CN112546024A - 一种超分子纳米药物及在制备抗肿瘤制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于超分子纳米药物技术领域,涉及一种超分子纳米药物及在制备抗肿瘤制剂中的应用。癌症免疫疗法是一种前景良好的治疗方法,本发明目的在于提供一种协同级联程序性铁死亡和免疫疗法的超分子纳米药物,以增强对肿瘤、特别是恶性肿瘤的治疗效果。具体的,本发明提供了一种超分子纳米药物LMCu/siFSP1,以Cu2+和二甲双胍的复合物作为载体,包载基因药物siFSP1。该药物为铁死亡/免疫治疗协同级联提供了一个平台,它可以作为一个灵活而强大的协同系统来治疗恶性肿瘤。
Description
技术领域
本发明属于超分子纳米药物技术领域,具体涉及一种协同级联程序性铁死亡和免疫疗法的超分子纳米药物及在制备抗肿瘤制剂中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
目前化学治疗药物仍在各种恶性肿瘤的治疗中占重要地位。但是由于化学药物存在水溶性差,能对其他身体器官的毒副作用,不能起到靶向作用以及出现耐药等问题,极大程度地限制了化学药物的临床应用。然而,随着新型超分子自组装纳米材料在现代医药学的发展,其作为抗癌药物载体得到了广泛地应用。通过超分子自组装纳米材料的介导作用,可以大大改善药物的水溶性,提高药物的生物利用度,实现对药物释放速度和载药量的可控性。为克服化学药物的肿瘤耐药性问题,联合应用其他方法进行治疗,比如免疫治疗、分子靶向治疗、基因治疗等,以产生协同增效作用,将取得较好的治疗效果。
癌症免疫疗法可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD),同时促进抗肿瘤免疫循环,被认为是恶性癌症的革命性治疗方法。在这方面,离子通道相关模式介导损伤相关分子模式,如钙网蛋白和高迁移率族蛋白1(HMGB1)暴露,以促进抗原呈递细胞的成熟和肿瘤浸润。从机理上讲,ROS爆发和基于ROS的内质网(ER)膜损伤对于有效的ICD相关免疫原性至关重要。因此,在肿瘤细胞中选择性进行ROS级联扩增以增强氧化应激可能会引发强大的ICD并进一步引起有效的抗肿瘤免疫应答。
铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡形式,与化疗诱导的凋亡明显不同。铁死亡被定义为一种氧化型、铁依赖性的调节性细胞死亡(RCD),由活性氧(ROS)和脂质过氧化产物积累到致死水平引起。在铁基芬顿反应的催化下,细胞内的过氧化氢会迅速转化为高活性的羟基自由基或超氧化物自由基,造成严重的氧化损伤,导致铁死亡。此外,肿瘤细胞中的铁死亡可以释放肿瘤抗原并产生免疫原性TME,从而增强对免疫调节的反应。
二甲双胍已发展成为用于癌症免疫治疗的多方面免疫代谢佐剂,二甲双胍激活的AMPK能够直接磷酸化PD-L1,通过内质网相关的降解途径诱导PD-L1异常的稳定性和膜定位,这有助于增强抗癌细胞的CTLs活性。更重要的是,二甲双胍诱导的CTL激活可能通过系统xc-下调促进肿瘤细胞凋亡。
发明内容
基于上述研究背景,本发明设计提供一种协同级联程序性铁死亡和免疫疗法的超分子纳米药物,增强对肿瘤、特别是恶性肿瘤的治疗效果,降低恶性肿瘤的复发概率,提高患者生存率。
基于上述技术目的,本发明提供以下技术方案:
本发明第一方面,提供一种超分子纳米药物,所述超分子纳米药物以金属离子与化学小分子的络合物作为载体,包载抗肿瘤活性物质。
本发明首先提供了一种超分子纳米药物形式,抗肿瘤活性物质与金属离子、化学小分子构成的分子复合物以非共价键形式连接。其中,由于肿瘤细胞含有较高的过氧化氢浓度,金属离子在肿瘤细胞部分能够发生类芬顿反应,产生活性氧从而诱导肿瘤细胞发生程序性铁死亡。
另外,本发明还设计通过所述超分子纳米药物实现增强肿瘤细胞免疫原性死亡的效果。
在上述优选的技术方案的一种具体的实施方式中,所述提供一种超分子纳米药物LMCu/siFSP1,所述药物LMCu/siFSP1以Cu2+和二甲双胍的复合物作为载体,包载基因药物siFSP1。
