CN112638371A - 被杂环和氨基取代的吡啶衍生物 - Google Patents

被杂环和氨基取代的吡啶衍生物 Download PDF

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乔纳森·A·卡沃尔
迈克尔·格雷
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Abstract

本文描述了被杂环和氨基取代的吡啶衍生物和包含所述化合物的药物组合物。所公开的化合物是抗真菌剂。本发明的化合物和组合物可用于治疗真菌疾病和感染。

Description

被杂环和氨基取代的吡啶衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月25日提交的第62/689,535号美国临时申请和2018年8月24日提交的第62/722,539号美国临时申请的权益；所述在先申请的公开内容被认为是本申请的一部分，并且通过引用并入本申请的公开内容中。
背景技术
由于化疗诱发的免疫缺陷和老年人口逐渐增加，机会性感染的控制仍然是一个持续的挑战。
发明内容
在一个方面，本文提供了具有结构式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000011
其中：
X1和Y之一为氮而另一个为氮或氧；
W为N或N+-R15；
A为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基；
Z为键、-(CH2)z1-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；
z1为1或2；
R1为氢、卤素、–NR1BR1C、–C(O)NR1BR1C、–OR1A、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R13为–SOn13R13A、–SOv13NR13BR13C、–C(O)R13D、–C(S)R13D、–C(O)X2R13C、–C(S)OR13D、–C(S)NR13BR13C、取代的烷基、取代或未取代的杂烷基；或者R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽；
X2为-O-、-S-或-NR13B；
R14为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R15为–SOn15R15A、–SOv15NR15BR15C、–C(O)R15D、–C(S)R15D、–C(O)OR15D、–C(S)OR15D、–C(O)SR15D、–C(O)NR15BR15C、–C(S)NR15BR15C、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3-、-C(O)CH2X3或者取代或未取代的杂烷基；
X3为–F、–Cl、–Br、–I、–CHF2、–CHCl2、–CHBr2、–CHI2、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3或–NO2；
n13和n15独立地为0至4的整数；
v13和v15独立地为1或2；且
R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C和R15D独立地为氢、卤素、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3、–COOH、–CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键合的R13B和R13C或R15B和R15C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，W为N+-R15。
在一些实施方案中，R15为取代或未取代的杂烷基。在一些实施方案中，R15为-CH2OPO3H2、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3H或-CH2OSO3-。在一些实施方案中，R15为-C(O)CH2X3。
在一些实施方案中，R15为
Figure BDA0002952771000000031
Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸的侧链；且Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，W为N。
在一些实施方案中，R13为–C(O)R13D或–C(O)X2R13C。
在一些实施方案中：
R13为–C(O)X2R13C；
X2为-O-；且
R13C为取代或未取代的苯基。
在一些实施方案中，所述化合物具有结构式(I)：
Figure BDA0002952771000000041
在一些实施方案中，R13D为取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或者取代或未取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R13D为-CH2Cl。
在一些实施方案中，R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、
Figure BDA0002952771000000042
Figure BDA0002952771000000051
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸的侧链；且
Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Ra和Rd独立地为氢、甲基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-羟基乙基、或天然氨基酸的侧链；
Rb为氢、乙基、异丙基、氨基酸或二肽；且
Rc独立地为氢、-F、-CF3、-OH或
Figure BDA0002952771000000052
在一些实施方案中，R13D为：
Figure BDA0002952771000000053
在一些实施方案中，R13D为：
其中：
Figure BDA0002952771000000061
Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R13D为：
Figure BDA0002952771000000062
Figure BDA0002952771000000063
且
其中：
Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且Rb和Rc独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R13D为：
Figure BDA0002952771000000064
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链。
在一些实施方案中，R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、
Figure BDA0002952771000000071
在一些实施方案中，R13D为：
Figure BDA0002952771000000072
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽。
在一些实施方案中，R13为：
Figure BDA0002952771000000073
在一些实施方案中，X1和Y之一为氮原子而另一个为氧原子。
在一些实施方案中，式(I)、(Ib)和/或(II)中由
Figure BDA0002952771000000074
表示的部分结构为
Figure BDA0002952771000000075
在一些实施方案中，Z为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
在一些实施方案中，R3为未取代的吡啶。
在一些实施方案中，A为未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1和R2为氢。
在一些实施方案中，所述化合物具有结构式(Ia)：
Figure BDA0002952771000000081
在一些实施方案中，R13为–C(O)X2R13C。
在一些实施方案中，所述化合物具有结构式(Ib)：
Figure BDA0002952771000000082
在一些实施方案中，R13C为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂烷基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ib)和/或(II)中由
Figure BDA0002952771000000083
表示的部分结构为
Figure BDA0002952771000000084
在一些实施方案中，Z为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
在一些实施方案中，R3为未取代的吡啶。
在一些实施方案中，A为未取代的苯基。
在一些实施方案中，R1和R2为氢。
在一些实施方案中，所述化合物具有结构式(Ibb)：
Figure BDA0002952771000000085
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含具有结构式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)的本文所述化合物，包括实施方案，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
在另一方面，本文提供了一种治疗真菌疾病或感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有结构式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)的本文所述化合物，包括实施方案，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方案中，所述真菌疾病或感染是由隐球菌属(Cryptococcus)、曲霉属(Aspergillus)、念珠菌属(Candida)、镰孢属(Fusarium)或赛多孢子菌属(Scedosporium)真菌或毛霉目(Mucorales)真菌引起的。在一些实施方案中，所述真菌疾病或感染是唑类药物抗性的和/或棘白菌素抗性的。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用至少一种抗真菌剂联合式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)化合物，包括实施方案，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方案中，所述至少一种抗真菌剂是唑类药物、棘白菌素、两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B cochleate、5-氟胞嘧啶、特比萘芬、灰黄霉素、VL-2397、ibrexafungerp、orotomide F901318或其组合。在一些实施方案中，所述唑类药物为酮康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑或咪康唑。在一些实施方案中，所述棘白菌素为卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净或rezafungin。
在一些实施方案中，同时、大致同时或以任何顺序依次施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)化合物，包括实施方案，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，和所述抗真菌剂。在一些实施方案中，同时或大致同时施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)化合物，包括实施方案，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，和所述抗真菌剂。在一些实施方案中，依次施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)化合物，包括实施方案，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，和所述抗真菌剂。在一些实施方案中，在所述至少一种抗真菌剂之前施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)化合物，包括实施方案，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。在一些实施方案中，在所述至少一种抗真菌剂之后施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)化合物，包括实施方案，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施方案中，所述受试者在施用所述药物组合物后，肺部真菌菌落计数减少。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
具体实施方式
在过去的几十年中，真菌感染的发生率有所增加，其部分原因是免疫受损的个体增多。免疫受损的个体包括，例如，老年个体，具有HIV/AIDS的个体，以及在移植后接受化学疗法或免疫抑制疗法的个体。
当前的抗真菌疗法利用哺乳动物细胞与真菌细胞之间的差异来杀死真菌。然而，由于真菌和哺乳动物都是真核生物，因此许多抗真菌疗法会在宿主哺乳动物中引起副作用。另外，许多真菌生物体对一线抗真菌治疗产生了抗性。
在一些情况下，活性抗真菌化合物需要在以下方面得到改善：例如，安全性、药物-药物相互作用、生物利用度，可接受性(例如通过掩盖或减少令人不快的特性，如苦味或胃肠刺激)、溶解度(例如对于静脉内或口服给药)、延长或持续释放或递送、易于配制、活性抗真菌化合物的定点递送或针对耐药真菌生物体的活性。因此，对用于治疗真菌疾病的新组合物和方法存在需求，并且应用前药策略改善或改变活性抗真菌化合物的性质提出了实现该目标的一种可能的策略。
I.定义
本文使用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。本文阐述的化学结构和通式是根据化学领域已知的化学价的标准规则构建的。
当取代基团用其自左至右书写的常规化学式表示时，它们同样涵盖由自右至左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指直链(即无分支的)或支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可包括单价、二价和多价基团，具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)。烷基是未环化的链。饱和烃基团的实例包括但不限于诸如以下的基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。烷氧基是通过氧连接体(-O-)连接至分子其余部分的烷基。
除非另有说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，本文优选具有10个或更少的碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少的碳原子。除非另有说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烯烃的二价基团。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合起来意指稳定的直链或支链，或其组合，其包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选地被季铵化。杂原子(例如，N、S、Si或P)可以置于杂烷基的任何内部位置或烷基连接至分子的其余部分的位置。杂烷基是未环化的链。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。至多两个或三个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可包括一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括两个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括三个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括四个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括五个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括至多8个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。
类似地，除非另有说明，否则术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子还可以占据链的任一端或两端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的通式的书写方向没有暗示该连接基团的取向。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-两者。如上所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接至分子的其余部分的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。当提及“杂烷基”，随后列举具体的杂烷基，如-NR'R”等时，应当理解，术语杂烷基和-NR'R”不是多余的或相互排斥的。更确切地说，列举具体的杂烷基为了更加清楚。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除具体的杂烷基，如-NR'R”等。
除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语组合起来分别表示环状形式的“烷基”和“杂烷基”。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独的或作为另一个取代基的一部分的“亚环烷基”和“亚杂环烷基”意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。“环烷基”还意指双环和多环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接的多个环(优选1-3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个环是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子如N、O和S的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个环是杂芳香环)。5,6-稠合的亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环是5元环，另一个环是6元环，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠合的亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环是6元环，另一个环是6元环，并且其中至少一个环是杂芳基环。6,5-稠合的亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环是6元环，另一个环是5元环，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可通过碳或杂原子连接至分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每个以上所述芳基和杂芳基环系的取代基选自以下所述的可接受的取代基。单独的或作为另一个取代基的一部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”意指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以与环杂原子氮以-O-键合。
螺环是两个或更多个环，其中相邻的环通过单个原子连接。螺环内的各个环可以相同或不同。螺环中的各个环可以是取代的或未取代的，并且可以与一组螺环内的其他各个环具有不同的取代基。螺环内的各个环的可能取代基是相同环在不是螺环一部分时的可能取代基(例如，环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的亚杂环烷基，并且螺环基团内的各个环可以是紧接在前的列表中的任何一个，包括具有一种类型的所有环(例如，所有环都是取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同或不同的取代的亚杂环烷基)。当提及螺环环系时，杂环螺环意指螺环，其中至少一个环是杂环，并且其中每个环可以是不同的环。当提及螺环环系时，取代的螺环意指至少一个环被取代，并且每个取代基可以任选地不同。
符号
Figure BDA0002952771000000141
表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
如本文所用的术语“氧代”意指与碳原子以双键键合的氧。
