CN112618674A - 一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物、制剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物、制剂及制备方法，由土茯苓30~60份、火炭母10~20份、鸭跖草10~20份、桂枝10~20份重量份数的原料药的提取物制成，通过提取芳香水与水煎液经树脂吸附精制，洗脱液环糊精包合，结合纳滤浓缩与喷雾干燥技术，制备中间体浸膏，加辅料制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、阴道泡腾片、栓剂。本发明根据药效成分的热稳定性及挥发性，优选制备工艺，有效避免热敏性成分转化、挥发性成分损失，工艺创新性强，制剂疗效作用强。该中药组合物依据“益气清毒”组方原则治疗卵巢癌，可与西药治疗卵巢癌肿瘤联用，从而增强化放疗的疗效，又可以调节患者机体免疫力，并减少化放疗导致的各种副作用和不良反应。

Description

一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物、制剂及制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物、制剂及制备方法。
背景技术
卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，早期病变一般无明显症状，通常在晚期才被诊断出，病死率高，预后效果差，其发病率在妇科恶性肿瘤中占居第三位。有研究表明，至2020年我国卵巢癌粗发病率可能会相对稳定，并无下降趋势。目前卵巢癌的治疗方法有化疗、手术以及放疗等，化疗能有效抑制卵巢恶性肿瘤的生长，但化疗药物具有严重的毒副作用，长期使用易产生耐药性。通过提高局部放射剂量进一步控制肿瘤细胞的生存率，但会引起更严重的放射反应，特别是急性放射反应，如免疫力下降、并发感染、恶心呕吐及更严重的全身反应。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物、制剂及制备方法。
本发明的技术方案为：提供一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物，由下述重量份数的原料药的提取物制成：土茯苓30～60份、火炭母10～20份、鸭跖草10～20份、桂枝10～20份。
本发明的另一种技术方案为：提供一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物制剂，按重量份数计算取土茯苓45份、火炭母15份、鸭跖草15份、桂枝15份、药用辅料10份。
优选地，所述的药用辅料选自糊精、硬脂酸镁、柠檬酸、微粉硅胶、羟甲基淀粉钠、乳糖、可溶性淀粉、枸橼酸或碳酸氢钠。
本发明的另一种技术方案为：提供一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：按照重量份数称取桂枝饮片，按照重量体积比，加入10～20倍体积的纯化水，采用水蒸气蒸馏提取0.5～2小时，收集芳香水；
步骤2：按照重量份数称取土茯苓、火炭母、鸭跖草饮片，加入步骤1中桂枝药渣和药液，加入8～15倍体积的纯化水，回流提取2次，每次0.5～2小时，提取液，过滤，合并，得总提取液；
步骤3：取步骤2总提取液，调节溶液pH 2.0～4.0，通过树脂吸附精制，待上样完成后，采用步骤1芳香水洗脱，进而2～4倍柱体积纯化水洗脱，然后采用60～80％乙醇洗脱4～6倍柱体积，收集洗脱液；