本发明针对该药物的设计思路如下:二甲双胍激活的AMPK能够直接磷酸化PD-L1,通过内质网相关的降解途径诱导PD-L1异常的稳定性和膜定位,进而增强抗癌细胞的特异性细胞毒性T细胞(CTL)活性,CTLs-IFNγ-谷氨酸/胱氨酸反转运系统Xc—轴进一步促进程序性铁死亡。
siFSP1对FSP1-CoQ10-NAD(P)H通路的阻断与上述Xc—轴通路的阻断协同诱导肿瘤细胞发生铁死亡,并进一步产生免疫原性,进而产生有效的免疫应答。该超分子纳米药物为铁死亡/免疫治疗协同级联提供了一个平台,它可以作为一个灵活而强大的协同系统来治疗恶性肿瘤。
本发明第二方面,提供所述超分子纳米药物LMCu/siFSP1的制备方法,二甲双胍-铜离子载体和siFSP1通过反相微乳液法结合而成。
本发明第三方面,提供一种抗肿瘤制剂,所述抗肿瘤制剂采用第一方面所述超分子纳米药物作为药物递送系统。
以上一个或多个技术方案的有益效果是:
1、本发明提供一种协同级联程序性铁死亡和免疫疗法的超分子纳米药物的制备方法,通过金属离子与化学小分子药物络合形成载体,例如通过Fe3+、Mn2+、Cu2+合成但不限于某一种。
2、本发明提供一种协同级联程序性铁死亡和免疫疗法的超分子纳米药物的制备方法,可通过合成的载体递送药物,药物包括化学小分子药物、基因药物、纳米药物但不限于某一种。
3、本发明提供了一种协同级联程序性铁死亡和免疫疗法的超分子纳米药物LMCu/siFSP1及制备方法,该制备方法制备药物粒径略小于100nm,有望具有良好的透膜效果。经验证,该药物对骨肉瘤等恶性肿瘤细胞具有显著的细胞毒性,可以显著的抑制肿瘤生长,提高患者生存率。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例1制备的LMCu/siFSP1 NP TEM图;
图2为实施例1制备的LMCu/siFSP1 NP粒度分布图;
图3为实施例1制备的LMCu/siFSP1 NP zeta电位图;
图4为实施例2中LMCu/siFSP1 NP对骨肉瘤细胞的细胞毒性试验图;
图5为实施例3中通过使用不同制剂治疗后小鼠的存活率;
图6为实施例3中通过使用不同制剂治疗的小鼠肿瘤质量定量图;
图7为实施例3中通过使用不同制剂治疗后小鼠的骨3D微CT重建图;
图8为实施例3中通过使用不同制剂治疗后小鼠的骨密度定量图;
图9为实施例3中通过使用不同制剂治疗期间小鼠的平均体重。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是例示性的,旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也意图包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的,癌症免疫疗法能够通过促进抗肿瘤免疫循环的方式实现肿瘤的治疗作用,目前关于癌症免疫疗法已经明确的途径包括铁死亡及免疫代谢抑制剂等多种治疗形式。为了提供一种效果更优的抗肿瘤药物,应对恶性肿瘤及肿瘤复发等棘手的医学难题,本发明提出了一种协同级联程序性铁死亡和免疫疗法的超分子纳米药物。
本发明第一方面,提供一种超分子纳米药物,所述超分子纳米药物以金属离子与化学小分子的络合物作为载体,包载抗肿瘤活性物质。
优选的,所述金属离子为包括但不限于Fe3+、Mn2+、Cu2+中的一种。
优选的,所述化学小分子为免疫佐剂。
优选的,所述抗肿瘤活性物质包括但不限于化疗药物、核酸治疗药物、小分子肽、固醇类药物中的一种或几种的混合。
进一步优选的,所述核酸治疗药物包括但不限于小干扰核糖核酸(siRNA),微小RNA(miRNA)、反义寡核苷酸(AS ODN)或其组合。
更进一步的,所述核酸治疗药物为小干扰核糖核酸(si RNA)。
在上述优选的技术方案的一种具体的实施方式中,所述提供一种超分子纳米药物LMCu/siFSP1,所述药物LMCu/siFSP1以Cu2+和二甲双胍的复合物作为载体,包载基因药物siFSP1。
本发明第二方面,提供所述超分子纳米药物LMCu/siFSP1的制备方法,二甲双胍-铜离子载体和siFSP1通过反相微乳液法结合而成。
优选的,所述制备方法如下:
