。
优选地，所述的步骤(1)中，所述6-去甲基-6-脱氧四环素与所述氯代试剂的重量比为1-8:1，较佳地1.5-5:1，更佳地2-4:1，更佳地3.0-3.4:1。
优选地，所述的步骤(1)中，所述6-去甲基-6-脱氧四环素与所述偶氮试剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1:1-4，更佳地1:1.5-3，更佳地1:2-2.5。
优选地，所述的步骤(1)中，所述6-去甲基-6-脱氧四环素与所述偶氮试剂的重量比为1:0.2-2，较佳地1:0.5-1.5，更佳地1:0.8-1.2，更佳地1:0.9-1.1。
优选地，所述的步骤(1)包括：
向水中加入6-去甲基-6-脱氧四环素和氯代试剂，在20～30℃下进行氯代反应1.8-2.2h后，降温至0～5℃，向反应体系中加偶氮试剂，调节pH至6.6～7.4，偶氮反应得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液。
优选地，所述的步骤(1)包括：
向水中加入6-去甲基-6-脱氧四环素和N-氯代丁二酰亚胺，在20～30℃下反应1.8-2.2h后，降温至0～5℃，向反应体系中加对氨基苯磺酸重氮盐，调节pH至6.6～7.4得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液。
优选地，所述的步骤(1)包括：
向水中加入6-去甲基-6-脱氧四环素28-32g和8.7-10.0g N-氯代丁二酰亚胺，在20～30℃下反应1.8-2.2h后，降温至0～5℃，向反应体系中加入27-34g对氨基苯磺酸重氮盐，通过碱调节pH至6.6～7.4得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素的反应液。
优选地，所述的步骤(1)包括：
向水中加入6-去甲基-6-脱氧四环素30g和9.38gN-氯代丁二酰亚胺，在20～30℃下反应1h后，降温至0～5℃，向反应体系中加入31g对氨基苯磺酸重氮盐，通过NaHCO3调节pH至6.6～7.4得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素的反应液。
优选地，用酸或碱调节pH。
优选地，所述的酸包括盐酸(如浓盐酸)。
优选地，所述的碱包括氢氧化钠和/或NaHCO3。
优选地，pH为6.6～7.4通过加入碱调节。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述还原试剂的重量比为(10-50):(10-40)，较佳地(20-40):(10-30)，更佳地(25-35):(15-25)，更佳地(26-30):(17-23)。
优选地，所述步骤(1)中的6-去甲基-6-脱氧四环素与所述步骤(2)中的还原试剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1:2-4，更佳地1:2.5-3.5，更佳地1:2.8-3.2。
优选地，所述步骤(1)中的6-去甲基-6-脱氧四环素与所述步骤(2)中的还原试剂的重量比为1:0.2-2，较佳地1:0.5-1.5，更佳地1:1.0-1.5，更佳地1:1.2-1.4。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的还原试剂选自下组：氯化亚锡、硫氢化钠、锌、甲酸胺，或其组合。
优选地，所述的锌包括锌粉。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的还原试剂包括氯化亚锡、硫氢化钠、或锌和甲酸胺混合物。
优选地，在所述的锌和甲酸胺混合物中，所述的锌粉与所述甲酸胺的重量比为1:0.5-10，较佳地1:0.5-5，更佳地1:1-5，更佳地1:1-3，更佳地1:1.5-2.5。
优选地，在所述的锌和甲酸胺混合物中，所述的锌粉与所述甲酸胺的摩尔比为1:0.5-10，较佳地1:0.5-5，更佳地1:1-5，更佳地1:1-3，更佳地1:1.5-2.5。
优选地，所述的步骤(2)中，所述进行反应的温度为0-60℃，较佳地10-50℃，更佳地20～30℃。
优选地，所述的步骤(2)中，所述进行反应的温度为20～30℃。
优选地，所述的步骤(2)中，所述反应为保温反应。
优选地，所述的步骤(2)中，所述进行反应的时间为1-6h，较佳地2-5h，更佳地2-4h，更佳地2.5-3.5h，更佳地2.8-3.2h。
优选地，所述的步骤(2)中，调节反应液的pH为2.0～3.0后再加入所述还原试剂，进行反应。
优选地，用酸或碱调节pH。
优选地，所述的酸包括盐酸(如浓盐酸)。
优选地，所述的碱包括氢氧化钠和/或NaHCO3。
优选地，pH为2.0～3.0通过加入酸调节。
优选地，所述的步骤(2)中，所述进行反应后得到的反应液经第一纯化得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，所述的第一纯化选自下组：膜分离纯化、结晶分离纯化、树脂吸附纯化，或其组合。
优选地，所述的第一纯化为膜分离纯化。
优选地，所述的第一纯化为膜分离纯化。
优选地，所述的膜为滤膜。
优选地，所述的膜的选择分子量为＜200。
优选地，所述的第一纯化包括步骤：
将所述进行反应后得到的反应液的pH调节为6.8～7.2后，经膜过滤，得到过滤液，所述的过滤液经减压浓缩干燥得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，用酸或碱调节pH。
优选地，所述的酸包括盐酸(如浓盐酸)。
优选地，所述的碱包括氢氧化钠和/或NaHCO3。
优选地，所述步骤(b)中，pH为6.8～7.2通过加入碱调节。
优选地，所述的步骤(2)包括：
调节含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液pH＝2.0～3.0，加入还原试剂，在20～30℃条件下反应2.8-3.2h后，得到反应液，调节反应液pH＝6.8～7.2，采用选择分子量为＜200的滤膜，将反应液进行膜分离，收集过滤液，减压浓缩干燥得7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，所述的步骤(2)包括：