术语“亚烷基芳基”是与亚烷基部分(在本文中也称为亚烷基连接体)共价键合的亚芳基部分。在一些实施方案中，亚烷基芳基具有下式：
Figure BDA0002952771000000151
亚烷基芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基连接体上(例如，在碳2、3、4或6处)被以下基团取代(例如，被取代基取代)：卤素、氧代、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代或未取代的C1-C5烷基或者取代或未取代的2至5元杂烷基。在一些实施方案中，烷基亚芳基是未取代的。
以上每个术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所指示基团的取代和未取代的形式。以下提供了每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基基团上的取代基(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)可以是多种基团中的一种或多种，这些基团选自但不限于-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，其数目范围为0至(2m'+1)，其中m'是这类基团中的碳原子总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选地独立地指氢，取代或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，每个R基团独立地选择；当存在这些基团中的多于一个基团时，每个R'、R”、R”'和R””基团也独立地选择。当R'和R”连接至同一氮原子时，它们可与该氮原子组合以形成4、5、6或7元环。例如，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。本领域技术人员从取代基的上述讨论中将会理解，术语“烷基”意在包括包含与除氢基团之外的基团结合的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于针对烷基基团描述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是变化的，并且选自，例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，其数目范围为0至芳香环系上的打开价总数；并且其中R'、R”、R”'和R””优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，每个R基团独立地选择；当存在这些基团中的多于一个基团时，每个R'、R”、R”'和R””基团也独立地选择。
环的取代基(例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)可被描绘为环上的取代基，而不是环的具体原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这样的情况下，取代基可以连接至任何环原子上(遵守化学价的规则)，并且在稠环或螺环的情况下，被描绘为与稠环或螺环的一个成员相关联的取代基(单个环上的浮动取代基)可以是任何稠环或螺环上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基连接至环上而不是具体原子上(浮动取代基)，并且该取代基的下标是大于1的整数时，多个取代基可以在同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可以任选地不同。当环与分子其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)时，该连接点可以是环上的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是任何稠环或螺环的任何原子，同时遵守化学价的规则。当环、稠环或螺环包含一个或多个环杂原子，并且该环、稠环或螺环显示具有一个或多个浮动取代基(包括但不限于与分子其余部分的连接点)时，该浮动取代基可以键合到杂原子上。在环杂原子显示与具有浮动取代基的结构或通式中的一个或多个氢结合(例如，环氮有两个键环原子键合，而第三个键与氢键合)的情况下，当杂原子与浮动取代基键合时，该取代基应被理解为代替氢，同时遵守化学价的规则。
两个或更多个取代基可以任选地接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。尽管不是必须的，但是通常发现这类所谓的成环取代基连接至环状基础结构上。在一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的相邻成员上。例如，连接至环状基础结构的相邻成员上的两个成环取代基创建稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的单个成员上。例如，连接至环状基础结构的单个成员上的两个成环取代基创建螺环结构。在又一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的不相邻成员上。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，且q为0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被替换为式-A-(CH2)r-B-的取代基，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，且r为1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被替换为双键。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被替换为式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基，其中s和d独立地为0至3的整数，且X'为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选地独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
如本文所用的，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用的“取代基”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基所取代：
(i)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基所取代：
(a)氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被至少一个选自以下的取代基所取代：氧代、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。
如本文所用的“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基团”意指选自以上针对“取代基”所述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。
如本文所用的“低级取代基”或“低级取代基团”意指选自以上针对“取代基”所述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。
在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的基团被至少一个取代基所取代。更具体地，在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基被至少一个取代基所取代。在其他实施方案中，至少一个或全部这些基团被至少一个大小受限的取代基所取代。在其他实施方案中，至少一个或全部这些基团被至少一个低级取代基所取代。
在本文化合物的其他实施方案中，每个取代或未取代的烷基可以是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基,和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至20元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C8亚环烷基，每个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至8元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，并且/或者每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至10元亚杂芳基。
在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基,和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基是取代或未取代的2至8元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基是取代或未取代的C3-C7亚环烷基，每个取代或未取代的亚杂环烷基是取代或未取代的3至7元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的C6-C10亚芳基，并且/或者每个取代或未取代的亚杂芳基是取代或未取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，所述化合物是以下实施例部分、附图或表格中所示的化学物质。
本发明的某些化合物具有不对称的碳原子(光学或手性中心)或双键；根据绝对立体化学可被定义为氨基酸的(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式，以及单独的异构体，包括在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域已知的太不稳定以至于无法合成和/或分离的化合物。本发明旨在包括外消旋和光学纯形式的化合物。旋光性(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。当本文所述的化合物包含烯键或其他几何非对称中心时，并且除非另有指明，化合物意欲包括E和Z几何异构体。
如本文所用的，术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子，因此具有相同分子量，但在原子的结构排列或构型方面不同的化合物。
如本文所用的，术语“互变异构体”是指两个或更多个结构异构体之一，这些异构体以平衡方式存在，并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。
对本领域技术人员而言明显的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，化合物的所有此类互变异构形式均在本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物在本发明的范围内。
除非另有说明，否则本文所示的结构还意在包括仅在是否存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被13C-或14C-富集的碳替代以外具有本结构的化合物也在本发明的范围内。
本发明的化合物也可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性标记。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性的，均包括在本发明的范围内。
应当指出，在整个申请中，备选物以马库什组书写，例如，每个氨基酸位置包含一个以上的可能的氨基酸。特别想到，应当分开考虑马库什组的每个成员，从而包括另一个实施方案，并且马库什组不应被理解为单个单元。
“类似物”根据其在化学和生物学中的普通含义使用，是指在结构上类似于另一种化合物(即所谓的“参考”化合物)但组成不同的化学化合物，例如，将一个原子替换为不同元素的原子，或存在特定的官能团，或将一个官能团替换为另一个官能团，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物相似或相当，但在结构或起源上不相似的化合物。
如本文所用的术语“一个”或“一种”是指一个或多个(一种或多种)。另外，如本文所用的短语“被a[n]取代”是指指定的基团可以被任何或所有所述取代基中的一个或多个取代。例如，在诸如烷基或杂芳基的基团“被未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”时，该基团可包含一个或多个未取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。
此外，当部分被R取代基取代时，该基团可被称为“R取代的”。当部分是R取代的时，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地是不同的。当在化学上位概念(如式(I))的描述中存在特定的R基团时，可以使用罗马字母符号来区分该特定R基团的每次出现。例如，在存在多个R13取代基的情况下，每个R13取代基可以被区分为R13A、R13B、R13C、R13D等，其中R13A、R13B、R13C、R13D等各自在R13的定义范围内定义，并且任选地不同地定义。
如本文所用的，“可检测部分”是指可以共价或非共价附接至化合物或生物分子的部分，该化合物或生物分子可以例如使用本领域已知的技术来检测。在一些实施方案中，可检测部分是共价附接的。可检测部分可以提供对附接的化合物或生物分子的成像。可检测部分可以指示两种化合物之间的接触。示例性的可检测部分是荧光团、抗体、反应性染料(dies)、放射性标记的部分、磁性造影剂和量子点。示例性的荧光团包括荧光素、罗丹明、GFP、香豆素、FITC、Alexa fluor、Cy3、Cy5、BODIPY和花青染料。示例性的放射性核素包括氟-18、镓-68和铜-64。示例性的磁性造影剂包括钆、氧化铁和铁铂以及锰。
本发明化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，这类取代基的选择要符合化学键合的原理，并产生并非固有不稳定的和/或本领域普通技术人员已知在环境条件下，如在水性、中性和几种已知的生理条件下可能稳定的化合物。例如，根据本领域技术人员已知的化学键合原理，杂环烷基或杂芳基经由环杂原子连接至分子的其余部分，从而避免固有地不稳定的化合物。
术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能性时，可以通过使这类化合物的中性形式与纯净的或在合适的惰性溶剂中的足量的所需碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能性时，可以通过使这类化合物的中性形式与纯净的或在合适的惰性溶剂中的足量的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等无机酸的那些，以及衍生自诸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等相对无毒的有机酸的盐。还包括氨基酸的盐，如精氨酸盐等，以及诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如，Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些具体化合物同时包含碱性和酸性官能性，这允许该化合物被转化成碱或酸加成盐。
因此，本发明的化合物可以以盐形式存在，例如与药学上可接受的酸形成的盐。本发明包括这类盐。这类盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，以及与诸如谷氨酸等氨基酸形成的盐，和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷等)。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。
优选地通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面可能与各种盐形式不同。在一些实施方案中，本发明的化合物同时包含碱性和酸性官能性，这允许该化合物被转化成碱或酸加成盐。可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同，但是，除非特别说明，否则对于本发明而言，本文所公开的盐等同于化合物的母体形式。
除盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的化合物。本文所述化合物的前药可在给药后在体内转化。另外，在离体环境中，例如当与合适的酶或化学试剂接触时，前药可以通过化学或生化方法转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化物形式以及包括水合形式在内的溶剂化物形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明预期的用途来说是等同的，并且意在落入本发明的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于将化合物施用于受试者并被受试者吸收，并且可以包含在本发明组合物中，而不会对患者造成显著不良毒理作用的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水，NaCl，生理盐水溶液，乳酸林格溶液，正常蔗糖，正常葡萄糖，粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂，涂料，甜味剂，调味剂，盐溶液(如林格溶液)，醇，油，明胶，碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉，脂肪酸酯，羟甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷，和着色剂等。这类制品可以是无菌的，并且如果需要，与诸如不与本发明化合物发生有害反应的润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳香物质等助剂混合。本领域技术人员将认识到，其他药用赋形剂可用于本发明中。
术语“制品”旨在包括具有包封材料作为载体的活性化合物的制剂，这提供胶囊，其中具有或不具有其他载体的活性组分被载体包围，因此与其缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
术语“抑制”、“阻断”、“阻抑”及其语法变化形式在本文中可互换使用，是指生物学活性的任何统计学上显著的降低，包括活性的完全阻断。在一些实施方案中，“抑制”是指生物活性降低约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％。
如本文在权利要求书、附图和说明书中所使用的，在“----R”中的符号“----”表示R基团是通过由----表示的共价化学键与另一化学实体键合的基团或部分结构。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受该潜在病症的折磨。对于预防益处，在一些实施方案中，将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。
术语“疾病”或“病况”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的状态或健康状况。该疾病可以是真菌感染。在另一些情况下，“真菌感染或疾病”是指人类真菌感染或疾病，包括隐球菌属、曲霉属、念珠菌属、镰孢属或赛多孢子菌属真菌疾病或感染，或由毛霉目真菌引起的真菌疾病或感染。
如本文所用(以及本领域公知)的“治疗”或“处理”还广泛地包括用于在受试者的状况方面获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的任何方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或状况，减轻疾病程度，稳定(即不恶化)疾病状态，防止疾病传播或扩散，延缓或减慢疾病进展，改善或减轻疾病状态，减少疾病复发，以及缓解，无论是部分还是完全的，并且无论是可检测的还是不可检测的。换言之，如本文所用的“治疗”包括疾病的任何治愈、改善或预防。处理可以预防疾病的发生；抑制疾病的传播；缓解疾病的症状(例如瘙痒、肿胀、灼热、咳嗽、发热、胸痛、呼吸困难)，完全或部分消除疾病的根本原因，缩短疾病的持续时间，或以上这些的组合。
本文所用的“治疗”和“处理”包括预防性处理。治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。施用步骤可以由单次施用组成，或者可以包括一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，例如病况的严重程度，患者的年龄，化合物的浓度，用于治疗的组合物的活性，或其组合。还应理解，用于治疗或预防的药剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。剂量的变化可以通过本领域已知的标准诊断试验来确定并且变得明显。在一些情况下，可能需要长期给药。例如，将组合物以足以治疗患者的量和持续时间施用于受试者。
术语“预防”是指减少患者中疾病症状的发生。如上所述，预防可以是完全的(没有可检测到的症状)或部分的，使得观察到的症状比没有治疗时可能发生的症状要少。在一些实施方案中，预防是指减慢疾病、病症或病况的进展，或抑制其进展成有害的或在其他方面不希望的状态。