(1)将含Cu2+的盐与siRNA分散于有机溶液中形成油包水乳液;将二甲双胍水溶液加入油相获得二甲双胍的油相溶液,将氯仿、二油酰基磷脂酸(DOPA)的混合物加入二甲双胍的油相溶液中再与所述油包水乳液混合得到微乳液;向微乳液中加入乙醇并离心,保留沉淀部分得到LMCu/siFSP1核;
(2)将LMCu/siFSP1核溶于有机溶剂并与脂质材料混合,去除有机溶剂后通过水化得到所述LMCu/siFSP1纳米材料(LMCu/siFSP1 NP)。
进一步的,步骤(1)中,所述乙醇为无水乙醇。
进一步的,步骤(1)中,所述离心转速为11,000~13,000g,离心时间为15~30分钟。
进一步的,步骤(2)中,所述脂质材料为DOTAP/胆固醇或DOPC/胆固醇和DSPE/PEG-2000或DSPE/PEG AA复合材料中的一种。
更进一步的,所述DOTAP/胆固醇或DOPC/胆固醇复合材料中,两种原料的质量比均为1:1。
进一步优选的,所述步骤(2)中,所述水化采用Tris HCl缓冲液进行水化,浓度为5mM,缓冲溶液的p H值为7~7.5。
本发明第三方面,提供一种抗肿瘤制剂,所述抗肿瘤制剂采用第一方面所述超分子纳米药物作为药物递送系统。
优选的,所述抗肿瘤制剂中,第一方面所述LMCu/siFSP1占药物总量的1~99%,所述药物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。
在其它实施方式中,所述药物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。
在其它实施方式中,所述药物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。
在一些实施方式中,所述药物的量为约0.001g/天-约7g/天。
在其它实施方式中,所述药物的量为约0.002g/天-约6g/天。
在其它实施方式中,所述药物的量为约0.005g/天-约5g/天。
在其它实施方式中,所述药物的量为约0.01g/天-约5g/天。
在其它实施方式中,所述药物的量为约0.02g/天-约5g/天。
在其它实施方式中,所述药物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。
在其它实施方式中,所述药物的量为约0.1g/天-约1g/天。
在其它实施方式中,低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。
在其它实施方式中,可能需要高于上述范围上限的剂量水平。
优选的,所述抗肿瘤制剂中,还包括其他具有抗肿瘤药物的物质,包括细胞毒类药物、核酸合成抑制剂、核酸转录抑制剂、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂、微管蛋白抑制剂中一种或几种的混合。
优选的,所述抗肿瘤制剂中,还包括其他辅助治疗成分,所述辅助治疗成分包括但不限于升血药(如:G-CSF、GM-CSF、白细胞介素-11、EPO等)、止呕药(如:恩丹西酮、盐酸格拉司琼等)、镇痛药(如:阿司匹林、扑热息痛、可待因、曲马多、吗啡、芬太尼等)、抑制破骨细胞药(如:氯膦酸二钠、帕米磷酸二钠等)。
优选的,抗肿瘤制剂具体用于治疗乳腺癌、骨肉瘤、睾丸肿瘤、恶性黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌或食道癌等恶性程度较高的肿瘤,还应用于预防肿瘤复发。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案,以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1 LMCu/siFSP1 NP的制备及表征
(1)LMCu/siFSP1核的制备
将800μL的75mM CuCl2和100μL的2mg/mL siRNA分散在15mL环己烷/Igepal CO-520(71/29V/V)溶液中,以形成非常分散的油包水反向微乳液。通过在单独的15mL油相中加入800μL的40mM二甲双胍水溶液,并将在氯仿中的200μL(20mg/mL)的二油酰基磷脂酸(DOPA)添加到含二甲双胍的油相中。然后将上述两种溶液混合20分钟后,将30mL的无水乙醇添加到微乳液中,并将混合物在12,000g下离心至少15分钟以去除环己烷和表面活性剂。用乙醇充分洗涤2-3次后,将沉淀溶解在1mL氯仿中,并保存在玻璃瓶中以进行进一步修饰。