调节含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液pH＝2.0～3.0，加入36-42g氯化亚锡，在20～30℃条件下反应2.8-3.2h后，得到反应液，调节反应液pH＝6.8～7.2，采用选择分子量为＜200的滤膜，将反应液进行膜分离，收集过滤液，减压浓缩干燥得7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，所述的步骤(2)包括：
用加盐酸调节含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液pH＝2.0～3.0，加入39.6g氯化亚锡，在20～30℃条件下反应3h后，得到反应液，用氢氧化钠调节反应液pH＝6.8～7.2，采用选择分子量为＜200的滤膜，将反应液进行膜分离，收集过滤液，减压浓缩干燥得7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，所述的步骤(2)得到的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的纯度大于95％，较佳地大于96％，更佳地大于97％，更佳地大于98％，较佳地大于99％，更佳地大于99.5％，更佳地96％-99％，更佳地96％-98％，更佳地96％-97％。
优选地，所述的步骤(2)得到的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的收率大于85％，较佳地大于89％，更佳地大于92％，更佳地大于95％，较佳地大于98％，更佳地大于99％，更佳地95％-99％，更佳地95％-97％，更佳地95％-96％。
本发明第二方面提供一种盐酸米诺环素的制备方法，所述的方法包括步骤：
(3)在有机溶剂和催化剂条件下，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，生成盐酸米诺环素。
优选地，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素用如本发明第一方面所述的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的制备方法制备。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的烷基化试剂选自下组：甲醛、碘甲烷、硫酸二甲酯、甲酸，或其组合。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的有机溶剂包括乙二醇单甲醚。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的催化剂包括Pd/C催化剂。
优选地，所述Pd/C催化剂的含水量为45-55％，较佳地50％。
优选地，在所述Pd/C催化剂中，Pd的含量为1-10wt％，较佳地2-8wt％，更佳地3-7wt％，更佳地4-6wt％，最佳地5wt％。
优选地，在所述Pd/C催化剂中，所述Pd/C催化剂的含水量为50％，Pd的含量为5wt％。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的反应还在酸存在下进行。
优选地，所述酸为浓盐酸。
优选地，所述浓盐酸的浓度为36％-38％。
优选地，所述的步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述酸的重量比为0.5-6：1，较佳地0.5-4：1，更佳地1-3：1，更加地1-2：1，更加地1-1.8：1，最佳地1.2-1.6:1。
优选地，所述的步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与有机溶剂的重量体积比(g：ml)为1:2-10，较佳地1:2-8，更佳地1:2-7，更佳地1:3-5，最佳地1:4。
优选地，所述的步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂的重量比为0.5-6：1，较佳地0.5-4：1，更佳地0.5-2：1，更加地0.8-1.5：1，更加地1-1.5：1，最佳地1.0-1.3:1。
优选地，所述的步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与催化剂的重量比为0.5-6：1，较佳地0.5-4：1，更佳地0.8-2：1，更加地1-2：1，更加地1.5-2：1，最佳地1.6-1.8:1。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应的温度为20～25℃。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应的时间为2-4h，较佳地2.5-3.5h，更佳地2.8-3.2h。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应在恒温下反应。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应是在通氢气的条件下进行。
优选地，所述的步骤(3)中，所述通氢气的压力为7.0～9.0kg/cm2反应液面。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应在恒压下反应。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的烷基化反应包括：
所述有机溶剂和所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素混合后，加入酸和催化剂，控温20～25℃，通氢气(通氢压力为7.0～9.0kg/cm2反应液面)，加入烷基化试剂，反应生成盐酸米诺环素。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的烷基化反应包括：
75-85mL有机溶剂和18-22g 7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素混合后，加入
