CN112574899A - 一种缺失arp1基因的白念珠菌减毒菌株及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株及其用途，所述缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株为ARP1基因不表达的白念珠菌ARP1/ARP1缺失株，通过胞质分裂基因ARP1制得。缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株用于制备或筛选白念珠菌治疗药物。所述白念珠菌治疗药物是以ARP1基因为靶点，筛选或制备使ARP1基因不表达的药物。本发明中，缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株在毒力调控方面的应用，通过检测ARP1基因缺失对白念珠菌增殖的影响；检测ARP1缺失的白念珠菌毒性情况；检测ARP1基因对白念珠菌在内脏定植的影响等过程，探索出了缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株在毒力调控方面的作用，为治疗白念珠菌感染提供了理论基础，为制备或筛选治疗白念珠菌感染药物提供了方向。

Description

一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株及其用途
技术领域
本发明属于基因工程技术领域，具体涉及一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株及其用途。
背景技术
白念珠菌(Candida albicans)是一种最重要的条件性致病真菌，在正常人体内可寄生于口腔、呼吸道、肠道及阴道等处，一般不致病或仅引起轻微的皮肤或粘膜等浅部感染；而在免疫力下降或免疫缺陷人群体内，其可通过形态转换等使其致病能力增强而引起急性、亚急性或慢性侵袭性真菌感染，造成血液系统、呼吸系统等出现深度重症乃至死亡。据统计，白念珠菌导致的侵袭性感染占所有念珠菌感染的40％以上(Chen M,etal.,2018)。当前，免疫受损人群不断增加、临床抗真菌药物的局限性和真菌耐药性问题依然突出(Fisher M C,etal.,2018)，导致白念珠菌仍是威胁人类健康的重要真菌病原。
白念珠菌致病机理主要包括菌体形态转换、黏附素、侵袭酶等(Sellam A,etal.,2016)。其中，菌体形态转换对于致病有重要意义：白念珠菌的菌丝态对于细胞逃逸宿主免疫细胞的吞噬和杀伤，以及侵入深部组织有重要作用，因而具有更强的致病意义；相反，若抑制菌丝的生成，则可显著降低其细胞毒力。但近期还发现白念珠菌DNA损伤应答途径，参与调控形态转换和抵抗宿主的固有免疫，预示着与致病过程存在密切联系。
目前研究发现，多种环境因素可诱导白念珠菌形成菌丝，如血清、营养匮乏等，主要通过两条经典的信号途径发挥作用，即cAMP/PKA途径和MAPK途径，其下游的转录因子分别为Efg1和Cph1(Cao et al.,2017；Huang et al.,2019；Lin and Chen,2018)。此外，研究发现遗传毒性刺激也会导致白念珠菌出现极性生长，如MMS或HU处理白念珠菌后会导致菌体持续延伸；在此过程中，检验点激酶Rad53发挥着关键作用，其缺失会阻碍遗传毒性试剂诱导的极性生长(Shi et al.,2007)。
迄今为止，对诱导菌丝生成的正调节因子研究较多，相比较而言对抑制菌丝生成的负调控因子研究却较少。目前研究较多的是Nrg1和Tup1，其缺失会导致白念珠菌菌丝生成能力增加(Braun and Johnson,1997；Murad et al.,2001)，对于ARP1基因的缺失对于白念珠菌菌丝生成能力的影响尚未见相关研究与报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株及其用途，揭示了缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株在毒力调控方面的作用，为治疗白念珠菌感染提供了理论基础，为制备或筛选治疗白念珠菌感染药物提供了方向。
为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株，为ARP1基因不表达的白念珠菌ARP1/ARP1缺失株。
其中，所述的缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株通过胞质分裂基因ARP1制得。
其中，所述白念珠菌减毒菌株通过RNA干扰和基因重组的其中一种方法使ARP1基因不表达；或者通过ARP1蛋白拮抗剂使ARP1基因表达的蛋白不发挥作用。
本发明还提供一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株的用途，用于制备或筛选白念珠菌治疗药物。
其中，所述白念珠菌治疗药物是以ARP1基因为靶点，筛选或制备使ARP1基因不表达的药物。
其中，所述白念珠菌治疗药物通过RNA干扰和基因重组的其中一种方法使ARP1基因不表达制得；或者通过制备ARP1蛋白拮抗剂，使ARP1基因表达的蛋白不发挥作用的方法制得。