“患者”或“有需要的受试者”是指患有或易患可通过施用本文提供的药物组合物来治疗的疾病或病况的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、马、大鼠、小鼠、狗、猫、猴子、山羊、绵羊、牛、鹿和其他非哺乳动物，包括但不限于鱼和鸟。在一些实施方案中，患者是人。
如本文所提及的处理还指将本文公开的化合物系统地递送至任何类型的植物，包括树木、灌木、开花植物、观叶植物、室内植物、地被植物和草，以及农艺植物(包括农艺植物的作物)。
如本文所用的，术语“农艺植物”是指其部分或全部以或已经以商业规模收获或栽培，或用作饲料、食物、纤维或其他化学化合物的重要来源的植物。
“有效量”是相对于不存在化合物时足以使化合物实现所述目的的量(例如，达到其被施用的效果，治疗疾病，降低酶活性，增加酶活性，降低酶信号传导途径，或减轻疾病或病况的一种或多种症状)。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的一种或多种症状的量，其也可被称为“治疗有效量”。“减轻”一种或多种症状(以及该短语的语法等同形式)意指减轻一种或多种症状的严重程度或频率，或消除一种或多种症状。药物的“预防有效量”是当施用于受试者时具有预期的预防效果，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或状况的发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病理或状况或其症状发作(或复发)的可能性的药物量。完全预防作用不是必须通过施用一个剂量而发生，也可以仅在施用一系列剂量之后发生。因此，可以通过一次或多次施用来施用预防有效量。如本文所用的，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂时降低酶活性所需的拮抗剂的量。如本文所用的，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂时破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。确切的量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992)；Lloyd,The Art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。可以通过测量相关的生理效应来确定治疗有效量，并且可以根据给药方案和受试者状况的诊断分析等进行调整。举例来说，在给药后的特定时间测量CCR4抑制剂(例如，或其代谢物)的血清水平可以指示是否已经施用了治疗有效量。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量可以首先从细胞培养试验来确定。目标浓度将是如使用本文所述或本领域已知的方法所测量的，能够实现本文所述方法的活性化合物的浓度。
如本领域公知的，用于人类的治疗有效量也可以从动物模型来确定。例如，可以配制人用剂量，以达到已经发现对动物有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性并向上或向下调整剂量来调整在人类中的剂量。基于上述方法和其他方法调整剂量以在人类中获得最大功效完全在普通技术人员的能力范围内。基于上述方法和其他方法调整剂量以在人类中获得最大治疗窗功效或毒性完全在普通技术人员的能力范围内。
如本文所用的，术语“治疗有效量”是指足以减轻如上所述的病症的治疗剂的量。例如，对于给定的参数，治疗有效量将显示出至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的增加或减少。治疗功效也可以表示为增加或减少“倍数”。例如，治疗有效量相对于对照可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的效果。
如本文所用的，术语“施用”意指口服施用，作为栓剂施用，局部接触，静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用，或向受试者植入缓释装置，例如微型渗透泵。施用通过任何途径进行，包括肠胃外和跨粘膜施用(例如，颊部、舌下、经腭、牙龈、经鼻、阴道、直肠、吸入或透皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、吸入和颅内施用。其他递送方式包括但不限于脂质体制剂的使用、静脉内输注、透皮贴剂等。所谓“共同施用”意指本文所述的组合物在施用一种或多种附加疗法(例如抗癌剂、化疗剂或针对神经变性疾病的治疗)的同时、临之前或之后立即施用。本发明的化合物可以单独施用或者可以共同施用于患者。共同施用意在包括化合物单独或组合(一种以上的化合物或药剂)的同时或依次施用。因此，当需要时，制品也与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。本发明的组合物可以通过透皮、通过局部途径递送，配制成涂药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶冻剂、涂剂、粉剂和气雾剂。口服制品包括适合患者摄入的片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆剂、混悬剂等。固体形式的制品包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。液体形式的制品包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。本发明的组合物可另外包含提供持续释放和/或舒适性的组分。这样的组分包括高分子量、阴离子粘模聚合物、胶凝多糖和细碎的药物载体基质。这些组分在美国专利4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中更详细地论述。这些专利的全部内容出于所有目的通过引用整体并入本文。本发明的组合物还可以以微球形式递送，以供在体内缓慢释放。例如，微球可以通过皮内注射含药物的微球来施用，该微球在皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；作为可生物降解且可注射的凝胶制剂(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服施用的微球(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一个实施方案中，本发明组合物的制剂可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即，通过使用与脂质体附接的受体配体，该受体配体与细胞的表面膜蛋白受体结合，从而导致内吞。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面带有靶细胞特异性的受体配体或优先针对特定器官的情况下，可以关注本发明的组合物在体内向靶细胞的递送。(参见，例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物还可以作为纳米颗粒来递送。
II.化合物
本文描述了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)和/或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。这些化合物以及包含这些化合物的组合物可用于治疗人类和动物中的真菌疾病。
在本文提供的一些实施方案中是具有结构式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000291
其中：
X1和Y之一为氮而另一个为氮或氧；
W为N或N+-R15；
A为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基；
Z为键、-(CH2)z1-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；
z1为1或2；
R1为氢、卤素、–NR1BR1C、–C(O)NR1BR1C、–OR1A、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R13为–SOn13R13A、–SOv13NR13BR13C、–C(O)R13D、–C(S)R13D、–C(O)X2R13C、–C(S)OR13D、–C(S)NR13BR13C、取代的烷基、取代或未取代的杂烷基；或者R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽；
X2为-O-、-S-或-NR13B；
R14为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R15为–SOn15R15A、–SOv15NR15BR15C、–C(O)R15D、–C(S)R15D、–C(O)OR15D、–C(S)OR15D、–C(O)SR15D、–C(O)NR15BR15C、–C(S)NR15BR15C、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3-、-C(O)CH2X3或者取代或未取代的杂烷基；
X3为–F、–Cl、–Br、–I、–CHF2、–CHCl2、–CHBr2、–CHI2、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3或–NO2；
n13和n15独立地为0至4的整数；
v13和v15独立地为1或2；且
R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C和R15D独立地为氢、卤素、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3、–COOH、–CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键合的R13B和R13C或R15B和R15C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，结构式(II)的化合物具有结构式(I)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000311
在式(I)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽。
在一些实施方案中，结构式(II)的化合物具有结构式(Ia)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000312
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R1和R2为氢。
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13为：
Figure BDA0002952771000000313
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13为–C(O)R13D或–C(O)X2R13C。
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中：
R13为–C(O)X2R13C；
X2为-O-；且
R13C为取代或未取代的苯基。
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13D为取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或者取代或未取代的杂环烷基。
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13D为-CH2Cl。
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、
Figure BDA0002952771000000321
Figure BDA0002952771000000331
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13D为：
Figure BDA0002952771000000332
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13D为：
Figure BDA0002952771000000341
且
其中：
Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13D为：
Figure BDA0002952771000000342
其中：
Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb和Rc独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13D为：
Figure BDA0002952771000000343
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链。
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、
Figure BDA0002952771000000351
在式(I)、(Ia)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13D为：
Figure BDA0002952771000000352
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在式(I)和(II)化合物的一些实施方案中，R13为–C(O)X2R13C。
在一些实施方案中，结构式(II)的化合物具有结构式(Ib)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000361
在一些实施方案中，结构式(II)的化合物具有结构式(Ibb)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000362
在式(I)、(Ib)、(Ibb)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R13C为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或者取代或未取代的芳基。
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，W为N+-R15。
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R15为取代或未取代的杂烷基。
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R15为-CH2OPO3H2、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3H或-CH2OSO3-。
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R15为-C(O)CH2X3。
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R15为：
Figure BDA0002952771000000363
Figure BDA0002952771000000371
Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，W为N。
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，Ra和Rd独立地为氢、甲基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-羟基乙基、或天然氨基酸上的侧链。
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，Rb为氢、乙基、异丙基、氨基酸或二肽。
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，Rc独立地为氢、-F、-CF3、-OH或
Figure BDA0002952771000000372
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，X1和Y之一为氮原子而另一个为氧原子。
在式(I)、(Ib)和/或(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，由
Figure BDA0002952771000000373
表示的部分结构为
Figure BDA0002952771000000374
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，Z为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，R3为未取代的吡啶。
在式(I)、(Ib)和(II)化合物或其互变异构体或立体异构体的一些实施方案中，A为未取代的苯基。
前药
“前药”意在表示在一些实施方案中在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药当施用于受试者时一般是无活性的，而在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物在哺乳动物生物体中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前药通过本文所述的任何已知方法递送，包括但不限于口服、静脉内、腹膜内或本领域技术人员已知的其他给药方法。
关于前药的讨论在Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供。
术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当这种前药施用至哺乳动物受试者时该载体在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药通过以某种方式修饰在该活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任何基团上的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。在一些实施方案中，前药包括与杂原子如吡啶的氮结合的任何基团，其在体内裂解形成活性化合物或其代谢产物。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯和苯甲酸酯衍生物，等等。
在一些实施方案中，前药是盐。在一些实施方案中，前药是磷酸盐。在一些实施方案中，前药是烷基磷酸盐。在一些实施方案中，前药是烷基化的杂芳族盐。在一些实施方案中，前药是吡啶鎓盐。在一些实施方案中，前药是吡啶鎓烷基磷酸盐。在一些实施方案中，前药是吡啶鎓甲基磷酸盐。在一些实施方案中，前药包含与杂原子结合的烷基磷酸酯。在一些实施方案中，前药包含与杂环的杂原子结合的烷基磷酸酯。
在一些实施方案中，前药是当施用于生物系统时由于自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应或每种的组合而生成生物活性化合物的任何化合物。在其他实施方案中，使用与在体内裂解的与药物或活性化合物相关的官能团(例如，HO-、HS-、HOOC-、NHR-)附接的基团形成前药。在一些实施方案中，前药包括但不限于其中基团为烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧羰基氧基烷基的羧酸酯，以及羟基、硫醇和胺的酯，其中所附接的基团为酰基、烷氧羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。上面说明的基团是示例性的，而非穷举性的，并且其他前药种类也是可能的。所公开的化合物的此类前药落入该范围内。在一些实施方案中，本申请的化合物本身是前药，并且当施用于生物系统时被转化成其他形式，包括生物活性化合物形式。
在一些实施方案中，前药经历某种形式的化学转化，以产生具有生物活性或作为生物活性化合物的前体的化合物。在一些情况下，前药具有比预期的活性药物本身更高或更低的生物活性，并通过改善的口服生物利用度和/或药效学半衰期等来提高药物疗效或安全性。例如，使用化合物的前药形式来改善生物利用度，例如通过掩盖或减少令人不快的特性如苦味或胃肠刺激来改善受试者可接受性，改变溶解度(例如用于静脉内使用)，提供延长或持续的释放或递送，改善配制的便利性，或提供化合物的定点递送。前药描述于TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Richard B.Silverman,AcademicPress,San Diego,1992,第8章:“Prodrugs and Drug delivery Systems”pp.352-401；Design of Prodrugs,H.Bundgaard编,Elsevier Science,Amsterdam,1985；Design ofBiopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,E.B.Roche编,American Pharmaceutical Association,Washington,1977；和Drug Delivery Systems,R.L.Juliano编,Oxford Univ.Press,Oxford,1980。