10-15g浓盐酸，溶解后将溶解液全部转移至氢化釜中，加入10-14g 5wt％Pd/C(50％)，控温20～25℃，通氢气(通氢压力为7.0～9.0kg/cm2反应液面)，加入40-44g甲醛水溶液(甲醛的重量分数为40％)，反应2.8-3.2h，生成盐酸米诺环素。
优选地，所述的步骤(3)中，所述烷基化反应后得到的反应液经第二纯化得到盐酸米诺环素。
优选地，所述的第二纯化为结晶分离纯化。
优选地，所述的第二纯化包括步骤：
(a)将所述烷基化反应后得到的反应液加入到冷水中，然后调节pH为3.8～4.0，进行结晶，过滤，得到沉淀盐酸米诺环素粗品；
(b)将步骤(a)所得的盐酸米诺环素粗品加入到冷水中，然后调节pH为0.8-1.0，加入活性炭、EDTA-2Na、亚硫酸氢钠，过滤得到滤液，调节滤液的pH为3.8-4.0，结晶，过滤得到的沉淀经干燥后得到盐酸米诺环素。
优选地，所述步骤(a)中的冷水与所述步骤(3)中的有机溶剂的体积比为5-20:1，较佳地8-15:1，更佳地10-15:1，更佳地12-15:1。
优选地，所述步骤(a)中，所述的冷水的温度为0-10℃。
优选地，所述步骤(a)中，所述的结晶的温度为0-10℃。
优选地，所述步骤(a)中，所述结晶的时间为1.5-2.5h，较佳地1.8-2.2h，更佳地2h。
优选地，所述步骤(a)中，用酸或碱调节pH。
优选地，在搅拌的条件下加酸或碱调节pH。
优选地，用酸或碱调节pH。
优选地，所述的酸包括盐酸。
优选地，所述的盐酸包括浓盐酸。
优选地，所述的碱包括氨水。
优选地，pH为3.8～4.0通过加入碱调节。
优选地，所述步骤(a)中得到的盐酸米诺环素粗品为沉淀湿品。
优选地，所述步骤(a)包括：
将所述烷基化反应后得到的反应液加入到0～10℃水中，调节pH＝3.8～4.0，结晶1.8-2.2h，抽滤，得到盐酸米诺环素粗品湿品。
优选地，所述步骤(a)包括：
将所述烷基化反应后得到的反应液加入到0～10℃水中，用氨水调节pH＝3.8～4.0，结晶1.8-2.2h，抽滤，得到盐酸米诺环素粗品湿品。
优选地，在所述步骤(a)得到盐酸米诺环素粗品湿品中，所述盐酸米诺环素的纯度为97.5-98％。
优选地，所述步骤(b)中，所述的冷水的温度为0-10℃。
优选地，所述步骤(b)中，所述的结晶的温度为0-10℃。
优选地，所述步骤(b)中，所述结晶的时间为1.5-2.5h，较佳地1.8-2.2h，更佳地2h。
优选地，所述步骤(b)中，所述的盐酸米诺环素粗品与所述冷水的重量比为1:1-6，较佳地1:1-4，更佳地1:2-4，更佳地1:2.5-3.5。
优选地，所述步骤(b)中，用酸或碱调节pH。
优选地，在搅拌的条件下加酸或碱调节pH。
优选地，用酸或碱调节pH。
优选地，所述的酸包括盐酸。
优选地，所述的盐酸包括浓盐酸。
优选地，所述的碱包括氨水。
优选地，所述步骤(b)中，pH为0.8-1.0通过加入酸调节。
优选地，所述步骤(b)中，pH为3.8-4.0通过加入碱调节。
优选地，所述步骤(b)中，所述搅拌的时间为0.2-0.8h，较佳地0.3-0.7h，更佳地0.4-0.6h。
优选地，所述活性炭、EDTA-2Na和亚硫酸氢钠的重量比为(350-450)：(1-3)：(2-4)，较佳地(380-420)：(1.5-2.5)：(2.5-3.5)。
优选地，所述步骤(b)中，所述活性炭与所述盐酸米诺环素粗品的重量比为1:5-15，较佳地1:8-13，更佳地1:10-11。
优选地，所述步骤(b)包括：
将步骤(a)所得的40-44g盐酸米诺环素粗品加入到110-130ml 0～10℃冷水中，滴加浓盐酸调节pH＝0.8～1.0，使其完全溶解，加入3.8-4.2g活性炭、0.015-0.025g EDTA-2Na、0.025-0.035g亚硫酸氢钠，搅拌0.4-0.6h，过滤，向滤液中滴加氨水调节pH＝3.8～4.0，0～10℃结晶1.8-2.2h，抽滤，过滤得到的沉淀经干燥后得到盐酸米诺环素。
优选地，所述步骤(b)得到盐酸米诺环素的纯度为98.4-99％。
优选地，所述步骤(b)得到盐酸米诺环素的收率为96.5-97.5％。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
附图
图1为实施例1制备的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素HPLC图谱，其中，保留时间4.681min为7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的峰。
图2为实施例2制备的盐酸米诺环素粗品HPLC图谱，其中，保留时间15.802min为盐酸米诺环素的峰。
图3为实施例2制备的盐酸米诺环素HPLC图谱，其中，保留时间15.750min为盐酸米诺环素的峰。
图4为实施例3制备的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素HPLC图谱，其中，保留时间4.698min为7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的峰。
图5为实施例4制备的盐酸米诺环素HPLC图谱，其中，保留时间15.130min为盐酸米诺环素的峰。
图6为实施例5制备的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素HPLC图谱，其中，保留时间4.577min为7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的峰
图7为实施例6制备的盐酸米诺环素HPLC图谱，其中，保留时间15.556min为盐酸米诺环素的峰。
具体实施方式
本发明开发一种7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素和盐酸米诺环素的合成方法。在所述的盐酸米诺环素的合成方法中，7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素经还原直接生成7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素后，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素再经烷基化步骤即可得到了高收率和高纯度的盐酸米诺环素，即7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素经还原、烷基化两个基本步骤即可得到了高收率和高纯度的盐酸米诺环素。本发明相较于现有的合成方法，解决工艺操作繁琐问题，避免成品过柱带来的异构超标风险，纯化后处理简单和经济环保，避免采用昂贵和毒性大的试剂和催化剂，大幅提高了收率和纯度，降低了成本，易于实现规模化生产，是一种安全风险小，具有优异优势的合成方法。
