CN112618535A - 决奈达隆在制备防治结肠炎的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及决奈达隆在制备防治结肠炎的药物中的应用，为挖掘有新的化合物出现用于溃疡性结肠炎的治疗，本发明通过化合物决奈达隆对DSS诱导型溃疡性结肠炎小鼠的治疗作用研究发现，决奈达隆对于DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎有治疗作用，有望应用到溃疡性结肠炎的防治当中。

Description

决奈达隆在制备防治结肠炎的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及决奈达隆在制备防治结肠炎的药物中的应用。
背景技术
决奈达隆(Dronedarone，DRO)是由法国赛诺菲-安万特公司开发的一种新的抗心律失常药，于2009年7月获得美国FDA批准上市，用于房颤和心房扑动(AF/AFL)的抗心律失常药。它是一种无碘的苯并呋喃衍生物，其结构和药理特性与胺碘酮相似，并且无明显的甲状腺抑制作用和甲状腺激素抑制作用，不良反应少，成为新一代抗心律失常药物。
炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)为累及回肠、结肠、直肠的一种特发性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。溃疡性结肠炎是结肠粘膜层和黏膜下层的连续性炎症，向全结肠蔓延。流行病学资料显示，IBD在我国仍属于少见病，发病率低于西方国家，但近20余年来就诊人数呈快速上升趋势，且我国人口基数大，总患病人数已接近西方国家。
目前临床上用于治疗溃疡性结肠炎的药物包括氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂，目标为诱导并维持临床缓解以及黏膜愈合，防治并发症，改善患者生命质量。糖皮质激素为最常用的药物，但由于其会使患者发生糖尿病、骨质疏松症、全身水肿、感染等副作用，且部分患者会对其产生依赖性，因此其不能用于长期治疗。对糖皮质激素无效或依赖的患者应用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和甲氨喋呤等，会引发骨髓抑制等毒性作用。尽管生物制剂抗TNF-α单抗药物英夫利西的出现，使得IBD的治疗方案有突破性进展，但由于其价格较高，易引起患者感染，部分患者不应答等，仍然存在明显的缺陷。
因此，需要有新的化合物出现用于溃疡性结肠炎的治疗，为患者提供更优的治疗方案。目前，尚未有将决奈达隆应用于治疗结肠炎的报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了决奈达隆在制备防治结肠炎的药物中的应用。通过动物实验发现，化合物决奈达隆对于DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎有治疗作用，可能应用到溃疡性结肠炎的防治当中。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明提供决奈达隆在制备防治结肠炎的药物中的应用。
优选地，所述结肠炎为溃疡性结肠炎。
本发明通过动物实验发现，决奈达隆对于DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎有治疗作用，有望应用到溃疡性结肠炎的治疗当中，即本发明发现了决奈达隆的新用途--防治结肠炎。
本发明还提供一种治疗结肠炎的药物，包括决奈达隆。
优选地，还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
进一步地，所述载体和/或辅料包括但不限于酸味剂、调色剂、香味剂、甜味剂。
优选地，为提高药物的适用范围，所述治疗结肠炎药物的剂型包括但不限于口服液、冲剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、膏剂和注射剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供决奈达隆在制备防治结肠炎的药物中的应用，本发明通过DSS诱导型溃疡性结肠炎小鼠的治疗作用研究发现，化合物决奈达隆对于DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎有治疗作用，有望应用到溃疡性结肠炎的防治当中。
附图说明
图1为化合物决奈达隆对溃疡性结肠炎小鼠体重的影响；
图2为化合物决奈达隆对溃疡性结肠炎小鼠疾病活动指数的影响；
图3为化合物决奈达隆对溃疡性结肠炎小鼠结肠长度的影响；
图4为各组小鼠盲肠到直肠最远端的解剖图；
图5为各组小鼠HE染色结肠组织的病理检查结果。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到的。
实施例1决奈达隆对硫酸葡聚糖钠盐(DSS)诱导型溃疡性结肠炎小鼠的治疗作用研究
1、DSS诱导型溃疡性结肠炎小鼠(DSS造模组小鼠)的建模方法