本发明还提供一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株在毒力调控方面的应用。
其中，所述的缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株在毒力调控方面的应用包括如下实验步骤：
(1)检测ARP1基因缺失对白念珠菌生长的影响：将白念珠菌野生型菌株和ARP1基因缺失株接种至液体YPD培养基于30℃过夜培养，第二天以1/100比例转接至新鲜培养基，每两小时取样检测OD600值，并计算代时；
(2)检测ARP1缺失的白念珠菌毒性：小鼠毒理实验，分别将1.2×106白念珠菌野生菌株和ARP1缺失株细胞注射雄性ICR小鼠，观察小鼠存活率；通过检测濒死小鼠肾脏切片，观察感染野生型菌株和ARP1缺失株的小鼠肾脏内是否有菌丝态细胞存在；
(3)检测ARP1基因对白念珠菌在内脏定植的影响；分别将1×106白念珠菌野生菌株和ARP1缺失株(HIS标记)细胞混合，注射4只六周龄的ICR小鼠，48h后取肾脏、肝脏以及肺脏，研磨匀浆后适当稀释涂布YPD平板和SD-His平板，30℃培养2天后计数菌落数；检测感染野生型菌株的小鼠及感染ARP1缺失株的小鼠的肾脏含菌量。
本发明的上述技术方案的有益效果如下：
1、本发明的白念珠菌治疗药物为以ARP1基因为治疗靶基因，使ARP1基因不表达的药物、或者以ARP1基因表达的蛋白为拮抗对象的药物；或者以ARP1基因和其他基因共同作为靶基因加以沉默的药物。以ARP1基因为靶点，筛选或制备使该基因不表达的药物，用于降低白念珠菌酵母定殖能力，从而使白念珠菌毒性减弱，以治疗白念珠菌感染，为治疗白念珠菌感染提供了新的药剂和方向。
2、本发明验证了白念珠菌减毒株相对于野生型白念珠菌，其体外液体培养基中增殖能力减弱，在小鼠系统感染实验中白念珠菌在内脏的定植能力显著降低，系统感染模型中毒性也显著下降。
3、本发明中，缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株在毒力调控方面的应用，通过检测ARP1基因缺失对白念珠菌增殖的影响；检测ARP1缺失的白念珠菌毒性情况；检测ARP1基因对白念珠菌在内脏定植的影响等过程，探索出了缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株在毒力调控方面的作用，为治疗白念珠菌感染提供了理论基础，为制备或筛选治疗白念珠菌感染药物提供了方向。
附图说明
图1为本发明实施例一中ARP1缺失影响白念珠菌增殖能力的检测结果图；
图2为本发明实施例二中ARP1在调控小鼠系统感染中白念珠菌的细胞毒力的检测结果图；
图3为本发明实施例三中ARP1调控白念珠菌在小鼠内脏定植的计数菌落数的结果图。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图及具体实施例进行详细描述。
本发明提供了一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株，其特征在于，为ARP1基因不表达的白念珠菌ARP1/ARP1缺失株，通过胞质分裂相关基因ARP1制得。
所述的缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株通过RNA干扰和基因重组的其中一种方法使ARP1基因不表达；或者通过制备ARP1蛋白拮抗剂使ARP1基因表达的蛋白不发挥作用。
本发明还提供一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株的用途，用于制备或筛选白念珠菌治疗药物。
其中，所述白念珠菌治疗药物是以ARP1基因为靶点，筛选或制备使ARP1基因不表达的药物。
所述白念珠菌治疗药物通过RNA干扰和基因重组的其中一种方法使ARP1基因不表达制得；或者通过制备ARP1蛋白拮抗剂，使ARP1基因表达的蛋白不发挥作用的方法制得。
本发明还提供一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株在毒力调控方面的应用，其实验步骤如下：
(1)检测ARP1基因缺失对白念珠菌生长的影响：将白念珠菌野生型菌株和ARP1基因缺失株接种至液体YPD培养基于30℃过夜培养，第二天以1/100比例转接至新鲜培养基，每两小时取样检测OD600值，并计算代时；
(2)检测ARP1缺失的白念珠菌毒性：小鼠毒理实验，分别将1.2×106白念珠菌野生菌株和ARP1缺失株细胞注射雄性ICR小鼠，观察小鼠存活率；通过检测濒死小鼠肾脏切片，观察感染野生型菌株和ARP1缺失株的小鼠肾脏内是否有菌丝态细胞存在；
(3)检测ARP1基因对白念珠菌在内脏定植的影响；分别将1×106白念珠菌野生菌株和ARP1缺失株(HIS标记)细胞混合，注射4只六周龄的ICR小鼠，48h后取肾脏、肝脏以及肺脏，研磨匀浆后适当稀释涂布YPD平板和SD-His平板，30℃培养2天后计数菌落数；检测感染野生型菌株的小鼠及感染ARP1缺失株的小鼠的肾脏含菌量。
下面结合几个具体实施例进一步阐述本发明的技术方案。