术语
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“Pd/C”、“Pd/C催化剂”与“Palladium on Carbon”可互换使用。
如本文所用，术语“5wt％Pd/C(50％)”是指在Pd/C催化剂中，Pd的含量(干基％)为5wt％，含水量为50％。
如本文所用，浓盐酸的浓度为36％-38％。
如本文所用，“HPLC”是指高效液相色谱法。
7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的制备方法
本发明提供一种7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)6-去甲基-6-脱氧四环素与氯代试剂发生氯代反应，得到氯代产物；所述的氯代产物再与偶氮试剂发生偶氮反应，得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液；
(2)向步骤(1)得到的所述含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液中加入还原试剂，进行反应，得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
在本发明所述的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的制备方法中，6-去甲基-6-脱氧四环素还包括其盐的形式，优选地，所述的6-去甲基-6-脱氧四环素包括6-去甲基-6-脱氧四环素硫酸盐。
在本发明的一个优选例中，所述的步骤(1)中，所述的氯代试剂包括但不限于N-氯代丁二酰亚胺。
在本发明的一个优选例中，所述的步骤(1)中，所述的偶氮试剂包括对氨基苯磺酸重氮盐。
优选地，所述的步骤(1)中，所述氯代反应的温度为20～30℃。
优选地，所述的步骤(1)中，所述氯代反应的时间为1.5-2.5h，较佳地1.8-2.2h。
优选地，所述的步骤(1)中，所述偶氮反应的温度为0～5℃。
优选地，所述的步骤(1)中，所述的反应是在水溶剂条件下进行反应。
优选地，所述的步骤(1)中，所述的水与所述6-去甲基-6-脱氧四环素的重量比为320-340：28-32。
在本发明的一个优选例中，所述的步骤(1)中，所述的氯代产物是以氯代反应得到的含有氯代产物的反应液形式存在。
典型地，所述的步骤(1)中，所述的偶氮反应包括：
向所述氯代反应得到的含有氯代产物的反应液中加入偶氮试剂后，调节反应体系的pH为6.6～7.4，得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液。
优选地，所述的步骤(1)中，所述6-去甲基-6-脱氧四环素与所述氯代试剂的摩尔比为1:0.5-2，较佳地1:0.8-1.5，更佳地1:1-1.5，更佳地1:1.1-1.3。
优选地，所述的步骤(1)中，所述6-去甲基-6-脱氧四环素与所述氯代试剂的重量比为1-8:1，较佳地1.5-5:1，更佳地2-4:1，更佳地3.0-3.4:1。
优选地，所述的步骤(1)中，所述6-去甲基-6-脱氧四环素与所述偶氮试剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1:1-4，更佳地1:1.5-3，更佳地1:2-2.5。
优选地，所述的步骤(1)中，所述6-去甲基-6-脱氧四环素与所述偶氮试剂的重量比为1:0.2-2，较佳地1:0.5-1.5，更佳地1:0.8-1.2，更佳地1:0.9-1.1。
典型地，所述的步骤(1)包括：
向水中加入6-去甲基-6-脱氧四环素和氯代试剂，在20～30℃下进行氯代反应1.8-2.2h后，降温至0～5℃，向反应体系中加偶氮试剂，调节pH至6.6～7.4，偶氮反应得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液。
典型地，所述的步骤(1)包括：
向水中加入6-去甲基-6-脱氧四环素和N-氯代丁二酰亚胺，在20～30℃下反应1.8-2.2h后，降温至0～5℃，向反应体系中加对氨基苯磺酸重氮盐，调节pH至6.6～7.4得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液。
典型地，所述的步骤(1)包括：
向水中加入6-去甲基-6-脱氧四环素28-32g和8.7-10.0g N-氯代丁二酰亚胺，在20～30℃下反应1.8-2.2h后，降温至0～5℃，向反应体系中加入27-34g对氨基苯磺酸重氮盐，通过碱调节pH至6.6～7.4得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素的反应液。
典型地，所述的步骤(1)包括：
向水中加入6-去甲基-6-脱氧四环素30g和9.38gN-氯代丁二酰亚胺，在20～30℃下反应1h后，降温至0～5℃，向反应体系中加入31g对氨基苯磺酸重氮盐，通过NaHCO3调节pH至6.6～7.4得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素的反应液。
优选地，用酸或碱调节pH。
优选地，所述的酸包括盐酸(如浓盐酸)。
优选地，所述的碱包括氢氧化钠和/或NaHCO3。
优选地，pH为6.6～7.4通过加入碱调节。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述还原试剂的重量比为(10-50):(10-40)，较佳地(20-40):(10-30)，更佳地(25-35):(15-25)，更佳地(26-30):(17-23)。
优选地，所述步骤(1)中的6-去甲基-6-脱氧四环素与所述步骤(2)中的还原试剂的摩尔比为1:1-6，较佳地1:2-4，更佳地1:2.5-3.5，更佳地1:2.8-3.2。