将32只体重为20-25g的C57/6J雄性小鼠随机分成4组，每组8只，分别为对照组、DSS造模组(DSS)、化合物决奈达隆组(DSS+DRO)和阳性对照药物奥沙拉嗪组(DSS+OLZ)。对照组小鼠正常饮水，DSS造模组、化合物决奈达隆组和阳性对照药物奥沙拉嗪组小鼠连续7天饮用含2.5％DSS的特殊饮水，隔天更换特殊饮水，诱导构建小鼠溃疡性结肠炎模型。
2、试验方法
将32只体重20-25g的C57/6J雄性小鼠随机分成4组，每组8只，分别为对照组、DSS造模组(DSS)、化合物决奈达隆组(DSS+DRO)和阳性对照药物奥沙拉嗪组(DSS+OLZ)。对照组小鼠正常饮水，不进行灌胃操作；DSS造模组和化合物决奈达隆组小鼠饮用含2.5％DSS水，DSS造模组小鼠每天用0.2mL的0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠，助溶剂)灌胃一次；化合物决奈达隆组小鼠每天按照体重给予50mg/kg决奈达隆(DRO)，通过用0.5％CMC-Na配制的决奈达隆混悬液灌胃；阳性对照药物奥沙拉嗪组小鼠每天按照体重给予100mg/kg奥沙拉嗪(OLZ)，通过用0.5％CMC-Na配制的奥沙拉嗪混悬液灌胃。从疾病诱导当日(第0天)开始每24小时测量并记录小鼠的变化情况。
3、试验结果
(1)小鼠体重变化情况
从疾病诱导当天(第0天)开始每24小时测量并记录小鼠体重，记录其体重变化情况，小鼠体重系数计算方法为小鼠当日体重与开始疾病诱导当日(第0天)的小鼠体重的百分比，结果用折线图表示见图1。
图1的结果显示，对照组小鼠体重平稳且有所增加；DSS造模组小鼠的体重从第4天开始明显下降，经过7天后降低约20％，DSS造模组小鼠的体重、化合物决奈达隆组小鼠的体重与阳性对照药物奥沙拉嗪组小鼠的体重无统计学差异，造模有效性得到验证。
(2)小鼠疾病活动指数与结肠长度
疾病活动指数的评估方法分为三个方面：1)体重：无减轻记0分，减轻1-5％记1分，减轻5-10％记2分，减轻10-20％记3分，减轻>20％记4分。2)粪便状态：正常记0分，软便记2分，腹泻记4分。3)出血情况：无出血记0分，存在出血记2分，明显出血记4分。三个分数相加为疾病活动指数。从疾病诱导当天(第0天)开始每24小时观察并评估小鼠疾病活动指数，绘制折线图见图2。
图2的结果显示，对照组的疾病活动指数始终为0分，DSS造模组和化合物决奈达隆组的疾病活动指数从第4天开始升高，到实验结束时(第10天)，DSS造模组、化合物决奈达隆组与阳性对照药物奥沙拉嗪组的疾病活动指数无统计学差异。
溃疡性结肠炎会导致肠道纤维变性，使结肠在长度上缩短。在实验结束后，解剖小鼠取得从盲肠到直肠最远端，立即进行全长的测量，各组小鼠的结肠长度用散点图表示见图3；同时，记录结肠内粪便状态以及结肠状态，是否存在出血、水肿等情况，结果见图4。
图3的测量结果表明，对照组结肠的平均长度为6.3cm，DSS造模组小鼠的结肠平均长度为4.325cm，明显短于对照组，造模有效性得到进一步的验证。化合物决奈达隆组小鼠的结肠长度与阳性对照药物奥沙拉嗪组小鼠结肠平均长度均为4.55cm。
图4的观察结果表明，对照组小鼠的结肠肉眼观察无异常；DSS造模组中2只小鼠肠系膜淋巴结肿大，直肠水肿；化合物决奈达隆组小鼠结肠、直肠无水肿情况，状态与阳性对照药物奥沙拉嗪组小鼠结直肠相似，说明决奈达隆组小鼠的结肠状态得到好转，结肠状态、出血、水肿等情况得到一定的改善。
(3)小鼠结肠组织切片的HE染色病理检查
溃疡性结肠炎会引起炎性浸润和黏膜结构破坏等组织病变。在解剖取得小鼠结肠组织后，用5％多聚甲醛对组织进行固定，石蜡包埋后，切片HE染色进行显微镜下观察，各组小鼠结肠组织病理检查见图5。
图5的结果显示，对照组小鼠结肠组织正常；DSS造模组小鼠结肠组织黏膜固有层有多种炎性细胞浸润，并出现隐窝炎、隐窝脓肿、黏膜糜烂和溃疡等多种症状，隐窝扭曲分支、拉长、萎缩或缺失；化合物决奈达隆组小鼠与阳性对照药物奥沙拉嗪组小鼠的结肠结构炎症程度较DSS造模组有好转，提示本发明的化合物决奈达隆对于DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎有治疗作用，有望应用到溃疡性结肠炎的治疗当中。
综上所述可见，本发明的化合物决奈达隆对于DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎有治疗作用，有望应用到溃疡性结肠炎的防治当中。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.决奈达隆在制备防治结肠炎的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结肠炎为溃疡性结肠炎。
3.一种防治结肠炎的药物，其特征在于，包括决奈达隆。
4.根据权利要求3所述一种防治结肠炎的药物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
5.根据权利要求3所述的一种防治结肠炎的药物，其特征在于，所述载体和/或辅料包括但不限于酸味剂、调色剂、香味剂、甜味剂。
6.根据权利要求3所述的一种防治结肠炎的药物，其特征在于，所述治疗结肠炎药物的剂型包括但不限于口服液、冲剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、膏剂和注射剂。
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