在一些实施方案中，前药包含磷部分，包括磷酸酯或其衍生物。一类这样的前药是芳基酰胺化物(McGuigan)类型。一份报告披露了阿巴卡韦的芳基酰胺化物前药在食蟹猴中的药代动力学评价。(C.McGuigan等人,“Application of phosphoramidatepronucleotide technology to abacavir leads to a significant enhancement ofantiviral potency,”J.Med.Chem.2005,48,3504-3515)。
在一些实施方案中，本申请的磷酸酯前药包括由式(P1)表示的部分结构：
Figure BDA0002952771000000401
其中AA为氨基酸、二肽或三肽，并且其中Y’为H、烷基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，Y’为未取代的或被1-3个基团取代的C1-6烷基，该基团选自：卤素(halide)、氨基、-OH、-CF3、C1-3烷基和C1-3烷氧基。在其他实施方案中，Y’为未取代的或被1-3个基团取代的芳基，该基团独立地选自：卤素、氨基、-OH、-CF3、C1-3烷基和C1-3烷氧基。在一些实施方案中，Y’为未取代的或被1-3个基团取代的苯基，该基团独立地选自：卤素、氨基、-OH、-CF3、C1-3烷基和C1-3烷氧基。在一些实施方案中，Y’为苯基。在一些实施方案中，Y’为H。
在一些实施方案中，天然存在的或非天然存在的氨基酸用于制备本申请的化合物和/或前药。在一些情况下，适合作为前药部分用于式(P1)或其他官能团(例如，羧酸酯或酰胺基团)的氨基酸包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸和脯氨酸。在一些实施方案中，使用L-氨基酸。在其他实施方案中，使用D-氨基酸。在一些实施方案中，使用D-和L-氨基酸两者。在一些实施方案中，所包括的氨基酸是α-、β-或γ-氨基酸。在一些实施方案中，在本申请的组合物和方法中采用天然存在的非标准氨基酸。例如，除了蛋白质中常见的天然存在的标准氨基酸外，天然存在的氨基酸还示例性地包括4-羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、硒代半胱氨酸、锁链素、6-N-甲基赖氨酸、3-甲基组氨酸、O-磷酸丝氨酸、5-羟基赖氨酸、ε-N-乙酰赖氨酸、ω-N-甲基精氨酸、N-乙酰基丝氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、鸟氨酸、氮杂丝氨酸、高半胱氨酸、β-氰基丙氨酸和S-腺苷甲硫氨酸。非天然存在的氨基酸包括苯基甘氨酸、间酪氨酸、对氨基苯丙氨酸、3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸、4-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸等。
在一些实施方案中，与磷物质或其他官能团(例如，羧酸酯或酰胺基团)共价偶合的氨基酸是非极性氨基酸，如缬氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸。在一些实施方案中，二肽和三肽包含天然氨基酸。在一些实施方案中，二肽和三肽包含非天然氨基酸。在一些实施方案中，二肽和三肽包含天然和非天然氨基酸两者。如本文所用的，天然氨基酸的“侧链”是指以下通式结构的20种天然氨基酸的R基团：
Figure BDA0002952771000000411
在一些实施方案中，一个以上的氨基酸共价偶联至磷物质或其他官能团(例如，羧酸酯或酰胺基团)。在一些实施方案中，第一和第二氨基酸各自共价偶联至本申请化合物的官能团(例如磷酸酯、羧酸酯或酰胺基团)上的单独位点。在其他实施方案中，二肽与本申请化合物上的官能团(例如磷酸酯、羧酸酯或酰胺基团)共价偶联。在另外其他的实施方案中，三肽与本申请化合物上的官能团(例如磷酸酯、羧酸酯或酰胺基团)共价偶联。
在一些实施方案中，本申请的化合物包含前药部分，该部分为氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或脲，以掩盖活性化合物上的氨基。在一些实施方案中，氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或脲的前药部分在体内代谢，以提供活性化合物上的游离氨基部分。
在一些实施方案中，前药的活化涉及自发反应。如本文所用的，关于前药的术语“自发反应”通常是指不需要存在其他试剂例如特定酶或另一化学实体即可完成化学转化的化学反应。在一些实施方案中，起始材料在自发反应中经历分子内反应以产生产物。在一些实施方案中，产物中的一种在这样的自发反应中的损失或扩散使得该自发反应不可逆。在一些情况下，自发反应的反应速率很慢，例如，反应的半衰期长于一天。在一些情况下，自发反应的反应速率很快，例如，反应的半衰期短于一天、5小时、1小时或半小时。在一些实施方案中，自发反应是环化反应。在一些实施方案中，环化反应是在新形成的亲核实体(例如，-OH、-NH2、-NHR、-SH等)与存在的亲电子实体(例如，酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、甲醛衍生物等)之间。在一些实施方案中，环化反应形成5或6元环作为副产物。方案1显示了前药的自发反应的一个实例。
Figure BDA0002952771000000421
方案1.在乙酸酯官能团被酯酶水解后，游离的OH基团是亲核的并且攻击附近的亲电氨基甲酸酯基团，以形成6元环状氨基甲酸酯、甲醛和包含2-氨基吡啶基团的活性化合物。第二个反应是自发的，即无需其他试剂或酶的帮助。第二个反应涉及分子内反应，并形成两种可能扩散的副产物。
在一些实施方案中，酶催化的反应触发活性化合物的形成。以下方案2描述了一个这样的实例：
Figure BDA0002952771000000422
方案2.在一些情况下，氨基磷酸酯前药被氨基磷酸酯酶直接水解，而酯基团完整地保留在前药的氨基酸部分上。在其他情况下，氨基磷酸酯先被酯酶水解以断裂氨基酸部分上的酯基。然后，氨基磷酸酯酶或其他酶促过程水解该氨基磷酸酯以提供磷酸单酯部分。在一些实施方案中，该磷酸单酯部分继续进一步反应，因为在一些情况下它也是前药。
在一些实施方案中，前药的活化涉及多个酶促过程和自发反应。方案3显示了在数种酶的帮助下前药的自发反应的一个实例。
Figure BDA0002952771000000431
方案3。在一些实施方案中，磷酸酯部分采用前药形式，其包含具有氨基酸的单酰胺化物和具有基于苯基的基团的单酯。在前药进入血流后，在一些情况下，溶酶体羧肽酶组织蛋白酶A是催化氨基酸部分上的酯基水解的水解酶。溶酶体羧肽酶组织蛋白酶A是一种普遍表达的酶，在淋巴样细胞中以高水平可见。释放的羧酸酯攻击附近的氨基磷酸酯中心，并自发踢出苯酚部分。该自发反应形成包含氨基酸的5元含磷环系。通过酶促途径和/或化学途径，例如在磷中心或酯中心处的水解以断裂环中的P-O键或C-O键，开环是可行的。开环后，通过进一步的水解，例如通过在酸性溶酶体中的磷酰胺酶，或通过化学反应，释放氨基酸部分。由此形成磷酸单酯。
在一些实施方案中，氨基甲酸糖基酯(如式(S1)所示)用作前药，以掩蔽活性化合物中的氨基。
Figure BDA0002952771000000432
其中Y”为OH或CO2H。氨基甲酸糖基酯的碳水化合物部分可以是天然或非天然己糖或其衍生物。在一些实施方案中，该己糖选自由阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔洛糖。在一些实施方案中，己糖具有D-构型。在其他实施方案中，己糖具有L-构型。在一些实施方案中，己糖具有D-构型。在其他实施方案中，己糖具有L-构型。在一些实施方案中，己糖异头构型是alpha(α)。在一些实施方案中，己糖异头构型是beta(β)。在一些实施方案中，己糖异头构型是α和β两者。
利用环上的多个羟基，己糖增加有机分子的水溶性。因为己糖是天然产物，所以其用作前药形式具有诸如无毒和高亲水性的优点。例如，方案4中所示的葡糖苷酸前药：
Figure BDA0002952771000000441
方案4.方案4中所示的葡糖苷酸前药包含N-吡啶基β-葡糖醛酸基氨基甲酸酯部分。在生物系统中的β-葡糖醛酸糖苷酶是一种溶酶体酶，其在包含葡糖醛酸的糖胺聚糖的降解中起作用。它具有广泛的底物特异性。因此，β-葡糖醛酸糖苷酶识别葡糖苷酸前药中的氨基甲酸酯结构，并酶促切割糖苷键，以提供葡糖醛酸、游离的氨基吡啶和二氧化碳作为酶促反应产物。
类似地，溶酶体酶例如β-半乳糖苷酶识别并切割半乳糖苷β-前药。葡糖苷酶是可用于前药设计的酶靶标的另一个实例。
本文公开的化合物的其他形式
异构体/立体异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可解离的复合物是优选的。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，然后回收光学纯的对映异构体，以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代外，该同位素标记的化合物与本文所列举的那些化合物相同。可以掺入式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)和(II)化合物或其溶剂化物或立体异构体中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物、代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2H)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，这样的盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过使该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，此类药学上可接受的无机酸或有机酸包括但不限于无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与以下化合物反应:合适的碱，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐，氨，或药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括其所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，水或油溶性或可分散性产物通过这样的季碱化获得。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物可以通过采用有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备，该有机溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
互变异构体
在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。互变异构体是通过氢原子的迁移(伴随单键和邻近双键的转换)可互变的化合物。在其中互变异构化是可能的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文所公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体相互转化的一些实例包括：
Figure BDA0002952771000000481
III.药物组合物
在一些实施方案中，如本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ibb)化合物作为纯化学品施用。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ibb)化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.MackPub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一些实施方案中，本文提供的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活期，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。在一些实施方案中，所述受试者在施用包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)化合物的药物组合物后，肺部真菌菌落计数减少。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重、性别、年龄、肾状态、肝状态或血容量。
口服剂量一般在约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一至四次或更多次，或者每周一至四次。
IV.治疗方法
本文提供了用于治疗有需要的受试者中的真菌疾病或感染的方法，其包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向该受试者施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)或(II)化合物。在一些实施方案中，所述真菌疾病或感染是由隐球菌属、曲霉属、念珠菌属、镰孢属或赛多孢子菌属真菌或毛霉目真菌引起的。在一些实施方案中，所述真菌疾病或感染是唑类药物抗性的和/或棘白菌素抗性的。
真菌病
在一些实施方案中，所述真菌病选自曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢菌病(溪谷热)、隐球菌病、组织胞浆菌病、毛霉菌病、肺囊虫性肺炎(PCP)、癣、孢子丝菌病和talaromycosis。
在一些实施方案中，所述真菌病是曲霉病。在一些实施方案中，曲霉病是变应性支气管肺曲霉病(abpa)、变应性曲霉鼻窦炎、慢性肺曲霉病、侵袭性曲霉病或皮肤曲霉病。在一些实施方案中，所述受试者具有曲霉肿。
在一些实施方案中，所述真菌病是芽生菌病。
在一些实施方案中，所述真菌病是念珠菌病。在一些实施方案中，念珠菌病是口咽念珠菌病(鹅口疮)、外阴阴道念珠菌病(阴道念珠菌病)、真菌血症或侵袭性念珠菌病。
在一些实施方案中，所述真菌病是球孢菌病(溪谷热)。在一些实施方案中，球孢菌病是急性球孢菌病(原发性肺球孢菌病)、慢性球孢菌病或弥散性球孢菌病，包括原发性皮肤球孢菌病。
在一些实施方案中，所述真菌病是隐球菌病。在一些实施方案中，隐球菌病是伤口或皮肤隐球菌病、肺隐球菌病或隐球菌脑膜炎。
在一些实施方案中，所述真菌病是真菌眼部感染。在一些实施方案中，真菌眼部感染是真菌性角膜炎、真菌性外源性眼内炎或真菌性内源性眼内炎。
在一些实施方案中，所述真菌病是组织胞浆菌病。在一些实施方案中，组织胞浆菌病是急性组织胞浆菌病。在一些实施方案中，组织胞浆菌病是慢性组织胞浆菌病。
在一些实施方案中，所述真菌病是毛霉菌病。在一些实施方案中，毛霉菌病是鼻脑(窦和脑)毛霉菌病、肺毛霉菌病、胃肠道毛霉菌病、皮肤毛霉菌病或弥散性毛霉菌病。
在一些实施方案中，所述真菌病是肺囊虫性肺炎(PCP)。
在一些实施方案中，所述真菌病是癣。在一些实施方案中，所述癣是足癣、股癣、头癣、头癣、须癣、手癣、甲癣或体癣。在一些实施方案中，所述癣是由包括毛癣属(Trichophyton)、小孢子菌属(Microsporum)或表皮癣菌属(Epidermophyton)在内的真菌类型引起的。
在一些实施方案中，所述真菌病是孢子丝菌病。在一些实施方案中，孢子体病是皮肤孢子丝菌病、肺孢子丝菌病或弥散性孢子丝菌病。
在一些实施方案中，所述真菌病是talaromycosis。
在一些实施方案中，所述真菌疾病或感染是由隐球菌属
(Cryptococcus)、曲霉属(Aspergillus)、念珠菌属(Candida)、镰孢属(Fusarium)、赛多孢子菌属(Scedosporium)、Coccidioides、芽生菌属(Blastomyces)、阿耶罗菌属(Ajellomyces)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、根霉属(Rhizopus)、鳞质霉属(Apophysomyces)、犁头霉属(Absidia)、瓶霉属(Saksenaea)、微小根毛霉(Rhizomucorpusillus)、虫霉属(Entomophthora)、耳霉属(Conidiobolus)、蛙粪霉属(Basidiobolus)、孢子丝菌属(Sporothrix)、耶氏肺囊虫(Pneumocystisjirovecii)、马尔尼菲蓝状菌(Talaromyces marneffei)或Asclepias真菌/种或来自毛霉目(Mucorales)的真菌引起的。在一些实施方案中，所述真菌病是由真菌种引起的，该真菌种包括但不限于烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(Aspergillus flavus)、黑曲霉(Aspergillusniger)、土曲霉(Aspergillus terreus)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、皮炎阿耶罗菌(Ajellomyces dermatitidis)、白色念珠菌(Candida albicans)、耳念珠菌(Candida auris)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、皱褶念珠菌(Candida rugosa)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、粗球孢子菌
(Coccidioides immitis)、Coccidioides posadasii、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、格特隐球菌(Cryptococcus gattii)、夹膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、葡枝根霉(Rhizopus stolonifer)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)、印度毛霉(Mucor indicus)、灰色小克银汉霉(Cunninghamella bertholletiae)、雅致鳞质霉(Apophysomyces elegans)、犁头霉属的种(Absidia species)、瓶霉属的种(Saksenaeaspecies)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)、虫霉属的种(Entomophthora species)、耳霉属的种(Conidiobolus species)、蛙粪霉属的种(Basidiobolus species)、申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、耶氏肺囊虫(Pneumocystis jirovecii)、马尔尼菲蓝状菌(Talaromyces marneffei)、Asclepias albicans、腐皮镰孢(Fusarium solani)、尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)和微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)。在一些实施方案中，该真菌病是由真菌烟曲霉引起的。在一些实施方案中，该真菌病是由真菌种白色念珠菌引起的。在一些实施方案中，该真菌病是由真菌种腐皮镰孢引起的。在一些实施方案中，该真菌病是由真菌种印度毛霉引起的。在一些实施方案中，该真菌病是由真菌种尖端赛多孢子菌引起的。在一些实施方案中，该真菌病是由真菌种新型隐球菌引起的。在一些实施方案中，该真菌病是由真菌种格特隐球菌引起的。在一些实施方案中，该真菌病是由真菌种耳念珠菌引起的。
在一些实施方案中，本文所述的化合物对真菌Gwt1蛋白具有活性。这种保守的酶催化糖基磷脂酰肌醇(GPI)的翻译后修饰，其将真核细胞表面蛋白锚定在细胞膜上。在酵母中，GPI介导细胞壁甘露糖蛋白与β-1,6-葡聚糖的交联。已显示在白色念珠菌和酿酒酵母中对该酶的抑制导致抑制GPI锚定的甘露糖蛋白的成熟和定位，从而显示出多效性作用，包括抑制真菌对表面的粘附、抑制生物膜的形成、抑制胚管的形成、严重的生长缺陷或致死性。
受试者
在一些实施方案中，受试者是免疫受损的。在一些实施方案中，受试者是免疫受损的人类受试者。在一些实施方案中，人类受试者小于1岁。在一些实施方案中，人类受试者是1个月以下的婴儿。在一些实施方案中，人类受试者的年龄超过70岁。在一些实施方案中，受试者感染有HIV/AIDS。在一些实施方案中，受试者正在或已经经历癌症化学疗法治疗。在一些实施方案中，受试者正在或已经经历了皮质类固醇治疗。在一些实施方案中，受试者正在或已经经历了TNF抑制剂治疗。在一些实施方案中，受试者是移植接受者。在一些实施方案中，受试者是造血干细胞移植、骨髓移植、肺移植、肝移植、心脏移植、肾移植、胰腺移植或其组合的接受者。在一些实施方案中，受试者是造血干细胞移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是骨髓移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是肺移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是肝移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是心脏移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是肾移植的接受者。在一些实施方案中，受试者是胰腺移植的接受者。
在一些实施方案中，受试者是脊椎动物。在一些实施方案中，该脊椎动物是鱼、两栖动物、爬行动物、鸟类、有袋动物或哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是鱼。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物是狗。在一些实施方案中，该哺乳动物是猫。在一些实施方案中，该哺乳动物是家畜。在一些实施方案中，该家畜选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽、牛和马科动物。在一些实施方案中，受试者是无脊椎动物。在一些实施方案中，该无脊椎动物是昆虫。在一些实施方案中，受试者是植物。