优选地，所述步骤(1)中的6-去甲基-6-脱氧四环素与所述步骤(2)中的还原试剂的重量比为1:0.2-2，较佳地1:0.5-1.5，更佳地1:1.0-1.5，更佳地1:1.2-1.4。
在本发明的一个优选例中，所述的步骤(2)中，所述的还原试剂选自下组：氯化亚锡、硫氢化钠、锌、甲酸胺，或其组合。
代表性地，所述的锌包括锌粉。
代表性地，所述的步骤(2)中，所述的还原试剂包括氯化亚锡、硫氢化钠、或锌和甲酸胺混合物。
典型地，在所述的锌和甲酸胺混合物中，所述的锌粉与所述甲酸胺的重量比为1:0.5-10，较佳地1:0.5-5，更佳地1:1-5，更佳地1:1-3，更佳地1:1.5-2.5。
优选地，在所述的锌和甲酸胺混合物中，所述的锌粉与所述甲酸胺的摩尔比为1:0.5-10，较佳地1:0.5-5，更佳地1:1-5，更佳地1:1-3，更佳地1:1.5-2.5。
优选地，所述的步骤(2)中，所述进行反应的温度为0-60℃，较佳地10-50℃，更佳地20～30℃。
在本发明的一个优选例中，所述的步骤(2)中，所述反应为保温反应。
优选地，所述的步骤(2)中，所述进行反应的时间为1-6h，较佳地2-5h，更佳地2-4h，更佳地2.5-3.5h，更佳地2.8-3.2h。
优选地，所述的步骤(2)中，调节反应液的pH为2.0～3.0后再加入所述还原试剂，进行反应。
优选地，用酸或碱调节pH。
优选地，所述的酸包括盐酸(如浓盐酸)。
优选地，所述的碱包括氢氧化钠和/或NaHCO3。
优选地，pH为2.0～3.0通过加入酸调节。
在本发明的一个优选例中，所述的步骤(2)中，所述进行反应后得到的反应液经第一纯化得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
在本发明的一个优选例中，所述的第一纯化选自下组：膜分离纯化、结晶分离纯化、树脂吸附纯化，或其组合。
优选地，所述的第一纯化为膜分离纯化。
优选地，所述的膜为滤膜。
优选地，所述的膜的选择分子量为＜200。
典型地，所述的第一纯化包括步骤：
将所述进行反应后得到的反应液的pH调节为6.8～7.2后，经膜过滤，得到过滤液，所述的过滤液经减压浓缩干燥得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
优选地，用酸或碱调节pH。
优选地，所述的酸包括盐酸(如浓盐酸)。
优选地，所述的碱包括氢氧化钠和/或NaHCO3。
优选地，所述步骤(b)中，pH为6.8～7.2通过加入碱调节。
典型地，所述的步骤(2)包括：
调节含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液pH＝2.0～3.0，加入还原试剂，在20～30℃条件下反应2.8-3.2h后，得到反应液，调节反应液pH＝6.8～7.2，采用选择分子量为＜200的滤膜，将反应液进行膜分离，收集过滤液，减压浓缩干燥得7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
典型地，所述的步骤(2)包括：
调节含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液pH＝2.0～3.0，加入36-42g氯化亚锡，在20～30℃条件下反应2.8-3.2h后，得到反应液，调节反应液pH＝6.8～7.2，采用选择分子量为＜200的滤膜，将反应液进行膜分离，收集过滤液，减压浓缩干燥得7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
典型地，所述的步骤(2)包括：
用加盐酸调节含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液pH＝2.0～3.0，加入39.6g氯化亚锡，在20～30℃条件下反应3h后，得到反应液，用氢氧化钠调节反应液pH＝6.8～7.2，采用选择分子量为＜200的滤膜，将反应液进行膜分离，收集过滤液，减压浓缩干燥得7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
盐酸米诺环素的制备方法
本发明还提供一种盐酸米诺环素的制备方法，所述的方法包括步骤：
(3)在有机溶剂和催化剂条件下，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，生成盐酸米诺环素。
在本发明的一个优选例中，所述的所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素用如本发明所述的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的制备方法获得。
在本发明的一个优选例中，所述的步骤(3)中，所述的烷基化试剂选自下组：甲醛、碘甲烷、硫酸二甲酯、甲酸，或其组合。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的有机溶剂包括乙二醇单甲醚。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的催化剂包括Pd/C催化剂。
优选地，所述Pd/C催化剂的含水量为45-55％，较佳地50％。
优选地，在所述Pd/C催化剂中，Pd的含量为1-10wt％，较佳地2-8wt％，更佳地3-7wt％，更佳地4-6wt％，最佳地5wt％。
优选地，在所述Pd/C催化剂中，所述Pd/C催化剂的含水量为50％，Pd的含量为5wt％。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的反应还在酸存在下进行。
优选地，所述酸为浓盐酸。
优选地，所述浓盐酸的浓度为36％-38％。
优选地，所述的步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与所述酸的重量比为0.5-6：1，较佳地0.5-4：1，更佳地1-3：1，更加地1-2：1，更加地1-1.8：1，最佳地1.2-1.6:1。
优选地，所述的步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与有机溶剂的重量体积比(g：ml)为1:2-10，较佳地1:2-8，更佳地1:2-7，更佳地1:3-5，最佳地1:4。