步骤4：取步骤3中的洗脱液，加入5～10份的环糊精，搅拌混悬，采用300～500Da分子量的纳滤膜分离，待浓缩液为原体积1/3时，加入纯化水至原体积，重复操作2～4次，待浓缩液至原体积1/5时，取出浓缩液，喷雾干燥得浸膏粉。
优选地，步骤2中调节溶液pH 3.0，通过树脂吸附精制，待上样完成后，采用步骤1芳香水洗脱，进而3倍柱体积纯化水洗脱，然后采用70％乙醇洗脱5倍柱体积，收集洗脱液。
优选地，步骤3中树脂为聚酰胺、AB 8大孔树脂、NKA大孔树脂、D101大孔树脂中的一种。
优选地，步骤4中纳滤膜材质为聚丙烯腈、磺化聚砜中的一种。
本发明的有益效果是：
本发明的中药组合物，根据药效成分物化性质优选基准与制备工艺，工艺合理，制备过程避免热敏性成分转化、以及挥发性成分损失，工艺创新性强。该中药组合物依据“益气清毒”治疗卵巢癌的组方原则，可与西药治疗卵巢癌肿瘤联用，从而增强化疗的疗效，又可以调节患者机体免疫力，并减少放疗导致的各种副作用和不良反应。
本发明中的中药组合物中，各原料组分是一个有机的整体，缺一不可。
本发明中的原料中的土茯苓有解毒，除湿，利关节的作用。
具体实施方式
实施例1
辅助卵巢癌治疗的中药颗粒剂工艺优选
1、样品制备
方案1：步骤1，按照重量份数称取桂枝饮片15份，按照重量体积比，加入20倍体积的纯化水，采用水蒸气蒸馏提取1小时，收集芳香水；步骤2，按照重量份数称取土茯苓、火炭母、鸭跖草饮片，加入步骤1中桂枝药渣和药液，按照土茯苓45份、火炭母15份、鸭跖草15份，加入10倍体积的纯化水，回流提取2次，每次1小时，提取液，过滤，合并，得总提取液；步骤3，取步骤1中的芳香水与步骤2中总提液合并，加入5份的环糊精，搅拌混悬，采用聚丙烯腈材质的300Da分子量的纳滤膜分离，待浓缩液为原体积1/3时，加入纯化水至原体积，重复操作2次，待浓缩液至原体积1/5时，取出浓缩液，喷雾干燥得浸膏粉，加入糊精、乳糖、共5份，湿法制粒，干燥、整粒，即得颗粒剂1(K1)。
方案2：步骤1，按照重量份数称取桂枝饮片15份，按照重量体积比，加入20倍体积的纯化水，采用水蒸气蒸馏提取1小时，收集芳香水；步骤2，按照重量份数称取土茯苓、火炭母、鸭跖草饮片，加入步骤1中桂枝药渣和药液，按照土茯苓45份、火炭母15份、鸭跖草15份，加入10倍体积的纯化水，回流提取2次，每次1小时，提取液，过滤，合并，得总提取液；步骤3，取步骤2总提取液，调节溶液pH 3.0，通过聚酰胺树脂吸附精制，待上样完成后，采用步骤1芳香水洗脱，进而2倍柱体积纯化水洗脱，然后采用75％乙醇洗脱6倍柱体积，收集洗脱液；步骤4，取步骤3中的洗脱液，加入5份的环糊精，搅拌混悬，减压浓缩液为原体积1/5时，取出浓缩液，喷雾干燥得浸膏粉，加入糊精、乳糖、共5份，湿法制粒，干燥、整粒，即得颗粒剂2(K2)。
方案3：步骤1，按照重量份数称取桂枝饮片15份，按照重量体积比，加入20倍体积的纯化水，采用水蒸气蒸馏提取1小时，收集芳香水；步骤2，按照重量份数称取土茯苓、火炭母、鸭跖草饮片，加入步骤1中桂枝药渣和药液，按照土茯苓45份、火炭母15份、鸭跖草15份，加入10倍体积的纯化水，回流提取2次，每次1小时，提取液，过滤，合并，得总提取液；步骤3，取步骤2总提取液，调节溶液pH 3.0，通过聚酰胺树脂吸附精制，待上样完成后，采用步骤1芳香水洗脱，进而2倍柱体积纯化水洗脱，然后采用75％乙醇洗脱6倍柱体积，收集洗脱液；步骤4，取步骤3中的洗脱液，加入5份的环糊精，搅拌混悬，减压浓缩液为原体积1/5时，取出浓缩液，加入糊精、乳糖、共5份，湿法制粒，干燥、整粒，即得颗粒剂3(K3)。