V.联合疗法
在某些情况下，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)和(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与第二治疗剂联合施用。
在一些实施方案中，将一种本文所述的化合物与同样具有治疗益处的第二治疗剂(也包括治疗方案)一起施用增强了受试者所经历的益处。
在一个具体的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)和(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与第二治疗剂共同施用，其中式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)和(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病况如何，受试者所经历的总体益处仅仅是两种治疗剂的累加，或受试者经历协同益处。
在一些实施方案中，当本文公开的化合物与第二治疗剂联合施用时，本文公开的化合物的不同的治疗有效剂量将用于配制药物组合物和/或在治疗方案中使用。供联合治疗方案使用的药物和其他药剂的治疗有效剂量任选地通过与上文对于活性剂本身阐述的手段类似的那些手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括使用节律性给药，即，提供更频繁的、较低的剂量，以使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案，其中在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)和/或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的施用，并且持续施用直到用第二药剂治疗期间或用第二药剂治疗结束之后的任意时间。还包括这样的治疗，其中式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)和/或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及联合使用的第二药剂在治疗期期间同时施用或在不同的时间施用和/或以减小或增加的间隔施用。联合治疗进一步包括在不同的时间开始和停止的周期性治疗，以协助患者的临床管理。
应当理解，用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案根据多种因素(例如，受试者所患的疾病、病症或病况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗条件)而改变。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案有所不同，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型、所使用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而不同。在另外的实施方案中，当本文提供的化合物与第二治疗剂共同施用时，其与该第二治疗剂同时或依次施用。
在联合疗法中，多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一的统一形式提供，或以多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)和/或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发生病况或疾病的倾向的受试者，以便防止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长不等，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。例如，在具体的实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约5年。
在一些实施方案中，第二治疗剂是抗真菌剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是选自下组的抗真菌剂：多烯抗真菌剂、唑类抗真菌剂、烯丙胺抗真菌剂和棘白菌素抗真菌剂。在一些实施方案中，该抗真菌剂是两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B cochleate、5-氟胞嘧啶、特比萘芬、灰黄霉素、VL-2397、ibrexafungerp、orotomide F901318或其组合。
在一些实施方案中，多烯抗真菌剂选自：两性霉素B、克念菌素(Candicidin)、非律平(Filipin)、哈霉素(Hamycin)、那他霉素(Natamycin)、制霉菌素(Nystatin)和龟裂杀菌素(Rimocidin)。
在一些实施方案中，唑类抗真菌剂选自：咪唑、三唑和噻唑。在一些实施方案中、咪唑选自：联苯苄唑、布康唑、克霉唑、益康唑、芬替康唑、异康唑、酮康唑、卢立康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑和噻康唑。在一些实施方案中，三唑选自：阿巴康唑、艾氟康唑、环氧康唑、氟康唑、艾沙唑、伊曲康唑、泊沙康唑、丙环唑、雷夫康唑、特康唑和伏立康唑。在一些实施方案中，噻唑是阿巴芬净。
在一些实施方案中，烯丙胺抗真菌剂选自：阿莫罗芬、布替萘芬、纳萘替芳和特比萘芬。
在一些实施方案中，棘白菌素抗真菌剂选自：阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净和rezafungin。
在一些实施方案中，是用于治疗患有真菌病的受试者的方法，其包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)和/或(II)化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与氟康唑的联合治疗，其中该受试者选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽、牛和马科动物。
在一些实施方案中，是用于治疗患有真菌病的受试者的方法，其包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)和/或(II)化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与酮康唑的联合治疗，其中该受试者选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽、牛和马科动物。
在一些实施方案中，是用于治疗患有真菌病的受试者的方法，其包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ibb)和/或(II)化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与伊曲康唑的联合治疗，其中该受试者选自牛、绵羊、山羊、猪、家禽、牛和马科动物。
VI.合成方法
方法A
Figure BDA0002952771000000571
在一些实施方案中，如方法A所示，胺中间体与酰化试剂在碱和/或其他试剂的存在下反应，以形成式(I)化合物。酰化试剂中的LG包括但不限于离去基团，例如Cl和混合酸酐，以及OH。该试剂包括但不限于活化试剂，例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺·HCl(EDAC·HCl)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铵四氟硼酸盐/六氟磷酸盐(TBTU/HBTU)、(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基铵四氟硼酸盐/六氟磷酸盐
(TATU/HATU)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)。碱包括但不限于吡啶、二异丙基乙胺(DIPEA)、三甲胺(TEA)和N-甲基-吗啉(NMM)。
方法A1
Figure BDA0002952771000000572
在一些实施方案中，如方法A1所示，中间体A与酰化试剂在碱和/或其他试剂的存在下反应，以形成式(Ia)化合物。
方法B
Figure BDA0002952771000000581
X2＝O、S或NR13C
在一些实施方案中，如方法B所示，异氰酸酯中间体与亲核试剂例如醇、硫醇或游离胺反应，以提供包含氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯或脲部分的式(Ib)化合物。在式(Ib)中，式(I)中的-R13部分变为-X2-R13C，其中X2为O、S或NR13B。
方法B1
Figure BDA0002952771000000582
在一些实施方案中，如方法B1所示，带有羧基的中间体B1经历Curtius重排反应以得到带有异氰酸酯部分的中间体B2。Curtius重排条件包括但不限于：(i)中间体B1(1.0当量)，Et3N(1.3当量)，ClCO2Et(1.5当量)，-10℃，THF，2h；(ii)NaN3(1.7当量)，-10℃，H2O，1h；然后是甲苯，回流，1h。带有异氰酸酯基团的中间体B2与醇、硫醇或游离胺反应，得到式(Ibb)的化合物。与异氰酸酯基团反应的条件包括但不限于亲核试剂(HX’-R’，0.9当量)，二氧杂环己烷，回流，24h。在式(Ibb)中，式(I)中的-R13部分变为-X2-R13C，其中X2为O、S或NR13B。
其他实施方案
实施方案包括以下实施方案P1至P33。
实施方案P1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化
物、互变异构体或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000591
其中
R1为氢、卤素、氨基、R11-NH-、R12-(CO)NH-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
X和Y之一为氮而另一个为氮或氧；
环A为苯基，或被卤素或1或2个C1-6烷基取代的苯基；
Z为键、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；
W为N或N+-G，其中G为-CH2OPO3H2、
Figure BDA0002952771000000592
Figure BDA0002952771000000593
R2选自：
Figure BDA0002952771000000601
或者R2与它所连接至的羰基一起独立地为氨基酸、二肽或三肽，其包含
Figure BDA0002952771000000602
Ra和Rd中的每一个独立地为H、甲基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-羟基乙基、或天然氨基酸上的侧链；
Rb独立地为H、乙基、异丙基、通过氨基酸上的每一氨基键合的氨基酸、通过二肽上的每二氨基键合的二肽；
Rc独立地为H、F、CF3、OH或
Figure BDA0002952771000000611
R3为H或卤素或C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基或5或6元非芳香族杂环，其中全都是未取代的或被1或2个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代；
R4为H或卤素；
R11为C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；且
R12为C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
实施方案P2.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中X和Y之一为氮原子而另一个为氧原子。
实施方案P3.实施方案P2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中式(I)中由
Figure BDA0002952771000000612
表示的部分结构为
Figure BDA0002952771000000613
实施方案P4.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中Z为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
实施方案P5.实施方案1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R3为未取代的吡啶环。
实施方案P6.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中环A为苯基环。
实施方案P7.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N。
实施方案P8.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N+-G。
实施方案P9.实施方案P8的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中G为-CH2OPO3H2、
Figure BDA0002952771000000621
实施方案P10.实施方案P8的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中G为
Figure BDA0002952771000000622
Figure BDA0002952771000000623
实施方案P11.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R2选自：
Figure BDA0002952771000000624
实施方案P12.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R2选自：
Figure BDA0002952771000000631
实施方案P13.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R2选自：
Figure BDA0002952771000000632
实施方案P14.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R2选自：
Figure BDA0002952771000000633
实施方案P15.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R2选自：
Figure BDA0002952771000000634
实施方案P16.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，R2选自：
Figure BDA0002952771000000641
实施方案P17.实施方案P1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R1和R4为H。
实施方案P18.实施方案P1的化合物，其中式(I)的化合物是式(Ia)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000642
实施方案P19.式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化
物、互变异构体或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000643
其中
R1为氢、卤素、氨基、R11-NH-、R12-(CO)NH-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
X和Y之一为氮而另一个为氮或氧；
环A为苯基，或被卤素或1或2个C1-6烷基取代的苯基；
Z为键、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；
W为N或N+-G，其中G为-CH2OPO3H2、
Figure BDA0002952771000000651
Figure BDA0002952771000000652
X’为O、S或NR”；
R”为H、C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
R’为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Ra和Rd中的每一个独立地为H、甲基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-羟基乙基、或天然氨基酸上的侧链；
Rb独立地为H、乙基、异丙基、通过氨基酸上的第一氨基键合的氨基酸、通过二肽上的第二氨基键合的二肽；
Rc独立地为H、F、CF3、OH或
Figure BDA0002952771000000653
R3为H或卤素，或C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5或6元杂芳基或者5或6元非芳香族杂环，它们全都是未取代的或被1或2个选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的基团取代；
R4为H或卤素；
R11为C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；且
R12为C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
实施方案P20.实施方案P19的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中X和Y之一为氮原子而另一个为氧原子。
实施方案P21.实施方案P20的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中式(Ib)中由
Figure BDA0002952771000000661
表示的部分结构为
Figure BDA0002952771000000662
实施方案P22.实施方案P19的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中Z为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
实施方案P23.实施方案P19的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R3为未取代的吡啶环。
实施方案P24.实施方案P19的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中环A为苯基环。
实施方案P25.实施方案P19的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N。
实施方案P26.实施方案P19的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N+-G。
实施方案P27.实施方案P26的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中G为-CH2OPO3H2、
Figure BDA0002952771000000663
实施方案P28.实施方案P26的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中G为
Figure BDA0002952771000000671
Figure BDA0002952771000000672
实施方案P29.实施方案P19的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R1和R4为H。
实施方案P30.实施方案P19的化合物，其中式(Ib)化合物是式(Ibb)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000673
实施方案P31.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体混合的药学有效量的实施方案P1或实施方案P19的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
实施方案P32.一种抗真菌剂，其包含与药学上可接受的载体混合的杀真菌有效量的实施方案P1或实施方案P19的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，作为有效成分。
实施方案P33.一种治疗真菌感染的方法，其包括向有需要的受试者施用药理学有效剂量的实施方案P1或实施方案P19的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
实施方案包括以下实施方案P'1至P'41。
实施方案P'1.结构式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000681
其中：
n13和n15独立地为0至4的整数；
v13和v15独立地为1或2；
X1和Y之一为氮而另一个为氮或氧；
W为N或N+-R15；
A为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基；