优选地，所述的步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂的重量比为0.5-6：1，较佳地0.5-4：1，更佳地0.5-2：1，更加地0.8-1.5：1，更加地1-1.5：1，最佳地1.0-1.3:1。
优选地，所述的步骤(3)中，所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与催化剂的重量比为0.5-6：1，较佳地0.5-4：1，更佳地0.8-2：1，更加地1-2：1，更加地1.5-2：1，最佳地1.6-1.8:1。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应的温度为20～25℃。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应的时间为2-4h，较佳地2.5-3.5h，更佳地2.8-3.2h。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应在恒温下反应。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应是在通氢气的条件下进行。
优选地，所述的步骤(3)中，所述通氢气的压力为7.0～9.0kg/cm2反应液面。
优选地，所述的步骤(3)中，所述反应在恒压下反应。
优选地，所述的步骤(3)中，所述的烷基化反应包括：
所述有机溶剂和所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素混合后，加入酸和催化剂，控温20～25℃，通氢气(通氢压力为7.0～9.0kg/cm2反应液面)，加入烷基化试剂，反应生成盐酸米诺环素。
典型地，所述的步骤(3)中，所述的烷基化反应包括：
75-85mL有机溶剂和18-22g 7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素混合后，加入
10-15g浓盐酸，溶解后将溶解液全部转移至氢化釜中，加入10-14g 5wt％Pd/C(50％)，控温20～25℃，通氢气(通氢压力为7.0～9.0kg/cm2反应液面)，加入40-44g甲醛水溶液(甲醛的重量分数为40％)，反应2.8-3.2h，生成盐酸米诺环素。
在本发明的一个优选例中，所述的步骤(3)中，所述烷基化反应后得到的反应液经第二纯化得到盐酸米诺环素。
优选地，所述的第二纯化为结晶分离纯化。
优选地，所述的第二纯化包括步骤：
(a)将所述烷基化反应后得到的反应液加入到冷水中，然后调节pH为3.8～4.0，进行结晶，过滤，得到沉淀盐酸米诺环素粗品；
(b)将步骤(a)所得的盐酸米诺环素粗品加入到冷水中，然后调节pH为0.8-1.0，加入活性炭、EDTA-2Na、亚硫酸氢钠，过滤得到滤液，调节滤液的pH为3.8-4.0，结晶，过滤得到的沉淀经干燥后得到盐酸米诺环素。
优选地，所述步骤(a)中的冷水与所述步骤(3)中的有机溶剂的体积比为5-20:1，较佳地8-15:1，更佳地10-15:1，更佳地12-15:1。
优选地，所述步骤(a)中，所述的冷水的温度为0-10℃。
优选地，所述步骤(a)中，所述的结晶的温度为0-10℃。
优选地，所述步骤(a)中，所述结晶的时间为1.5-2.5h，较佳地1.8-2.2h，更佳地2h。
优选地，所述步骤(a)中，用酸或碱调节pH。
优选地，在搅拌的条件下加酸或碱调节pH。
优选地，用酸或碱调节pH。
优选地，所述的酸包括盐酸。
优选地，所述的盐酸包括浓盐酸。
优选地，所述的碱包括氨水。
优选地，pH为3.8～4.0通过加入碱调节。
优选地，所述步骤(a)中得到的盐酸米诺环素粗品为沉淀湿品。
优选地，所述步骤(a)包括：
将所述烷基化反应后得到的反应液加入到0～10℃水中，调节pH＝3.8～4.0，结晶1.8-2.2h，抽滤，得到盐酸米诺环素粗品湿品。
典型地，所述步骤(a)包括：
将所述烷基化反应后得到的反应液加入到0～10℃水中，用氨水调节pH＝3.8～4.0，结晶1.8-2.2h，抽滤，得到盐酸米诺环素粗品湿品。
在本发明的一个优选例中，所述步骤(b)中，所述的冷水的温度为0-10℃。
优选地，所述步骤(b)中，所述的结晶的温度为0-10℃。
优选地，所述步骤(b)中，所述结晶的时间为1.5-2.5h，较佳地1.8-2.2h，更佳地2h。
优选地，所述步骤(b)中，所述的盐酸米诺环素粗品与所述冷水的重量比为1:1-6，较佳地1:1-4，更佳地1:2-4，更佳地1:2.5-3.5。
优选地，所述步骤(b)中，用酸或碱调节pH。
优选地，在搅拌的条件下加酸或碱调节pH。
优选地，用酸或碱调节pH。
优选地，所述的酸包括盐酸。
优选地，所述的盐酸包括浓盐酸。
优选地，所述的碱包括氨水。
优选地，所述步骤(b)中，pH为0.8-1.0通过加入酸调节。
优选地，所述步骤(b)中，pH为3.8-4.0通过加入碱调节。
优选地，所述步骤(b)中，所述搅拌的时间为0.2-0.8h，较佳地0.3-0.7h，更佳地0.4-0.6h。
优选地，所述活性炭、EDTA-2Na和亚硫酸氢钠的重量比为(350-450)：(1-3)：(2-4)，较佳地(380-420)：(1.5-2.5)：(2.5-3.5)。
优选地，所述步骤(b)中，所述活性炭与所述盐酸米诺环素粗品的重量比为1:5-15，较佳地1:8-13，更佳地1:10-11。
典型地，所述步骤(b)包括：
将步骤(a)所得的40-44g盐酸米诺环素粗品加入到110-130ml 0～10℃冷水中，滴加浓盐酸调节pH＝0.8～1.0，使其完全溶解，加入3.8-4.2g活性炭、0.015-0.025g EDTA-2Na、0.025-0.035g亚硫酸氢钠，搅拌0.4-0.6h，过滤，向滤液中滴加氨水调节pH＝3.8～4.0，0～10℃结晶1.8-2.2h，抽滤，过滤得到的沉淀经干燥后得到盐酸米诺环素。
优选地，所述步骤(b)得到盐酸米诺环素的纯度为98.4-99％。
优选地，所述步骤(b)得到盐酸米诺环素的收率为96.5-97.5％
本发明的主要优异技术效果包括：