方案4：步骤1，按照重量份数称取桂枝饮片15份，按照重量体积比，加入20倍体积的纯化水，采用水蒸气蒸馏提取1小时，收集芳香水；步骤2，按照重量份数称取土茯苓、火炭母、鸭跖草饮片，加入步骤1中桂枝药渣和药液，按照土茯苓45份、火炭母15份、鸭跖草15份，加入10倍体积的纯化水，回流提取2次，每次1小时，提取液，过滤，合并，得总提取液；步骤3，取步骤2总提取液，调节溶液pH 3.0，通过聚酰胺树脂吸附精制，待上样完成后，采用步骤1芳香水洗脱，进而2倍柱体积纯化水洗脱，然后采用75％乙醇洗脱6倍柱体积，收集洗脱液；步骤4，取步骤3中的洗脱液，加入5份的环糊精，搅拌混悬，采用聚丙烯腈材质的300Da分子量的纳滤膜分离，待浓缩液为原体积1/3时，加入纯化水至原体积，重复操作2次，待浓缩液至原体积1/5时，取出浓缩液，喷雾干燥得浸膏粉，加入糊精、乳糖、共5份，湿法制粒，干燥、整粒，即得颗粒剂4(K4)。
2、卵巢癌细胞抑制效果评价
2.1细胞模型
取对数生长期人卵巢癌SK-OV-3细胞制成2mL细胞悬液，接种至培养瓶中。待细胞过夜贴壁稳定后，弃去培养瓶培养液，采用含有方案1～方案4的颗粒剂(K1～K4)(生药量50μg)的完全培养基诱导人卵巢癌SK-OV-3细胞株，保证培养瓶总体积为2mL，作用适宜时间(0、24、48、72、96h)后，实验模型建立，分别命名为K1、K2、K3、K4组。亲代人卵巢癌SK-OV-3细胞株即为对照组。
2.2 CCK8法评价细胞增殖能力
分别收集给药组和对照组处于对数期增殖的细胞，在96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(边缘孔用无菌PBS填充)，调整细胞悬液浓度为2.0×104个/mL，设置5个复孔。将其放置在37℃，5％CO2培养箱中培养一定的时间(0、24、48、72、96h)后，每孔加入10μL CCK8溶液，放置37℃，5％CO2培养箱中培养1h后，用全自动酶标仪检测波长为450nm的吸光度(OD值)。根据所得OD值分别计算2组细胞的存活率，实验平行重复3次。
存活率＝(实验组OD值－调零组OD值)/(对照组OD值－调零组OD值)×100％。
2.3 SK-OV-3细胞株存活率
表1中CCK-8测定的结果表明，与空白对照组(0h，1.00±0.00)相比，实验组K1～K4(24、48、72、96h)肿瘤细胞增殖能力逐渐减弱，差异有统计学意义(P＜0.05)。实验组抑制SK-OV-3细胞株存活率呈时间依赖性，其中24h时，抑制SK-OV-3细胞株存活率中K4>K1>K3>K2，说明喷雾干燥和纳滤浓缩对抑制细胞活性影响明显，两种制药技术对于热敏性成分鞣花酸、落新妇苷、挥发油桂皮醛转移率影响明显，同时树脂吸附可以进一步纯化精制部位，降低用药量，采用方案4的制备工艺可以有效保留有效成分，保障抑制肿瘤增殖活性。
表1卵巢癌SK-OV-3细胞存活率
Figure BDA0002880328590000041
Figure BDA0002880328590000051
实施例2颗粒剂
步骤1：按照重量份数称取桂枝饮片15份，按照重量体积比，加入20倍体积的纯化水，采用水蒸气蒸馏提取1小时，收集芳香水；步骤2：按照重量份数称取土茯苓、火炭母、鸭跖草饮片，加入步骤1中桂枝药渣和药液，按照土茯苓45份、火炭母15份、鸭跖草15份，加入10倍体积的纯化水，回流提取2次，每次1小时，提取液，过滤，合并，得总提取液；步骤3：取步骤2总提取液，调节溶液pH 3.0，通过聚酰胺树脂吸附精制，待上样完成后，采用步骤1芳香水洗脱，进而2倍柱体积纯化水洗脱，然后采用75％乙醇洗脱6倍柱体积，收集洗脱液；步骤4：取步骤3中的洗脱液，加入5份的环糊精，搅拌混悬，采用聚丙烯腈材质的300Da分子量的纳滤膜分离，待浓缩液为原体积1/3时，加入纯化水至原体积，重复操作2次，待浓缩液至原体积1/5时，取出浓缩液，喷雾干燥得浸膏粉，加入糊精、乳糖、共5份，湿法制粒，干燥、整粒，即得颗粒剂。
实施例3片剂