Z为键、-(CH2)z1-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；
z1为1或2；
R1为氢、卤素、–NR1BR1C、–C(O)NR1BR1C、–OR1A、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R13为–SOn13R13A、–SOv13NR13BR13C、–C(O)R13D、–C(S)R13D、–C(O)X2R13C、–C(S)OR13D、–C(S)NR13BR13C、取代的烷基、取代或未取代的杂烷基；或者R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽；
X2为-O-、-S-或-NR13B；
R14为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R15为–SOn15R15A、–SOv15NR15BR15C、–C(O)R15D、–C(S)R15D、–C(O)OR15D、–C(S)OR15D、–C(O)SR15D、–C(O)NR15BR15C、–C(S)NR15BR15C、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H2、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3H-、-C(O)CH2X3、取代或未取代的杂烷基；
X3为–F、–Cl、–Br、–I、–CHF2、–CHCl2、–CHBr2、–CHI2、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3或–NO2；且
R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C和R15D独立地为氢、卤素、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3、–COOH、–CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键合的R13B和R13C或R15B和R15C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案P'2.实施方案P'1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N+-R15。
实施方案P'3.实施方案P'1或P'2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为取代或未取代的杂烷基。
实施方案P'4.实施方案P'1或P'2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为-CH2OPO3H2、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3H或-CH2OSO3-。
实施方案P'5.实施方案P'1或P'2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为-C(O)CH2X3。
实施方案P'6.实施方案P'1-P'3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为其互变异构体或立体异构体，其中R15为：
Figure BDA0002952771000000701
其中：
Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb和Rc独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案P'7.实施方案P'1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N。
实施方案P'8.实施方案P'1-P'7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13为–C(O)R13D。
实施方案P'9.实施方案P'1-P'8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(I)：
Figure BDA0002952771000000702
实施方案P'10.实施方案P'1-P'9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基。
实施方案P'11.实施方案P'1-P'10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为-CH2Cl。
实施方案P'12.实施方案P'1-P'10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、
Figure BDA0002952771000000711
Figure BDA0002952771000000721
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb和Rc独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案P'13.实施方案P'12的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
Ra和Rd独立地为氢、甲基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-羟基乙基、或天然氨基酸上的侧链；
Rb为氢、乙基、异丙基、氨基酸或二肽；且
Rc独立地为氢、-F、-CF3、-OH或
Figure BDA0002952771000000722
实施方案P'14.实施方案P'1-P'10或P'12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure BDA0002952771000000723
Figure BDA0002952771000000731
实施方案P'15.实施方案P'1-P'10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure BDA0002952771000000732
其中
Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案P'16.实施方案P'1-P'10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure BDA0002952771000000733
Figure BDA0002952771000000734
且
其中：
Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb和Rc独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案P'17.实施方案P'1-P'10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure BDA0002952771000000741
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链。
实施方案P'18.实施方案P'1-P'10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、
Figure BDA0002952771000000742
实施方案P'19.实施方案P'1-P'10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure BDA0002952771000000743
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案P'20.实施方案P'1-P'7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽。
实施方案P'21.实施方案P'1-P'7或P'20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13为：
Figure BDA0002952771000000751
实施方案P'22.实施方案P'1-P'21中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中X1和Y之一为氮原子而另一个为氧原子。
实施方案P'23.实施方案P'1-P'22中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中式(II)中由
Figure BDA0002952771000000752
表示的部分结构为
Figure BDA0002952771000000753
实施方案P'24.实施方案P'1-P'23中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中Z为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
实施方案P'25.实施方案P'1-P'24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R3为未取代的吡啶。
实施方案P'26.实施方案P’1-P’25中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中A为未取代的苯基。
实施方案P'27.实施方案P’1-P’25中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R1和R2为氢。
实施方案P'28.实施方案P'1中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(Ia)：
Figure BDA0002952771000000761
实施方案P'29.实施方案P'1-P'7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13为–C(O)X2R13C。
实施方案P'30.实施方案P'1-P'7或P'29中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(Ib)：
Figure BDA0002952771000000762
实施方案P'31.实施方案P'30的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13C为氢、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基。
实施方案P'32.实施方案P'30或P'31的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中式(II)中由
Figure BDA0002952771000000763
表示的部分结构为
Figure BDA0002952771000000764
实施方案P'33.实施方案P'30-P'32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中Z为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
实施方案P'34.实施方案P'30-P'33中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R3为未取代的吡啶。
实施方案P'35.实施方案P'30-P'34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中A为未取代的苯基。
实施方案P'36.实施方案P'30-P'35中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R1和R2为氢。
实施方案P'37.实施方案P'1、P'30或31中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(Ibb)：
Figure BDA0002952771000000771
实施方案P'38.一种药物组合物，其包含药学有效量的实施方案P'1-P'37中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
实施方案P'39.一种治疗真菌疾病或感染的方法，其包括向有需要的受试者施用药理学有效量的实施方案P'1-P'37中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或实施方案P'38的药物组合物。
实施方案P'40.实施方案P'39的方法，其中所述真菌疾病或感染是隐球菌疾病或感染。
实施方案P'41.实施方案P'39或P'40的方法，其中所述真菌疾病或感染是唑类药物抗性的和/或棘白菌素抗性的。
实施方案包括以下实施方案1至52。
实施方案1.结构式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
Figure BDA0002952771000000781
其中：
X1和Y之一为氮而另一个为氮或氧；
W为N或N+-R15；
A为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基；
Z为键、-(CH2)z1-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；
z1为1或2；
R1为氢、卤素、–NR1BR1C、–C(O)NR1BR1C、–OR1A、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R13为–SOn13R13A、–SOv13NR13BR13C、–C(O)R13D、–C(S)R13D、–C(O)X2R13C、–C(S)OR13D、–C(S)NR13BR13C、取代的烷基、取代或未取代的杂烷基；或者R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽；
X2为-O-、-S-或-NR13B；
R14为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R15为–SOn15R15A、–SOv15NR15BR15C、–C(O)R15D、–C(S)R15D、–C(O)OR15D、–C(S)OR15D、–C(O)SR15D、–C(O)NR15BR15C、–C(S)NR15BR15C、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3-、-C(O)CH2X3、取代或未取代的杂烷基；
X3为–F、–Cl、–Br、–I、–CHF2、–CHCl2、–CHBr2、–CHI2、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3或–NO2；
n13和n15独立地为0至4的整数；
v13和v15独立地为1或2；且
R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C和R15D独立地为氢、卤素、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3、–COOH、–CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键合的R13B和R13C或R15B和R15C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案2.实施方案1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N+-R15。
实施方案3.实施方案1或2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为取代或未取代的杂烷基。
实施方案4.实施方案1或2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为-CH2OPO3H2、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3H或-CH2OSO3-。
实施方案5.实施方案1或2的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为-C(O)CH2X3。
实施方案6.实施方案1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为：
Figure BDA0002952771000000791
Figure BDA0002952771000000801
Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸的侧链；且Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案7.实施方案1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N。
实施方案8.实施方案1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13为–C(O)R13D或–C(O)X2R13C。
实施方案9.实施方案8的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R13为–C(O)X2R13C；
X2为-O-；且
R13C为取代或未取代的苯基。
实施方案10.实施方案1-8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(I)：
Figure BDA0002952771000000802
实施方案11.实施方案1-8或10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或者取代或未取代的杂环烷基。
实施方案12.实施方案1-8或10-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、
Figure BDA0002952771000000811
Figure BDA0002952771000000821
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸的侧链；且
Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案13.实施方案12的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
Ra和Rd独立地为氢、甲基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-羟基乙基、或天然氨基酸的侧链；
Rb为氢、乙基、异丙基、氨基酸或二肽；且
Rc独立地为氢、-F、-CF3、-OH或
Figure BDA0002952771000000822
实施方案14.实施方案1-8或10-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为-CH2Cl。
实施方案15.实施方案1-8或10-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure BDA0002952771000000823
Figure BDA0002952771000000831
实施方案16.实施方案1-8或10-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure BDA0002952771000000832
其中：
Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案17.实施方案1-8或10-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure BDA0002952771000000833
Figure BDA0002952771000000834
且其中：
Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb和Rc独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案18.实施方案1-8或10-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure BDA0002952771000000841
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链。
实施方案19.实施方案1-8或10-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、
Figure BDA0002952771000000842
实施方案20.实施方案1-8或10-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure BDA0002952771000000843
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
实施方案21.实施方案1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽。
实施方案22.实施方案1-7或21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13为：
Figure BDA0002952771000000851