(2)LMCu/siFSP1 NP的制备
为了制备LMCu/siFSP1 NP,将500μL LMCu/siFSP1核心与50μL10mM DOTAP/胆固醇(1:1)或DOPC/胆固醇(1:1)和50μL 3mM DSPE PEG-2000混合或DSPE PEG AA。蒸发氯仿后,将残留的脂质分散在400μL的5mM Tris HCl缓冲液(pH=7.4)中,以形成LMCu/siFSP1 NP。
对本实施例制得的LMCu/siFSP1 NP进行形貌表征,TEM图谱结果如图1所示,粒度分布如图2所示,zeta电位测定如图3所示。
实施例2细胞毒性试验评价
MTT法测定LMCu/siFSP1 NP的体外细胞毒性,将骨肉瘤细胞用含血清的培养液培养至对数生长期,用常规胰蛋白酶消化液消化细胞(悬浮细胞无需消化),随后低速离心,收集细胞沉淀。用培养液重悬细胞沉淀,制备成单细胞悬液,并计数。接下来将细胞接种于96孔培养板,每孔加入5000个细胞,在37℃5%CO2继续培养直到达到80%的汇合点。接下来给予0、10、50、100、200、500μg/ml LMCu/siFSP1纳米粒处理,37℃、5%CO2继续培养24h,取下培养基,用100μL MTT试剂(0.5mg·mL-1)孵育4h,取下MTT溶液后,加入150μL DMSO溶解代谢活性细胞在37℃摇瓶上静置10min,在490nm波长下用微孔板阅读器测定吸光度。结果如图4所示,从测定结果得不同浓度LMCu/siFSP1 NP对骨肉瘤细胞均有杀伤作用,且当LMCu/siFSP1 NP浓度大于200μg/ml时具有较强的杀伤作用,说明该超分子纳米药物具有较好的肿瘤治疗效果。
实施例3 LMCu/siFSP1 NP体内抗肿瘤研究
本实施例以骨肉瘤为例,对LMCu/siFSP1 NP体内抗肿瘤效果进行研究。
从胫骨顶部的前髁间区缓慢注入20μl骨肉瘤细胞悬浮液(至少5x105cells)至胫骨骨干,建立原位骨肿瘤模型,监测小鼠存活率。
肿瘤进展10天后,将小鼠分为5组,每组5只,分别静脉注射100uL的PBS、FreesiFSP1、LMCu/siN.C、LMFe/siFSP1、LMCu/siFSP1。第一次给药记为第一天,之后每2天给药一次,给药每次注射siRNA剂量为每只小鼠20μg。治疗后每两天监测动物体重,作为全身毒性的指标。被治疗小鼠的存活率如图5所示,结果表明LMFe/siFSP1 NP、LMCu/siFSP1 NP均能够显著提高小鼠存活率。在疗程结束时,从实验小鼠收集肿瘤块称量肿瘤重量以评估抗肿瘤作用,结果如图6显示,使用LMCu/siN.C、LMFe/siFSP1、LMCu/siFSP1治疗的小鼠肿瘤都有所减少,并且使用LMFe/siFSP1、LMCu/siFSP1治疗小鼠的肿瘤重量均减少至来自用盐水治疗对照组小鼠肿瘤的约50%以上。并且LMCu/siFSP1治疗组与LMFe/siFSP1治疗组相比具有明显的骨整合效果(图7),骨密度显著增加(图8)。这些结果证明了LMCu/siFSP1 NP在体内治疗骨肉瘤的良好疗效。并且上述治疗效果中,LMCu/siFSP1相比传统铁死亡途径(LMFe/siFSP1)显示出了更好的治疗效果。使用Free siFSP1、LMCu/siN.C、LMFe/siFSP1、LMCu/siFSP1治疗的小鼠与来自盐水治疗的对照组小鼠相比,体重无明显差异(图9),表明本发明的LMCu/siFSP1 NP具有良好的生物相容性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种超分子纳米药物,其特征在于,所述超分子纳米药物以金属离子与化学小分子的络合物作为载体,包载抗肿瘤活性物质。
2.如权利要求1所述超分子纳米药物,其特征在于,所述金属离子为包括但不限于Fe3+、Mn2+、Cu2+中的一种。