步骤1：按照重量份数称取桂枝饮片10份，按照重量体积比，加入20倍体积的纯化水，采用水蒸气蒸馏提取1小时，收集芳香水；步骤2：按照重量份数称取土茯苓、火炭母、鸭跖草饮片，加入步骤1中桂枝药渣和药液，按照土茯苓47份、火炭母18份、鸭跖草15份，加入10倍体积的纯化水，回流提取2次，每次1小时，提取液，过滤，合并，得总提取液；步骤3：取步骤2总提取液，调节溶液pH 2.0，通过AB8大孔树脂吸附精制，待上样完成后，采用步骤1芳香水洗脱，进而2倍柱体积纯化水洗脱，然后采用70％乙醇洗脱4倍柱体积，收集洗脱液；步骤4：取步骤3中的洗脱液，加入3份的环糊精，搅拌混悬，采用磺化聚砜材质的500Da分子量的纳滤膜分离，待浓缩液为原体积1/3时，加入纯化水至原体积，重复操作4次，待浓缩液至原体积1/5时，取出浓缩液，喷雾干燥得浸膏粉，加入加入硬脂酸镁、微粉硅胶、羟甲基淀粉钠、枸橼酸共8份，湿法制粒，干燥、整粒、压片，即得片剂。
实施例4胶囊剂
步骤1：按照重量份数称取桂枝饮片20份，按照重量体积比，加入15倍体积的纯化水，采用水蒸气蒸馏提取0.5小时，收集芳香水；步骤2：按照重量份数称取土茯苓、火炭母、鸭跖草饮片，加入步骤1中桂枝药渣和药液，按照土茯苓45份、火炭母12份、鸭跖草13份，加入10倍体积的纯化水，回流提取1次，每次1小时，提取液，过滤，合并，得总提取液；步骤3：取步骤2总提取液，调节溶液pH 2.0，通过NKA大孔树脂吸附精制，待上样完成后，采用步骤1芳香水洗脱，进而2倍柱体积纯化水洗脱，然后采用65％乙醇洗脱5倍柱体积，收集洗脱液；步骤4：取步骤3中的洗脱液，加入8份的环糊精，搅拌混悬，采用磺化聚砜材质的400Da分子量的纳滤膜分离，待浓缩液为原体积1/3时，加入纯化水至原体积，重复操作2次，待浓缩液至原体积1/5时，取出浓缩液，喷雾干燥得浸膏粉，加入糊精、乳糖、共2份，湿法制粒，干燥、整粒、分装胶囊，即得胶囊剂。
实施例5阴道泡腾片
步骤1：按照重量份数称取桂枝饮片15份，按照重量体积比，加入20倍体积的纯化水，采用水蒸气蒸馏提取1小时，收集芳香水；步骤2：按照重量份数称取土茯苓、火炭母、鸭跖草饮片，加入步骤1中桂枝药渣和药液，按照土茯苓45份、火炭母15份、鸭跖草15份，加入10倍体积的纯化水，回流提取2次，每次1小时，提取液，过滤，合并，得总提取液；步骤3：取步骤2总提取液，调节溶液pH 3.0，通过聚酰胺树脂吸附精制，待上样完成后，采用步骤1芳香水洗脱，进而2倍柱体积纯化水洗脱，然后采用75％乙醇洗脱6倍柱体积，收集洗脱液；步骤4：取步骤3中的洗脱液，加入5份的环糊精，搅拌混悬，采用聚丙烯腈材质的300Da分子量的纳滤膜分离，待浓缩液为原体积1/3时，加入纯化水至原体积，重复操作2次，待浓缩液至原体积1/5时，取出浓缩液，喷雾干燥得浸膏粉，加入柠檬酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁，过筛混合均匀，压片即得。
实施例6中药组合物联合紫杉醇对卵巢癌的疗效比较
1、对象
入选标准：已进行根治手术或姑息手术，且均经病理学确诊，TNM分期均为Ⅲ～Ⅳ期，既往未经过放化疗者。
排除标准：合并其他部位原发性肿瘤者，合并严重心肺功能不全者，合并严重肝肾功能不全不能耐受化疗者。
选取2019年1月至2019年12月南京市江宁医院确诊的200例晚期卵巢癌患者为研究对象。本研究经南京市江宁医院伦理委员会批准。患者均签署知情同意书。按随机数字法随机分成四组：对照组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、实施例5、每组40人，各组之间的患者年龄无显著性差异(P＞0.05)。
2、治疗方案
对照组治疗方案：患者给予紫杉醇治疗，于第1、7天静脉滴注紫杉醇75mg·m-2各1次，于2h内滴注完毕。