实施方案23.实施方案1-22中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中X1和Y之一为氮原子而另一个为氧原子。
实施方案24.实施方案1-23中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中式(I)、(Ib)和/或(II)中由
Figure BDA0002952771000000852
表示的部分结构为
Figure BDA0002952771000000853
实施方案25.实施方案1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中Z为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
实施方案26.实施方案1-25中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R3为未取代的吡啶。
实施方案27.实施方案1-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中A为未取代的苯基。
实施方案28.实施方案1-27中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R1和R2为氢。
实施方案29.实施方案1、7、8或10-20中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(Ia)：
Figure BDA0002952771000000861
实施方案30.实施方案1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13为–
C(O)X2R13C
实施方案31.实施方案1-9或30中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(Ib)：
Figure BDA0002952771000000862
实施方案32.实施方案1-9或31中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13C为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂烷基。
实施方案33.实施方案30-32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中式(II)和/或(Ib)中由
Figure BDA0002952771000000863
表示的部分结构为
Figure BDA0002952771000000864
实施方案34.实施方案30-33中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中Z为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
实施方案35.实施方案30-34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R3为未取代的吡啶。
实施方案36.实施方案30-35中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中A为未取代的苯基。
实施方案37.实施方案30-36中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R1和R2为氢。
实施方案38.实施方案1、7-9或30-32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(Ibb)：
Figure BDA0002952771000000871
实施方案39.一种药物组合物，其包含实施方案1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
实施方案40.一种治疗真菌疾病或感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1-38中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或实施方案39的药物组合物。
实施方案41.实施方案40的方法，其中所述真菌疾病或感染是由隐球菌属、曲霉属、念珠菌属、镰孢属或赛多孢子菌属真菌或毛霉目真菌引起的。
实施方案42.实施方案40或41的方法，其中所述真菌疾病或感染是唑类药物抗性的和/或棘白菌素抗性的。
实施方案43.实施方案40-42中任一项的方法，其进一步包括施用至少一种抗真菌剂联合实施方案1-38中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或实施方案39的药物组合物。
实施方案44.实施方案43的方法，其中所述至少一种抗真菌剂是唑类药物、棘白菌素、两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B cochleate、5-氟胞嘧啶、特比萘芬、灰黄霉素、VL-2397、ibrexafungerp、orotomide F901318或其组合。
实施方案45.实施方案44的方法，其中所述唑类药物为酮康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑或咪康唑。
实施方案46.实施方案44的方法，其中所述棘白菌素为卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净或rezafungin。
实施方案47.实施方案43-46中任一项的方法，其中同时、大致同时或以任何顺序依次施用实施方案1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或实施方案39的药物组合物，和所述抗真菌剂。
实施方案48.实施方案47的方法，其中同时或大致同时施用实施方案1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或实施方案39的药物组合物，和所述抗真菌剂。
实施方案49.实施方案47的方法，其中依次施用实施方案1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或实施方案39的药物组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，和所述抗真菌剂。
实施方案50.实施方案49的方法，其中在所述至少一种抗真菌剂之前施用实施方案1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或实施方案39的药物组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
实施方案51.实施方案49的方法，其中在所述至少一种抗真菌剂之后施用实施方案1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或实施方案39的药物组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
实施方案52.实施方案40-51中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述药物组合物后，肺部真菌菌落计数减少。
将通过以下非限制性实施例进一步理解本公开内容。
VII.实施例
实施例I：化学合成
除非另外指出，否则试剂和溶剂按从商业供应商接收时原样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。不对产率进行优化。反应时间是近似值，并且没有优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另外指出。
实施例1：氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯和脲的合成
Figure BDA0002952771000000891
步骤1a：在0℃下，向氯化锌(3当量)和四氢呋喃的混合物中加入可商购获得的3-乙炔基吡啶甲酸甲酯(中间体1，1当量)和4-(吡啶-2-基氧基甲基)-苯基)-乙酰羟基甲酰氯(中间体2，1当量，来自US8,058,444)。使反应混合物升温至室温，并在使用水浴将内部温度保持在低于约28℃的同时，向其中滴加三甲胺(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后在35℃下搅拌1小时。将反应混合物在室温下放置。向反应混合物中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯。然后加入氨水溶液使pH值达到约8。将混合物用EtOAc萃取。合并有机层，并用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(庚烷:乙酸乙酯＝3:2)，得到作为酯的中间体3。
步骤1a-2：向中间体3(1当量)在THF和水(v/v＝2:1)中的溶液中加入LiOH(3当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，并真空浓缩。将粗品用水稀释，并用2M HCl水溶液酸化至pH<4。该水性混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥，并真空浓缩，得到作为羧酸的中间体3-2。
步骤1b：在氩气下，将中间体3-2(1当量)和Et3N(1.3当量)在无水THF中的搅拌溶液冷却至-10℃。逐滴加入氯甲酸乙酯(1.5当量)，并将所得混合物搅拌2小时。然后一次性加入叠氮化钠(1.7当量)的水溶液。在-10℃下1小时后，检查反应进程。在反应完全后，向混合物中加入冰水以猝灭反应。将混合物用EtOAc萃取3次，并将合并的有机层依次干燥、过滤并减压蒸发，得到粗酰基叠氮——中间体4。
步骤1c：将粗酰基叠氮——中间体4——置于无水甲苯中，并将混合物在回流下加热1小时，得到相应的粗异氰酸酯——中间体5。
步骤1d：将粗异氰酸酯——中间体5溶解于无水二氧杂环己烷中，之后添加无水EtOH。将混合物在回流下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，并在约40℃下真空除去挥发物至干。通过硅胶色谱柱(CH2Cl2/MeOH，v/v＝99:1)纯化深色残余物，得到氨基甲酸酯——实施例1。硫代氨基甲酸酯和脲衍生物通过使用适当的硫醇衍生物和氨基衍生物类似地制备。在一些情况下，某些官能团在Curtius重排反应之前被保护，然后脱保护。例如，当在脲形成反应中使用氨基酸、二肽或三肽作为亲核试剂时，该氨基酸、二肽和三肽包含保护基。在脲形成反应后除去这些保护基。
实施例2：氨基甲酸糖基酯的合成
Figure BDA0002952771000000911
步骤2a：按照M.Thomas等人,Bioorg.Med.Chem.16(2008),p8109-16中公开的程序获得三乙基甲硅烷基(TES)醚保护的不含1-羟基的葡糖苷酸。该糖部分如下偶合至异氰酸酯中间体5。向冷却至0℃的糖部分(1当量)在无水甲苯和Et3N(5当量)的溶液中缓慢加入异氰酸酯中间体5(1.1当量)的甲苯溶液。在室温下搅拌过夜后，将混合物蒸发，并将得到的残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到中间体6。
步骤2b：将中间体6(1当量)在EtOAc/甲酸(v/v–3:2)中的溶液搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到三醇中间体7。中间体7是式(I)和(Ib)的实例。
步骤2c：向冷却至-40℃的中间体7(1当量)的EtOH溶液中加入1M NaOH(2当量)。在反应完全后，将溶液用离子交换树脂中和，并搅拌20分钟。通过过滤除去树脂，并将滤液蒸发至干，得到实施例2。
实施例3：氨基甲酸肽基酯的合成
Figure BDA0002952771000000921
步骤3a.向氨基酸中间体9(1当量)的乙腈溶液中加入Et3N(2当量)，随后加入HATU(1.1当量)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后用氨基酸中间体8的溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物吸收到硅胶塞上，并通过色谱法纯化，以提供中间体10，一种二肽。
在HATU的存在下于乙腈中进行肽偶合，得到带有游离羟基的二肽中间体10。其他肽偶合条件用于不同的二肽形成。
步骤3b.将二肽中间体10(1当量)溶解于无水甲苯中，用Et3N(5当量)处理，并冷却至0℃。向该冷却的溶液中缓慢加入异氰酸酯中间体5(1.1当量)的甲苯溶液。在室温下搅拌过夜后，将混合物蒸发，并将得到的残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到中间体11。
步骤3c.在室温下，向中间体11的THF溶液中添加TBAF。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用水猝灭，并浓缩。使残余物在EtOAc与0.1N HCl之间分配。合并的有机层用水洗涤，干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，得到实施例3。
实施例4：氨基甲酸磷酰基酯(phosphotoxy carbamate)的合成
Figure BDA0002952771000000931
步骤4a.在0℃下，将氯甲酸氯甲酯(2当量)添加到中间体12(1当量，US8,058,444)和DMAP(2.5当量)在无水CH2Cl2中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到中间体13。
步骤4b.将中间体13(1当量)和磷酸二苄酯银盐(3当量)加入甲苯中。将所得混合物回流4小时。减压除去溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到磷酸三酯中间体14。
步骤4c.将磷酸三酯中间体14(1当量)溶解于无水THF中。然后向混合物中添加Et3N(10当量)和10％Pd/c(0.2当量)。将混合物在氢气下于室温搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并真空浓缩，得到实施例4。
实施例5：氨基甲酸酰氧基酯
Figure BDA0002952771000000932
步骤5a.在室温下，向中间体13(1当量)的DMF溶液中添加N-Boc-L-丙氨酸(1.5当量)以及NaHCO3(3.0当量)和KI(3.0当量)的溶液。搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。使残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到中间体15。
步骤5b.将中间体15溶解于CH2Cl2中，并用TFA处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩。使残余物在EtOAc与碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层干燥、过滤并浓缩。残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到实施例5。
实施例6：氨基磷酸酯(1)的合成
Figure BDA0002952771000000941
步骤6a.在室温下，向混合酸酐中间体20(1当量)在THF中的溶液中加入甲硫基甲醇(1当量)和DBU(2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩。使残余物在CH2Cl2与1N HCl之间分配。将有机层干燥、过滤并浓缩，得到亚磷酸酯中间体21。
步骤6b.向中间体21(1当量)的THF溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩，得到粗品氯磷酸酯中间体22。
步骤6c.向CH2Cl2和Et3N中的氯磷酸酯中间体22(1当量)中加入L-丙氨酸异丙酯的溶液。将反应混合物搅拌过夜并浓缩。使残余物在CH2Cl2与1N HCl之间分配。将有机层干燥、过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到氨基磷酸酯中间体23。
步骤6d.在0℃下将中间体23(1当量)溶解于CH2Cl2中。向该溶液中缓慢加入硫酰氯(0.99当量)，并将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。添加额外的硫酰氯(0.05当量)，并将混合物再搅拌10分钟。通过套管将所得混合物加入到烧瓶中，该烧瓶中含有在碘化钠(2.0当量)和DIPEA(2当量)的存在下，中间体12(1当量)在THF中的搅拌溶液。当反应完全时，将混合物浓缩，并使残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥、过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法和HPLC纯化的组合进行纯化，得到实施例6。
实施例7：氨基磷酸酯(2)的合成
Figure BDA0002952771000000951
步骤7a.将吡啶鎓盐中间体30(1当量，浓度为0.1M，US8,513,287)悬浮在CH2Cl2中。在1-甲基咪唑(MeIm，6当量)的存在下，向悬浮液中加入苯酚(0.95当量)和2,4,6-亚甲基磺酰基-3-硝基-1,2,4-三唑化物(MSNT，8当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将L-丙氨酸异丙酯(1当量)加入到反应混合物中，将混合物再搅拌18小时并浓缩。通过重结晶纯化残余物，得到亚磷酰胺前药实施例6。
实施例8：氨基磷酸酯(3)的合成
Figure BDA0002952771000000952
步骤8a.将吡啶鎓盐中间体30(1当量，浓度为0.1M，US8,513,287)悬浮在CH2Cl2中。在1-甲基咪唑(MeIm，6当量)的存在下，向悬浮液中加入L-丙氨酸异丙酯(1当量)和2,4,6-亚甲基磺酰基-3-硝基-1,2,4-三唑化物(MSNT，8当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。通过重结晶纯化残余物，得到亚磷酰胺前药实施例8。
实施例9：双前药的合成
Figure BDA0002952771000000961
步骤9a.通过套管将二苄基(氯甲基)磷酸酯(1.5当量)加入到烧瓶中，该烧瓶中含有在碘化钠(2.0当量)和DIPEA(2当量)的存在下，实施例1(1当量)在THF中的搅拌溶液。当反应完全时，将混合物浓缩，并使残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层干燥、过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法和HPLC纯化的组合进行纯化，得到中间体32。
步骤9b.将中间体32悬浮在THF/EtOH(v/v＝1:1)中，并在10％Pd/C上氢化过夜。将混合物过滤以除去催化剂。滤饼用EtOEI和水洗涤。将合并的滤液浓缩。将残余物从水中重结晶，得到实施例9。实施例II：肠胃外药物组合物
为了制备适于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-1000mg本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解在无菌水中，随后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液以及可选的酸或碱来调节pH。将该混合物引入适于通过注射施用的单位剂型中。
实施例III：口服溶液
为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含有可选的增溶剂、可选的缓冲液和掩味赋形剂)中，以提供20mg/mL的溶液。
实施例IV：口服片剂
通过将20-50重量％的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压制法制备片剂。压制的片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例V：口服胶囊
为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适于口服给药的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将10-500mg本文所述的化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将该胶囊封闭。
实施例VI：局部凝胶组合物
为了制备药用局部凝胶组合物，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物引入适于局部给药的容器如管中。
实施例VII：吸入组合物
为了制备用于吸入递送的药物组合物，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与无水柠檬酸和0.9％氯化钠溶液混合。将混合物并入适合吸入给药的吸入递送单元(如喷雾器)中。
实施例VIII：眼用溶液组合物
为了制备眼用溶液药物组合物，将本文所述化合物或其药学上可接受的盐与0.9gNaCl在100mL纯化水中混合，并使用0.2微米滤器过滤。然后将所得等渗溶液并入适合用于眼部给药的眼用递送单元(如滴眼剂容器)中。
生物测定
实施例IX：体内抗真菌试验
抗真菌活性的测定：按照临床和实验室标准协会(Clinical and LaboratoryStandard Institute)关于酵母和霉菌的方法，在微量稀释肉汤测定中评估化合物的抗真菌活性。
