CN112546198A - 一种用于治疗脑中风和急性脑梗的药物组合物 - Google Patents

一种用于治疗脑中风和急性脑梗的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗脑中风和急性脑梗的药物组合物,其以活性肽Apelin作为活性成分,所述活性肽Apelin的结构为2‑(4‑氯苯基)‑2,2‑二氟乙酸‑QRPRLSHKGPMPF。本发明的药物组合物对缺血性脑卒中的治疗作用具有双向性,可减轻缺血性脑卒中神经功能障碍,减少脑梗死体积。

Description

一种用于治疗脑中风和急性脑梗的药物组合物
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种用于治疗脑中风和急性脑梗的药物组合物。
背景技术
脑中风是一组以脑部缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的疾病,又称脑卒中或脑血管意外,具有极高的病死率和致残率,主要分为出血性脑中风(脑出血或蛛网膜下腔出血)和缺血性脑中风(脑梗塞、脑血栓形成)两大类,以脑梗塞最为常见。脑中风发病急,病死率高,是世界上最重要的致死性疾病之一。
脑中风或脑卒中是由脑部血液循环障碍导致以局部神经功能缺失为特征的疾病。缺血性脑卒中的发病率高于出血性脑卒中,占脑卒中总数的80%左右。颈内动脉和椎动脉闭塞或狭窄可引起缺血性脑卒中,病人年龄多在40岁以上,男性多于女性,严重者可引起死亡。据WHO统计,脑卒中已经成为全球第二大“死亡杀手”。伴随着我国人口老龄化程度的加重,脑卒中已成为我国第一位死亡原因,也是老年人群致残的首要原因。脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。随着现代医疗水平的进步,发生脑卒中后如果及时给予疏通血管处理,有一部分人可以完全恢复,但由于缺血组织在血流恢复后发生缺血再灌注损伤,不仅不能使组织、器官功能恢复,反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤,这就造成超过2/3的存活者留下残疾的后遗症。然而,缺血再灌注损伤的发生机制目前尚未完全阐明,也缺乏有效的治疗靶点和相关药物。
Apelin(爱帕琳肽)是人体内的一种重要功能肽。在体内蛋白酶的作用下,含有77个氨基酸的Apelin前肽裂解为具活性的Apelin片段,其片段依据氨基酸长度可分为:Apelin-13(十三肽)、焦谷氨酸型Apelin-13([Pyrl]-Apelin-13)、Apelin-17(十七肽)、Apelin-36(三十六肽)、Apelin-55(五十五肽)等(European JournalofPharmacology2015,763:149-159),本文中,将上述Apelin片段统称为“Apelin”。
Apelin是血管紧张素II样-1受体(APJ)的内源性配体。APJ受体亦称Apelin受体,是孤儿G-蛋白-偶联受体(GPCR)家族的一员。APJ受体的结构类似于血管紧张素II 1型受体(AT1),与AT1具有重要的同源序列,但差别在于APJ受体并不能与血管紧张素II结合。
Apelin/APJ系统在生物体内广泛分布,在体内多种器官细胞上表达,尤其在心血管、中枢神经、肺血管等系统表达水平较高。近年,许多证据表明Apelin/APJ系统在心血管疾病、糖尿病、肿瘤、中枢神经系统疾病等病理生理过程中发挥作用,是治疗许多疾病的潜在重要靶点。然而,Apelin在生物体内的半衰期极短,有文献报道,动物静脉注射Apelin溶液,5分钟后体内就已经检测不到Apelin原型药物(Hypertension 2016,68:365-377)。半衰期短这一缺陷,严重阻碍了Apelin临床治疗用药品的开发。因此,本领域需要提供一种用于治疗脑中风和急性脑梗塞的药物组合物。
发明内容
本发明是为了解决上述不足,提供了一种用于治疗脑中风和急性脑梗塞的药物组合物,能够提高脑中风之后的神经功能障碍的恢复、减小脑梗塞的体积。具体而言,为了实现本发明的目的,本发明拟采用如下的技术方案:
本发明一方面涉及一种药物组合物,其以活性肽Apelin作为活性成分,所述活性肽Apelin的结构为2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸-QRPRLSHKGPMPF。
在本发明的一个优选实施方式中,所述的药物组合物为注射制剂。
在本发明的另一个优选实施方式中,所述的药物组合物为冻干制剂。
本发明另一方面还涉及上述药物组合物在制备治疗脑中风的药物中的应用。
本发明另一方面还涉及上述药物组合物在制备治疗脑梗塞的药物中的应用;优选地,所述脑梗塞是急性脑梗塞。
本发明另一方面还涉及上述药物组合物在制备恢复脑中风之后神经功能障碍的药物中的应用。
本发明另一方面还涉及上述药物组合物在制备脑中风之后减小脑梗塞体积的药物中的应用。
有益效果
本发明的药物组合物对缺血性脑卒中的治疗作用具有双向性,可减轻缺血性脑卒中神经功能障碍,减少脑梗死体积。
附图说明