实施例组治疗方案：在对照组治疗方案的基础上，化疗前三天给予口服实施例2颗粒剂，每次10g，每日三次；或口服实施例3片剂，每次2片，每日三次；或口服实施例4胶囊剂，每次3颗，每日三次；或阴道给药实施例5阴道泡腾片，每次1片，每日三次。
3、疗效评价
参照实体瘤疗效评价标准进行疗效评价，①完全缓解(complete response，CR)肿瘤完全消失且无新病灶出现，持续≥1个月；②部分缓解(partial response，PR)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积缩小≥50％并持续≥1个月，且其他病变无进行性加重；③疾病稳定(stable disease，SD)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积缩小＜50％，或增大≤25％；④疾病进展(progressive disease，PD)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积增大＞25％。
有效率(％)＝/总例数×100％
疾病控制率(％)＝(CR+PR+SD)/总例数×100％
治疗期间死亡率(％)＝治疗期间死亡例数/总例数×100％。
4、不良反应评价标准
4.1过敏反应：表现为皮肤潮红、瘙痒、心悸、胸闷，严重者出现全身皮疹、呼吸困难、低血压、休克等。
4.2骨髓抑制：表现为白细胞下降、血小板下降。
4.3神经毒性：周围神经病变，常见的表现为轻度麻木、感觉异常、刺痛。
4.4心血管毒性：低血压和无症状的暂时性心动过缓。
4.5消化道反应：恶心、呕吐、腹泻、腹部闷痛。
4.6关节、肌肉痛。
5、免疫功能评价
比较对照组、实施例组进行化疗后患者的免疫功能。采取治疗前、治疗4周期后清晨空腹肘静脉血5mL，放置在乙二胺四乙酸二钠试管中，将20μL鼠抗人单克隆抗体CD3 +、CD4 +、CD8 +细胞和100μL静脉血混合，常温避光保存，反应时间为30min，后采用流式细胞仪检测CD3 +、CD4 +、CD8 +细胞水平。
6、统计学方法
运用SPSS 19.0软件进行统计分析，所用数据采用“平均值±标准差”表示，组间率的比较采用χ2检验，P＜0.05具有统计学意义。
7、结果
(1)中药组合物联合紫杉醇对卵巢癌的疗效比较
治疗后，实施例组的有效率与疾病控制率较对照组显著增高(P＜0.05)。该本发明制备的中药组合物制剂可以辅助紫杉醇治疗卵巢癌，提高化疗效果，有助于控制疾病发展，结果见表2。
表2中药组合物联合紫杉醇对卵巢癌的疗效比较(n，％)
Figure BDA0002880328590000081
注：*P＜0.05
(2)不良反应
在临床治疗过程中，通过过敏反应评价标准，部分患者存在多种不良反应，具体结果见表3。实施例组可以显著降低临床紫杉醇注射液化疗时产生的过敏反应、神经毒性、消化道反应(P＜0.05)，减轻患者化疗痛苦。
表3对照组和实施例组不良反应发生例数与发生率(n，％)
组别 过敏反应 骨髓抑制 神经毒性 心血管毒性 消化道反应 关节、肌肉痛
对照组 7(17.5) 2(5.0) 10(25.0) 2(5.0) 27(67.5) 2(5.0)
实施例2 3(7.5)* 0(0.0) 5(12.5)* 1(2.5) 6(15.0*) 1(2.5)
实施例3 5(12.5)* 1(2.5) 6(15.0)* 0(0.0) 10(25.0)* 2(5.0)
实施例4 4(10.0)* 1(2.5) 6(15.0)* 1(2.5) 9(22.5)* 1(2.5)
实施例5 4(10.0)* 1(2.5) 6(15.0)* 0(0.0) 10(25.0)* 2(5.0)
注：*P＜0.05
(3)免疫功能评价