真菌悬浮液的制备：将菌株从-80℃下的冷冻储备液划线到Sabouraud DextroseAgar(SDA)板上。在试验中使用之前，使它们在35℃下生长24-48小时。挑选5-6个单独的菌落并稀释到无菌水中以获得真菌悬浮液。测定悬浮液的细胞密度，并用RPMI1640培养基稀释培养物以获得2.5x 103个细胞/mL的真菌悬浮液。如下所述将悬浮液用于MIC测量。
将来自-80℃冷冻储备液的孢子涂布到Potato Dextrose Agar(PDA)板上，并在25℃下孵育4-5天。将含有1％吐温的水直接添加到琼脂板上，并轻轻搅动。收集分生孢子和菌丝碎片，随后去除菌丝碎片。对所得的悬浮液进行计数，并稀释到RPMI1640培养基中以调节至2x104个分生孢子/mL的最终悬浮液。如下所述将悬浮液用于MIC测量。
化合物储备液和中间稀释液的制备：称量化合物并添加DMSO以制备10mg/mL的储备液。通过在37℃下涡旋和超声处理5-10分钟来混合溶液。将所得溶液使用PTFE过滤器进行过滤除菌，等分(12μL或根据需要)并保存在-20℃下。在无菌聚丙烯试管中在100％DMSO中制备中间化合物稀释液。首先将化合物储备溶液在DMSO中稀释，以获得1600μg/mL的浓度。将其进一步连续2倍稀释以获得800至0.19μg/mL的稀释系列。
MIC/MEC测量：将99μL如上制备的在RPMI1640中的真菌悬浮液加入到96孔圆底测定板的每个孔中。将1μL中间化合物稀释液(200-0.19μg/mL)添加到该板的孔中。这导致中间稀释液的100倍稀释，从而导致板中的最终化合物浓度为2-0.0019μg/mL。将1μL DMSO添加到“无药物”对照孔中。通过在平板振荡器上摇动10分钟来混合溶液，并将板在35℃下孵育40-48小时或72小时。通过目视检查，与对照相比明显抑制真菌生长的最小浓度(≥50％抑制)被确定为对酵母和霉菌的最小抑制浓度(MIC)。将与DMSO对照孔中的菌丝生长相比导致菌丝缩短的最小浓度确定为最小有效浓度(MEC)。Pfaller MA,Duncanson F,Messer SA,Moet GJ,Jones RN,Castanheira M.Antimicrob Agents Chemother.2011.55(11):5155-8已经描述了分别针对酵母和霉菌的MIC和MEC终点的使用。
实施例X：小鼠中的全身酵母感染模型
真菌接种物的制备
将酵母在脑心浸液中传代培养，并在37℃下生长过夜。通过离心收集细胞，用无菌生理盐水洗涤3次，并用血细胞计数器进行计数。用无菌生理盐水将悬浮液调节至2×107个细胞/mL，以用作真菌接种物。
感染
在感染前的第-4天和第-1天，分别通过腹膜内注射给予150mg/kg和100mg/kg的环磷酰胺，使体重约20g的8周龄BALB/c小鼠的嗜中性粒细胞减少。真菌接种物的用量为0.2mL(4×106个细胞/小鼠)。
治疗
真菌接种后0.5至1小时，使用经口探针经口施用0.2mL含有本文所述化合物的药剂溶液(溶解或悬浮于灭菌生理盐水和3.5％吐温80或另一种合适的媒介物中)，每4小时3次。药剂的浓度范围为1mg/kg至500mg/kg，一组动物的数目为5至10只动物。
效果的确定
48小时后处死动物，并收集器官，如肾脏和大脑。确定菌落形成单位/克组织，以评估化合物相对于无药物(媒介物)对照的保护效果。
实施例XI：隐球菌脑膜炎的鼠模型
真菌接种物的制备
使新型隐球菌H99菌株在摇床(220rpm)上于30℃的YPD肉汤中生长24小时，离心(1980rcf)，并在PBS中洗涤两次，重悬于PBS中，并通过血细胞计数进行定量。
感染与治疗
通过侧尾静脉注射100μL，使CD-1雄性小鼠每只小鼠感染约6x104个菌落形成单位(CFU)。化合物通过经口、腹膜内或静脉内途径每天施用1至3次。治疗进行七天。
效果的确定
在第8天处死小鼠，将脑和左肺匀浆并培养，以定量测定组织负荷(每克组织的CFU)。确定菌落形成单位/克组织，以评估化合物相对于无药物(媒介物)对照的保护效果。
实施例XII：本文所述化合物在真菌感染患者中的临床试验
本研究的目的是研究本文所述化合物是否可以治疗具有真菌感染的患者。本研究的另一个目的是评估静脉内和口服施用的单剂量本文所述化合物的安全性、耐受性、药代动力学、生物利用度和食物效应，然后评价口服施用的多剂量本文所述化合物的安全性、耐受性、药代动力学和药物-药物相互作用潜力。
研究类型：
介入性
研究设计：
分配：随机化
干预模式：交叉分配
遮掩：双重(参与者、研究者)
主要目的：治疗
主要结果评价指标：
通过不良事件(AE)、体格检查(PE)、生命体征(VS)、实验室安全性测试、尿液分析和12导联心电图(ECG)测量，口服单剂量和多剂量本文所述化合物的安全性和耐受性。时间范围：21天。
次要结果评价指标：
·通过最大观察浓度(Cmax)测量的单剂量和多剂量本文所述化合物的药代动力学。时间范围：21天
·通过曲线下面积(AUC)测量的单剂量和多剂量本文所述化合物的药代动力学。时间范围：21天
·通过终末半衰期(t1/2)测量的单剂量和多剂量本文所述化合物的药代动力学。时间范围：21天
·通过分布体积(Vd)测量的单剂量和多剂量本文所述化合物的药代动力学时间范围：21天
·通过消除速率常数(Ke)测量的单剂量和多剂量本文所述化合物的药代动力学。时间范围：21天
·通过累积比测量的单和多剂量本文所述化合物的药代动力学。时间范围：21天
合格性：
具有研究资格的年龄：18岁至55岁(成人)
具有研究资格的性别：全部
接受健康志愿者：是
入组标准：
·有生育能力的女性必须同意在研究期间避免怀孕，并至少在研究开始前2周直至最后一剂研究药物后3个月使用避孕措施。
·伴侣具有生育能力的男性必须同意从筛查期直至最后一剂研究药物后3个月使用适当的工具避孕。
·筛查时的血液学、临床化学、凝血和尿液分析符合总体健康良好。
·体格检查、ECG和生命体征无明显异常发现。
·愿意并且能够提供书面知情同意书。
排除标准：
·任何不受控制的或活动性重大全身性疾病，包括但不限于：心血管、肺、胃肠、代谢、泌尿生殖系统、神经、免疫、精神或具有转移潜力的赘生性病症。
·有恶性肿瘤史过去一年内有恶性肿瘤。皮肤基底细胞癌或子宫颈原位癌已经成功治疗且无复发的受试者可以招募。
·在第一剂研究药物之前的14天内以及整个研究期间使用处方药。
·在第一剂研究药物之前的7天内以及整个研究期间使用非处方药。
尽管已经参考以上实施例描述了本发明，但是应当理解，修改和变化包含在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅由随附的权利要求书来限定。

Claims (52)

1.结构式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
Figure FDA0002952770990000011
其中：
X1和Y之一为氮而另一个为氮或氧；
W为N或N+-R15；
A为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的吡啶基；
Z为键、-(CH2)z1-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH2S-或-SCH2-；
z1为1或2；
R1为氢、卤素、–NR1BR1C、–C(O)NR1BR1C、–OR1A、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R13为–SOn13R13A、–SOv13NR13BR13C、–C(O)R13D、–C(S)R13D、–C(O)X2R13C、–C(S)OR13D、–C(S)NR13BR13C、取代的烷基、取代或未取代的杂烷基；或者R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽；
X2为-O-、-S-或-NR13B；
R14为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R15为–SOn15R15A、–SOv15NR15BR15C、–C(O)R15D、–C(S)R15D、–C(O)OR15D、–C(S)OR15D、–C(O)SR15D、–C(O)NR15BR15C、–C(S)NR15BR15C、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3-、-C(O)CH2X3或者取代或未取代的杂烷基；
X3为–F、–Cl、–Br、–I、–CHF2、–CHCl2、–CHBr2、–CHI2、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3或–NO2；
n13和n15独立地为0至4的整数；
v13和v15独立地为1或2；且
R1A、R1B、R1C、R13A、R13B、R13C、R13D、R15A、R15B、R15C和R15D独立地为氢、卤素、–CF3、–CCl3、–CBr3、–CI3、–COOH、–CONH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或者与同一氮原子键合的R13B和R13C或R15B和R15C取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N+-R15。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为取代或未取代的杂烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为-CH2OPO3H2、-CH2OPO3H-、-CH2OSO3H或-CH2OSO3-。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为-C(O)CH2X3。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R15为：
Figure FDA0002952770990000031
Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸的侧链；且
Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
7.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中W为N。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13为–C(O)R13D或–C(O)X2R13C。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R13为–C(O)X2R13C；
X2为-O-；且
R13C为取代或未取代的苯基。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(I)：
Figure FDA0002952770990000041
11.根据权利要求1-8或10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为取代的烷基、取代或未取代的杂烷基或者取代或未取代的杂环烷基。
12.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、
Figure FDA0002952770990000042
Figure FDA0002952770990000051
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸的侧链；且
Rb和Rc独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
Ra和Rd独立地为氢、甲基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-羟基乙基、或天然氨基酸的侧链；
Rb为氢、乙基、异丙基、氨基酸或二肽；且
Rc独立地为氢、-F、-CF3、-OH或
Figure FDA0002952770990000052
14.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为-CH2Cl。
15.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure FDA0002952770990000061
16.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure FDA0002952770990000062
其中：
Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
17.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure FDA0002952770990000063
Figure FDA0002952770990000064
且
其中：
Ra为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb和Rc独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
18.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure FDA0002952770990000071
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链。
19.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为-SCH3、-OCH2CH3、-SCH2CH3、
Figure FDA0002952770990000072
20.根据权利要求1-8或10-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13D为：
Figure FDA0002952770990000073
其中：
Ra和Rd独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或天然氨基酸上的侧链；且
Rb为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
21.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13与它所连接至的氮一起形成氨基酸、二肽或三肽。
22.根据权利要求1-7或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13为：
Figure FDA0002952770990000081
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中X1和Y之一为氮原子而另一个为氧原子。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中式(I)和/或(II)中由
Figure FDA0002952770990000082
表示的部分结构为
Figure FDA0002952770990000083
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中Z为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R3为未取代的吡啶。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中A为未取代的苯基。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R1和R2为氢。
29.根据权利要求1、7、8或10-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(Ia)：
Figure FDA0002952770990000091
30.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13为–C(O)X2R13C。
31.根据权利要求1-9或30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(Ib)：
Figure FDA0002952770990000092
32.根据权利要求1-9或31所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R13C为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂烷基。
33.根据权利要求30-32所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中式(II)和/或(Ib)中由
Figure FDA0002952770990000093
表示的部分结构为
Figure FDA0002952770990000094
34.根据权利要求30-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中Z为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
35.根据权利要求30-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R3为未取代的吡啶。
36.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中A为未取代的苯基。
37.根据权利要求30-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中R1和R2为氢。
38.根据权利要求1、7-9或30-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有结构式(Ibb)：
Figure FDA0002952770990000101
39.一种药物组合物，其包含权利要求1-38中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
40.一种治疗真菌疾病或感染的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-38中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或权利要求39的药物组合物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述真菌疾病或感染是由隐球菌属、曲霉属、念珠菌属、镰孢属或赛多孢子菌属真菌或毛霉目真菌引起的。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述真菌疾病或感染是唑类药物抗性的和/或棘白菌素抗性的。
43.根据权利要求40-42中任一项所述的方法，其进一步包括施用至少一种抗真菌剂联合权利要求1-38中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或权利要求39的药物组合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述至少一种抗真菌剂是唑类药物、棘白菌素、两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B cochleate、5-氟胞嘧啶、特比萘芬、灰黄霉素、VL-2397、ibrexafungerp、orotomide F901318或其组合。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述唑类药物为酮康唑、氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑或咪康唑。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述棘白菌素为卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净或rezafungin。
47.根据权利要求43-46中任一项所述的方法，其中同时、大致同时或以任何顺序依次施用权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或权利要求39的药物组合物，和所述抗真菌剂。
48.根据权利要求47所述的方法，其中同时或大致同时施用权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或权利要求39的药物组合物，和所述抗真菌剂。
49.根据权利要求47所述的方法，其中依次施用权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或权利要求39的药物组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，和所述抗真菌剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其中在所述至少一种抗真菌剂之前施用权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或权利要求39的药物组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
51.根据权利要求49所述的方法，其中在所述至少一种抗真菌剂之后施用权利要求1-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或权利要求39的药物组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
52.根据权利要求40-51中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述药物组合物后，肺部真菌菌落计数减少。
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