图1是示出阳性对照组[Pyr1]-Apelin-13溶液剂和本发明的实验组2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸-QRPRLSHKGPMPF溶液剂在大鼠中的血药浓度时间曲线的图。
图2是示出给与本发明药物组合物之后tMCAO小鼠神经功能障碍评分结果的图。
图3是示出给与本发明药物组合物之后tMCAO小鼠脑梗塞体积统计结果的图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明,下面将结合本发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明,本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品,均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1:2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸-QRPRLSHKGPMPF的固相合成
(1)称取1mmol 2-cl-Trt树脂于固相合成器中,加入15mL的无水二氯甲烷(以下用DCM表示),放置在摇床上摇晃5min,使2-Cl-Trt树脂充分溶胀;
(2)用洗耳球把DCM从装有2-Cl-Trt树脂的固相合成器中压除干净;
(3)将0.75mmol Fmoc-Phe溶解在10mL的无水DCM里,加入0.75mmol的DIPEA,然后转移到上述固相合成器中,再补加0.75mmol的DIPEA,在室温下反应1h;
(4)封闭:用洗耳球除去固相合成器中的反应液,然后用10mL无水DCM洗涤,每次1min,共洗5次,加入配好的体积比为无水DCM∶DIPEA∶甲醇=17∶1∶2的溶液20mL,在室温下反应10min;
(5)用洗耳球除去固相合成器中的反应液,先用无水DCM洗涤,每次DCM用量10mL、洗涤时间1min,共洗5次,再用N,N-二甲基甲酰胺(以下用DMF表示)洗涤,每次DMF用量10mL、洗涤时间1min,共洗5次,加入10mL含体积百分比为20%的哌啶的DMF,反应25min,再用10mL体积百分比为20%的哌啶的DMF反应5min,然后用DMF洗涤,每次DMF用量10mL、洗涤时间1min,共洗5次,进行下一步反应;
(6)加入的Fmoc-Pro 1mmol、HBTU 1.5mmol、DIPEA 2mmol和10mlDMF,把配好的溶液加入到上述固相合成器中,反应2h;
(7)重复步骤(5)和(6)的方法依次加入Fmoc-Met、Fmoc-Pro、Fmoc-Gly、Fmoc-Lys、Fmoc-His、Fmoc-Ser、Fmoc-Leu、Fmoc-Arg、Fmoc-Pro、Fmoc-Arg、Fmoc-Gln、2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸,然后用DMF洗涤5遍,二氯甲烷洗5遍,进行下步反应;
(8)按95%TFA,2.5%TIS,2.5%H2O体积百分比组成的溶液10mL加入到上述固相合成器中,反应半小时,把产物从2-cl-Trt树脂上切下,真空浓缩,除去溶剂,得到粗品,之后用HPLC分离提纯。
(9)采用质谱对目标物质进行检测:AgilentQ-TOF6530测试,目标活性肽的MS[M+2]2+:测量值:1685.94,理论值:1685.66。
实施例2:目标活性肽在大鼠体内生物半衰期的实验
(1)实验动物信息
SPF级SD大鼠,雄性16只,体重190g至210g,温州医科大学实验动物中心提供。
(2)给药方案和血浆样品采集处理
静脉注射给药,给药剂量均为10mg/kg,将大鼠随机分为阳性对照[Pyr1]-Apelin-13溶液剂组、实验组2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸-QRPRLSHKGPMPF溶液剂组,共2组(n=8),固定大鼠,通过尾静脉给药。在给药后不同时间点经颈静脉插管采全血0.2mL,置于1.5mLEDTA-2K抗凝离心管中,采血后从插管内补充0.2mL生理盐水并用50μL肝素钠溶液(50IU/mL)封管以备下一个时间点的顺利采集。血样在4℃下4000g离心5分钟,分离出血浆,沉淀蛋白血样,LC-MS/MS测定给予供试品后大鼠血浆中受试物的浓度,并计算生物半衰期。
取血点:
a)阳性对照组,给药后1min,15min,30min,1h,2h,3h,4h,5h,6h,7h采集血样;
b)实验组,给药后1min,15min,30min,1h,2h,3h,4h,5h,6h,7h采集血样;
(3)实验结果
阳性对照和实验组的血药浓度的经时变化曲线如图1所示,由此可以看出,,[Pyrl]-Apelin-13注射液在大鼠体内生物半衰期极短,仅有0.017h(约1min)左右;而本发明的2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸-QRPRLSHKGPMPF在大鼠体内生物半衰期显著延长,达3h。
实施例3:2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸-QRPRLSHKGPMPF对于脑中风和脑梗的治疗