(1)本发明开发一种7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素和盐酸米诺环素的合成方法。本发明相较于现有的合成方法，解决工艺操作繁琐问题，避免成品过柱带来的异构超标风险，纯化后处理简单和经济环保，避免采用价格昂贵和毒性大的试剂和催化剂，大幅提高了收率和纯度，降低了成本，易于实现规模化生产，是一种安全风险小，具有优异优势的合成方法。
(2)在本发明所述的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的制备方法中，7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素直接水相还原(如氯化亚锡)中断键生成7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素，操作简单方便。
现有技术中报道的7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素进行抽滤后再利用钯碳加氢进行偶氮键的断裂具有以下缺点：偶氮化合物晶型极细，很难抽滤，操作繁琐；和需进行打浆操作再进行加氢操作。
因此，与现有技术相比，7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素直接水相还原(如氯化亚锡)中断键生成7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素能够避免产物打浆及抽滤等繁琐和难操作。
(3)在本发明所述的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的制备方法中，7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素与还原试剂(如氯化亚锡)反应后，反应液通过简单的膜分离纯化即可得到高收率(＞90％)和高纯度(＞95％)的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素，且能够直接用于制备盐酸米诺环素。
(4)在本发明所述的盐酸米诺环素的制备方法中，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂直烷基化反应后，可通过简单的结晶纯化得到高收率(＞90％)和高纯度(＞95％)的盐酸米诺环素。与现有技术的柱纯化相比，结晶纯化不仅操作简单方便和成本低，而且避免采用现有技术中采用的柱纯化带来的异构体(如4位异构体)的增加的不利影响。
(5)本发明所述的方法制备的高纯度7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素和盐酸米诺环素可用作标准品。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，以下具体实施例以本技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体操作过程，但本发明的保护范围并不限于本实施例。
实施例
6-去甲基-6-脱氧四环素的结构式如下：
N-氯代丁二酰亚胺的结构式如下：
对氨基苯磺酸重氮盐的结构式如下：
7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素的结构式如下：
7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的结构式如下：
实施例1：7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的合成
向330ml水中加入6-去甲基-6-脱氧四环素硫酸盐30g和9.38g N-氯代丁二酰亚胺，在20～30℃搅拌反应1h后，降温至0～5℃，向反应体系中加入31g对氨基苯磺酸重氮盐，通过NaHCO3调节pH至6.6～7.4得到含有产物7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素的反应液，然后滴加盐酸调节反应液的pH＝2.0～3.0，加入39.6g氯化亚锡，在20～30℃条件下反应3h后，得到反应液，用氢氧化钠调节反应液pH＝6.8～7.2，采用膜分离设备，选择分子量为＜200的滤膜，将反应液进行膜分离，收集过滤液，减压浓缩干燥得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素23.88g，HPLC测定纯度：96.11％，得到的7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素HPLC图谱如图1所示。
实施例2：盐酸米诺环素的合成
(1)在洁净四口瓶中，加入80mL乙二醇单甲醚和实施例1制备的20g 7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素，滴加13.8g浓盐酸，充分搅拌溶解，将溶解液全部转移至氢化釜中，加入12g 5wt％Pd/C(50％)，控温20～25℃，通氢气(通氢压力为7.0～9.0kg/cm2反应液面)，加入42.0g甲醛水溶液(甲醛的重量分数为40％)后，保温保压反应3h，反应结束，得到反应液。
(2)在洁净四口瓶中，加入1L洁净水，降温至0～10℃，加入步骤(1)得到的反应液，滴加氨水调节pH＝3.8～4.0，0～10℃结晶2h，抽滤，得到盐酸米诺环素粗品湿品29.8g，HPLC测定纯度97.46％，盐酸米诺环素粗品HPLC图谱如图2所示。
(3)在洁净四口瓶中，加入120mL洁净水，降温至0～10℃，加入按照步骤(2)制备得到的盐酸米诺环素粗品湿品42.3g，边搅拌边滴加浓盐酸，调节pH＝0.8～1.0，使其完全溶解，加入4g活性炭、0.02g EDTA-2Na、0.03g亚硫酸氢钠，搅拌0.5h，过滤，向滤液中滴加氨水调节pH＝3.8～4.0，0～10℃结晶2h，抽滤，沉淀经烘箱干燥后得盐酸米诺环素21.46g，HPLC测定纯度98.42％，盐酸米诺环素的HPLC图谱如图3所示。
实施例3：7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的合成