治疗前，对照组与实施例组CD3 +、CD4 +、CD8 +细胞水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组与实施例组CD3 +、CD4 +、CD8 +细胞水平均较治疗前高(P<0.05)，且实施例组高于对照组，具体结果见表4，呈现出实施例2>实施例4>实施例5>实施例3>对照组，说明通过本发明中药组合物可以增强化疗后机体免疫功能。
表4中药组合物联合紫杉醇治疗卵巢癌的免疫功能影响
Figure BDA0002880328590000082
Figure BDA0002880328590000083
Figure BDA0002880328590000091
综合上述结果表明本发明辅助卵巢癌治疗效果显著，可增强化疗效果、提高患者免疫功能、降低不良反应发生。
上述内容，仅为本发明的较佳实施例，并非用于限制本发明的实施方案，本领域普通技术人员根据本发明的主要构思和精神，可以十分方便地进行相应的变通或修改，故本发明的保护范围应以权利要求书所要求的保护范围为准。

Claims (7)

1.一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物，其特征在于，由下述重量份数的原料药的提取物制成：土茯苓30~60份、火炭母10~20份、鸭跖草10~20份、桂枝10~20份。
2.一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物制剂，其特征在于，按重量份数计算取土茯苓45份、火炭母15份、鸭跖草15份、桂枝15份、药用辅料10份。
3.根据权利要求2所述的辅助卵巢癌治疗的中药组合物制剂，其特征在于，所述的药用辅料选自糊精、硬脂酸镁、柠檬酸、微粉硅胶、羟甲基淀粉钠、乳糖、可溶性淀粉、枸橼酸或碳酸氢钠。
4.一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：按照重量份数称取桂枝饮片，按照重量体积比，加入10~20倍体积的纯化水，采用水蒸气蒸馏提取0.5~2小时，收集芳香水；
步骤2：按照重量份数称取土茯苓、火炭母、鸭跖草饮片，加入步骤1中桂枝药渣和药液，加入8~15倍体积的纯化水，回流提取2次，每次0.5~2小时，提取液，过滤，合并，得总提取液；
步骤3：取步骤2总提取液，调节溶液pH 2.0~4.0，通过树脂吸附精制，待上样完成后，采用步骤1芳香水洗脱，进而2~4倍柱体积纯化水洗脱，然后采用60~80%乙醇洗脱4~6倍柱体积，收集洗脱液；
步骤4：取步骤3中的洗脱液，加入5~10份的环糊精，搅拌混悬，采用300~500 Da分子量的纳滤膜分离，待浓缩液为原体积1/3时，加入纯化水至原体积，重复操作2~4次，待浓缩液至原体积1/5时，取出浓缩液，喷雾干燥得浸膏粉。
5.根据权利要求4所述的一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物的制备方法，其特征在于，步骤2中调节溶液pH 3.0，通过树脂吸附精制，待上样完成后，采用步骤1芳香水洗脱，进而3倍柱体积纯化水洗脱，然后采用70%乙醇洗脱5倍柱体积，收集洗脱液。
6.根据权利要求4所述的一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物的制备方法，其特征在于，步骤3中树脂为聚酰胺、AB 8大孔树脂、NKA大孔树脂、D101大孔树脂中的一种。
7.根据权利要求4所述的一种辅助卵巢癌治疗的中药组合物的制备方法，其特征在于，步骤4中纳滤膜材质为聚丙烯腈、磺化聚砜中的一种。
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