3.1实验材料
实验用动物及饲养
2-3月龄,雄性C57BL/6J小鼠,24-28g,温州医科大学实验动物中心提供。饲养条件:室温在22-24℃之间,湿度在40-70%之间,明暗交替照明时间为12h,自由饮水摄食。
3.2 tMCAo小鼠模型建模:小鼠术前禁食8-10h,自由饮水。腹腔注射水合氯醛(350mg/kg)麻醉小鼠,参照Longa法,用6-0硅胶包被的尼龙单丝线(Doccol Corp)制备单丝管腔内右侧大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型。在缺血60分钟后,轻取出尼龙线,并恢复颈总动脉血供。缺血和再灌注过程都由激光多普勒血流仪(LDF)(Moor Instruments,Devon,UK)监测证实,体温维持在36℃-37℃。伪手术组动物,接受相同的麻醉和手术过程,除了不进行tMCAO。
3.3给药与取样检测:C57BL/6J小鼠随机分为暂时性大脑中动脉栓塞再灌注模型组(tMCAo),目标活性肽不同剂量组,Apelin-13阳性对照组。小鼠在大脑中动脉栓塞再灌注后30min向侧脑室内分别注射5μL、10μL、15μmL浓度10-7mol/L的目标活性肽,模型组同法给予等量的生理盐水,阳性对照组给予10μL浓度10-7mol/L的Apelin-13。在术后24h进行神经功能障碍评分、脑梗死体积等药效学评价。
3.4实验结果
3.4.1神经功能障碍评分:根据五分制评分标准,对各组小鼠进行神经运动功能障碍评分:0分,正常,无神经学征象;1分,不能完全伸展左前肢;2分,行走时左侧转圈;3分,行走时左侧倾倒;4分,无自主行走并伴有意识水平降低;5分,死亡。
神经功能评价:tMCAo模型组小鼠手术后出现损伤对侧的左前肢不能伸展,行走时左侧转圈或倾倒,甚至无法自主行走、意识水平降低或死亡等显著的缺血性脑卒中神经功能障碍症状。单次注射目标活性肽对小鼠tMCAo所致神经功能活动障碍呈双向反应,当剂量增加作用增强,至15μmL时保护作用最强(与tMCAO对照比较P﹤0.05或P﹤0.001)。提示目标活性肽相比于Apelin-13,更具有减轻小鼠tMCAo所致神经功能障碍的作用,对缺血性脑卒中神经损伤的保护作用呈剂量相关性。
3.4.2脑梗死体积测定:小鼠断头处死,迅速取出脑组织,去除嗅球、小脑及低位脑干,-20℃冰冻10min。自前极(anteriorpole)连续切取1mm厚度脑冠状切片,置2%的2,3,5-氯化三苯基四氮唑(2,3,5-triphenyltetrazoliumchloride,TTC,购自sigma公司)生理盐水溶液中37℃避光孵育10min,10%甲醛中性缓冲液(pH7.4)固定过夜。微距相机拍摄,Image pro plus 6.0图像分析软件计算并统计脑梗死体积,结果如图3所示。
脑梗死体积:图3结果显示与图2相似,单次注射目标活性肽对小鼠tMCAo所致脑梗死体积的增加呈双向反应,随剂量增加脑梗死体积降低,至15μL时保护作用最强(与tMCAO对照比较P﹤0.05或P﹤0.001),提示目标活性肽具有降低tMCAo小鼠脑梗死体积的作用。
本实施例提示目标活性肽对缺血性脑卒中的治疗作用具有双向性,可减轻缺血性脑卒中神经功能障碍,减少脑梗死体积,表明目标活性肽具有治疗缺血性脑卒中以及急性脑梗塞的可能。
以上描述了本发明优选实施方式,然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
序列表
<110> 温州医科大学慈溪生物医药研究院
温州医科大学
<120> 一种用于治疗脑中风和急性脑梗的药物组合物
<130> CP20852
<141> 2020-12-16
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 艾普林(Apelin)
<400> 1
Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Met Pro Phe
1 5 10

Claims (7)

1.一种药物组合物,其以活性肽Apelin作为活性成分,所述活性肽Apelin的结构为2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸-QRPRLSHKGPMPF。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,所述的药物组合物为注射制剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,所述的药物组合物为冻干制剂。
4.权利要求1-3任意一项所述药物组合物在制备治疗脑中风的药物中的应用。
5.权利要求1-3任意一项所述药物组合物在制备治疗脑梗塞的药物中的应用;优选地,所述脑梗塞是急性脑梗塞。
6.权利要求1-3任意一项所述药物组合物在制备恢复脑中风之后神经功能障碍的药物中的应用。
7.权利要求1-3任意一项所述药物组合物在制备脑中风之后减小脑梗塞体积的药物中的应用。
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