本实施例合成7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的方法同实施例1，不同点在于：将氯化亚锡换成锌粉9.57g与甲酸胺18.46g，得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素，收率为88.5％，HPLC测定纯度为91.19％，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的HPLC图谱如图4所示。
实施例4：盐酸米诺环素的合成
本实施例合成盐酸米诺环素的方法同实施例2，不同点在于：将甲醛、氢气换成甲醛、甲酸，精制后得到盐酸米诺环素，收率为77.8％，HPLC测定的纯度为95.86％，盐酸米诺环素的HPLC图谱如图5所示。
实施例5：7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的合成
本实施例合成7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的方法同实施例1，不同点在于：将氯化亚锡换成硫氢化钠13.12g，得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素，收率为92.3％，HPLC测定的纯度为92.44％，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的HPLC图谱如图6所示。
实施例6：盐酸米诺环素的合成
本实施例合成盐酸米诺环素的方法同实施例2，不同点在于：按实施例2，将甲醛、氢气换成硫酸二甲酯，精制后得到盐酸米诺环素，收率为81.6％，HPLC测定的纯度为97.48％，盐酸米诺环素的HPLC图谱如图7所示。。
以上所述是本发明针对一种案例设计的实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)6-去甲基-6-脱氧四环素与氯代试剂发生氯代反应，得到氯代产物；所述的氯代产物再与偶氮试剂发生偶氮反应，得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液；
(2)向步骤(1)得到的所述含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液中加入还原试剂，进行反应，得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素；
所述的步骤(2)中，所述的还原试剂选自下组：氯化亚锡、硫氢化钠、锌、甲酸胺，或其组合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在，所述的步骤(1)中，所述的氯代试剂包括N-氯代丁二酰亚胺；和/或
所述的偶氮试剂包括对氨基苯磺酸重氮盐。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在，所述的步骤(1)包括：
向水中加入6-去甲基-6-脱氧四环素和氯代试剂，在20～30℃下进行氯代反应1.8-2.2h后，降温至0～5℃，向反应体系中加偶氮试剂，调节pH至6.6～7.4，偶氮反应得到含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在，所述的步骤(2)中，调节反应液的pH为2.0～3.0后再加入所述还原试剂，进行反应。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在，所述的步骤(2)中，所述进行反应的温度为20～30℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在，所述的步骤(2)中，所述进行反应后得到的反应液经第一纯化得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素；
所述的第一纯化包括步骤：
将所述进行反应后得到的反应液的pH调节为6.8～7.2后，经膜过滤，得到过滤液，所述的过滤液经减压浓缩干燥得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在，所述的步骤(2)包括：
调节含有7-对苯磺酸偶氮基-11a-氯代-6-去甲基-6-脱氧四环素反应液pH＝2.0～3.0，加入还原试剂，在20～30℃条件下反应2.8-3.2h后，得到反应液，调节反应液pH＝6.8～7.2，采用选择分子量为＜200的滤膜，将反应液进行膜分离，收集过滤液，减压浓缩干燥得7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。
8.一种盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(3)在有机溶剂和催化剂条件下，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，生成盐酸米诺环素；
所述7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素用如权利要求1所述的方法制备。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在，所述的步骤(3)中，所述的烷基化试剂选自下组：甲醛、碘甲烷、硫酸二甲酯、甲酸，或其组合；
所述的步骤(3)中，所述的有机溶剂包括乙二醇单甲醚；和/或
所述的步骤(3)中，所述的催化剂包括Pd/C催化剂。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在，所述的步骤(3)中，所述烷基化反应后得到的反应液经第二纯化得到盐酸米诺环素；
所述的第二纯化包括步骤：
(a)将所述烷基化反应后得到的反应液加入到冷水中，然后调节pH为3.8～4.0，进行结晶，过滤，得到沉淀盐酸米诺环素粗品；
(b)将步骤(a)所得的盐酸米诺环素粗品加入到冷水中，然后调节pH为0.8-1.0，加入活性炭、EDTA-2Na、亚硫酸氢钠，过滤得到滤液，调节滤液的pH为3.8-4.0，结晶，过滤得到的沉淀经干燥后得到盐酸米诺环素。
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