实施例1 ARP1基因缺失对白念珠菌细胞增殖的影响
为了证明ARP1缺失的白念珠菌增殖的作用，本发明进行了白念珠菌生长曲线检测实验。将白念珠菌野生型菌株和ARP1缺失株分别接种到液体YPD培养基，于30℃过夜培养后，以1/100比例转接到新鲜YPD培养基，每隔两小时取样检测OD600，绘制生长曲线，并根据对数期培养液OD值，计算野生型菌株和ARP1缺失株的代时。
结果如下：白念珠菌转接到新鲜YPD培养基后，同一时间点ARP1缺失株的OD值明显小于同时期的野生型菌株OD值；通过计算代时发现，野生型菌株倍增时间约为1.5h，而ARP1缺失株倍增时间约为2.3h，这些结果均表明ARP1在白念珠菌增殖过程中发挥重要作用。
图1所示为ARP1缺失影响白念珠菌增殖能力的检测结果图；其中，通过于不同时间点取样检测OD600值。
实施例2 ARP1缺失的白念珠菌毒性显著降低
为了证明ARP1缺失对毒力调控方面的影响，本发明进行了小鼠毒理实验。分别将1.2×106白念珠菌野生菌株和ARP1缺失株细胞注射ICR小鼠，观察存活率，图2A所示为白念珠菌感染的小鼠存活曲线图，发现野生型菌株从第5天开始死亡，直至第9天所有感染野生型菌株的小鼠全部死亡，显示平均存活天数为6天；而感染ARP1缺失株的小鼠直至15天时所有小鼠全部存活，显示无毒性。
通过检测濒死小鼠肾脏切片，图2B所示为白念珠菌感染导致的濒死小鼠肾脏切片糖原染色(PAS)结果图，箭头所示为菌丝态细胞，显示野生型菌株可以形成菌丝，而ARP1缺失株却几乎看不到菌丝甚至酵母态细胞的存在。本发明发现感染ARP1缺失株的小鼠存活率上升，肾脏内几乎看不到白念珠菌的存在，说明ARP1在白念珠菌毒力调控中发挥重要作用，其缺失导致细胞毒力极显著下降。
实施例3 ARP1基因的缺失影响了白念珠菌在肾脏的定植
为了证明ARP1基因对白念珠菌在内脏定植的影响。分别将1×106白念珠菌野生菌株和ARP1缺失株细胞混合，并注射4只六周龄的ICR小鼠，48h后取肾脏、肝脏以及肺脏，研磨匀浆后适当稀释涂布YPD平板和SD-His平板，30℃培养2天后计数菌落数。结果如图3所示，肝脏和肺脏中ARP1缺失株占比分别为20.8％和24.3％株；而肾脏ARP1缺失株占比仅为1.1％。这一结果说明，ARP1基因的缺失显著影响了白念珠菌在肾脏的定植能力。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株，其特征在于，为ARP1基因不表达的白念珠菌ARP1/ARP1缺失株。
2.根据权利要求1所述的缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株，其特征在于，通过胞质分裂基因ARP1制得。
3.根据权利要求1或2所述的缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株，其特征在于，所述白念珠菌减毒菌株通过RNA干扰和基因重组的其中一种方法使ARP1基因不表达；或者通过ARP1蛋白拮抗剂使ARP1基因表达的蛋白不发挥作用。
4.一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株的用途，其特征在于，用于制备或筛选白念珠菌治疗药物。
5.根据权利要求4所述的缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株的用途，其特征在于，所述白念珠菌治疗药物是以ARP1基因为靶点，筛选或制备使ARP1基因不表达的药物。
6.根据权利要求4所述的缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株的用途，其特征在于，所述白念珠菌治疗药物通过RNA干扰和基因重组的其中一种方法使ARP1基因不表达制得；或者通过制备ARP1蛋白拮抗剂，使ARP1基因表达的蛋白不发挥作用的方法制得。
7.一种缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株在毒力调控方面的应用。
8.根据权利要求7所述的缺失ARP1基因的白念珠菌减毒菌株在毒力调控方面的应用，其特征在于，包括如下实验步骤：
(1)检测ARP1基因缺失对白念珠菌生长的影响：将白念珠菌野生型菌株和ARP1基因缺失株接种至液体YPD培养基于30℃过夜培养，第二天以1/100比例转接至新鲜培养基，每两小时取样检测OD600值，并计算代时；
(2)检测ARP1缺失的白念珠菌毒性：小鼠毒理实验，分别将1.2×106白念珠菌野生菌株和ARP1缺失株细胞注射雄性ICR小鼠，观察小鼠存活率；通过检测濒死小鼠肾脏切片，观察感染野生型菌株和ARP1缺失株的小鼠肾脏内是否有菌丝态细胞存在；
(3)检测ARP1基因对白念珠菌在内脏定植的影响；分别将1×106白念珠菌野生菌株和ARP1缺失株细胞混合，注射4只六周龄的ICR小鼠，48h后取肾脏、肝脏以及肺脏，研磨匀浆后适当稀释涂布YPD平板和SD-His平板，30℃培养2天后计数菌落数；检测感染野生型菌株的小鼠及感染ARP1缺失株的小鼠的肾脏含菌量。
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