3.如权利要求1所述超分子纳米药物,其特征在于,所述化学小分子为免疫佐剂。
4.如权利要求1所述超分子纳米药物,其特征在于,所述抗肿瘤活性物质包括但不限于化疗药物、核酸治疗药物、小分子肽、固醇类药物中的一种或几种的混合;
优选的,所述核酸治疗药物包括但不限于小干扰核糖核酸,微小RNA、反义寡核苷酸或其组合;
进一步的,所述核酸治疗药物为小干扰核糖核酸。
5.如权利要求4所述超分子纳米药物,其特征在于,所述药物LMCu/siFSP1以Cu2+和二甲双胍的复合物作为载体,包载基因药物siFSP1。
6.一种超分子纳米药物LMCu/siFSP1的制备方法,其特征在于,二甲双胍-铜离子载体和siFSP1通过反相微乳液法结合而成。
7.如权利要求6所述超分子纳米药物LMCu/siFSP1的制备方法,其特征在于,所述制备方法如下:
(1)将含Cu2+的盐与siRNA分散于有机溶液中形成油包水乳液;将二甲双胍水溶液加入油相获得二甲双胍的油相溶液,将氯仿、二油酰基磷脂酸(DOPA)的混合物加入二甲双胍的油相溶液中再与所述油包水乳液混合得到微乳液;向微乳液中加入乙醇并离心,保留沉淀部分得到LMCu/siFSP1核;
(2)将LMCu/siFSP1核溶于有机溶剂并与脂质材料混合,去除有机溶剂后通过水化得到所述LMCu/siFSP1纳米材料。
8.如权利要求7所述超分子纳米药物LMCu/siFSP1的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述乙醇为无水乙醇;或所述离心转速为11,000~13,000g,离心时间为15~30分钟。
9.如权利要求7所述超分子纳米药物LMCu/siFSP1的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述脂质材料为DOTAP/胆固醇或DOPC/胆固醇和DSPE/PEG-2000或DSPE/PEG AA复合材料中的一种;
优选的,所述DOTAP/胆固醇或DOPC/胆固醇复合材料中,两种原料的质量比均为1:1;
或,所述步骤(2)中,所述水化采用Tris HCl缓冲液进行水化,浓度为5mM,缓冲溶液的pH值为7~7.5。
10.一种抗肿瘤制剂,其特征在于,所述抗肿瘤制剂采用权利要求1-5任一项所述超分子纳米药物作为药物递送系统。
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CN101253182A (zh) * | 2005-06-27 | 2008-08-27 | 史密夫及内修公开有限公司 | 抗微生物双胍金属配合物 |
CN111909059A (zh) * | 2020-08-28 | 2020-11-10 | 江苏农牧科技职业学院 | 具有抑菌效果的Cu-二甲双胍配合物、其晶体结构以及制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
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LEONARD HOWARD DAMELIN1 ET AL: "Metformin induces an intracellular reductive state that protects oesophageal squamous cell carcinoma cells against cisplatin but not copper-bis(thiosemicarbazones)", 《BMC CANCER》 * |
PETER REPISCAK ET AL: "Biomolecular Mode of Action of Metformin in Relation to Its Copper Binding Properties", 《BIOCHEMISTRY》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN112546024B (zh) | 2021-09-28 |
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