CN112538083A - 一类靶向bcl6的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物及其衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其结构如式(I‑Ⅸ)所示。本发明还公开了所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其药物组合物在制备预防和/或治疗各种恶性肿瘤、自身免疫性疾病、炎症等药物中的用途，作为B细胞淋巴因子6(BCL6)的抑制剂在制备预防和/或治疗BCL6介导的疾病药物中的用途。

Description

一类靶向BCL6的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物及 其衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一类芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物及其衍生物及其用途。所述芳香环并五元芳杂环类化合物或含有该类化合物的药物组合物能够用于制备抗肿瘤药物，用于治疗各种恶性肿瘤，包括肿瘤转移等相关疾病，作为B细胞淋巴因子6(BCL6)抑制剂能够用于预防和/或治疗BCL6介导的疾病(如自身免疫性疾病、过敏和炎症)。
背景技术
恶性肿瘤是当今社会严重威胁人类健康与寿命的一种疾病。《2017年中国最新癌症数据》显示，在中国每年新发癌症病例429万，占全球新发病例的20％，死亡281万例。而且随着我国人群整体寿命的增长和老龄化社会的到来，以及人们生活方式、饮食习惯的改变，我国的恶性肿瘤发病率和死亡率还在缓慢增长,预计这种趋势还会持续一段时间。因此预防和治疗癌症是21世纪最重要的公共卫生挑战之一。
B细胞淋巴因子6(B-cell lymphoma 6,BCL6)是一种重要的转录抑制因子，基因位于人类3q27，编码92-98kDa大小的蛋白。其蛋白由主要由三部分组成，C端的锌指结构域，中间的连接部分及N端的BTB/POZ结构域组成，其中锌指结构域特异识别靶蛋白的DNA序列并与其结合，中间的连接部分包含三个PEST结构域，PEST结构域能够发生磷酸化和乙酰化，调控BCL6蛋白的稳定性和活性，而BTB/POZ结构域主要作为一个蛋白结合域，与其共抑制因子(SMRT、N-CoR和BCOR)结合，从而发挥抑制作用。在正常生理条件下，BCL6在生发中心中高表达，能够促进生发中心的形成，与淋巴细胞的分化息息相关。同时，BCL6作为一种常见的原癌基因，在基因的易位(40％)和启动子的超突变(15％)或其它机制(45％)均可导致BCL6的组成型表达，参与弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等淋巴瘤的分化和增殖。除此之外，BCL6也被报道与慢性髓系白血病(CML)或ph阳性(ph+)的急性淋巴细胞白血病(AML)的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的耐药性有关。研究表明，经TKIs治疗后，CML细胞或ph+AML细胞中BCL6表达上调，而这是伊马替尼产生耐药和CML干细胞存活以及CML和ph+AML细胞自我更新所必须的(Nature 2011,473,384-8)。因此，靶向BCL6能够克服TKIs治疗的CML和ph+AML的耐药性。BCL6除了与上述肿瘤的发生发展有十分重要的联系外，它还参与多种肿瘤的发生与发展，比如：乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，非小细胞肺癌等(ClinCancerRes.2017Feb 15；23(4):885-893)。
BCL6除了与肿瘤的发生发展密切相关外，BCL6还与多种自身免疫病和炎症性疾病密切相关。BCL6是生发中心(GC)的重要调控因子，BCL6与生发中心异常密切相关。已有报道证实，生发中心样(GC-like)结构存在于自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)以及1型糖尿病等患者的唾液腺、脑膜、滑膜、甲状腺、皮肤、胰腺及肾脏等多种组织病灶中(NatRevImmunol 2006,6,205-17)。除此之外，最近相继有两篇文章报道，使用BCL6小分子抑制剂79-6能够有效的治疗抗宿主迁移病(Blood.2019Jan 3；133(1):94-99)；以及使用BCL6小分子抑制剂FX1能够有效的降低HIV感染风险并且能够有效的预防ART治疗后的复发(J Virol.2019Jan 4；93(2))。这些结果充分表明，BCL6与多种自身免疫病和炎症性疾病的发生和发展具有十分重要的联系，而使用BCL6抑制剂能够有效的治疗这类疾病。BCL6作为一个有前景的靶点，其抑制剂在临床上仍处于空白，因此研发BCL6抑制剂，治疗上述疾病，具有重要的意义。
BCL6作为肿瘤治疗的新靶点受到越来越多的关注，目前已经有多篇关于BCL6抑制剂的研究报道。79-6是第一个被文献报道的BCL6小分子抑制剂，但其对DLBCL的细胞增殖抑制活性不高(>200μM)(Cancer Cell 2010,17,400-11)。FX1(J Clin Invest 2016,126,3351-62)是在79-6的基础上改造而得，它的活性与79-6相比有很大提高，IC50约为36μM。79-6和FX1均能够有效的上调BCL6下游基因的表达。在细胞实验中，它们均能够选择性的杀死BCL6依赖性的DLBCL(OCILy1，SU-DHL4，OCI-Ly10，Farage，SU-DHL6，OCI-Ly7)，对BCL6非依赖性的DLBCL(Toledo，OCI-Ly4)几乎没有作用。在皮下荷瘤的动物实验中，79-6和FX1能够有效的抑制肿瘤的生长，且未显现明显的毒性。虽然如此，79-6和FX1仍然存在较大劣势，首先79-6和FX1活性依然比较差，与BCL6 BTB结构域的亲和力KD值分别为138μM和7±3μM，并且对肿瘤细胞增殖抑制活性也比较差(>30μM)，其次由于79-6和FX1含有罗丹宁这一结构片段，而该结构片段对后面的药物开发是不利的，这些劣势限制了它们在临床上的进一步研发(JMedChem 2012,55,743-53)。进入2017年以来，日本的武田公司和英国的阿斯利康公司先后报道了多个BCL6小分子抑制剂Takeda1(JMed Chem 2017,60,4358-4368),Takeda2(Bioorg Med Chem 2017,25,4876-4886)以及Astrazeneca(J Med Chem2017,60,4386-4402),这些化合物在分子水平上与FX1相比活性得到了极大的提高，它们和BCL6 BTB结构域的亲和力达到了nM级别，但是值得注意的是，这两项研究都没有进行进一步的靶点相关验证研究，因此尚不清楚这些化合物是否真的能阻止BCL6介导的抑制复合物的形成，或者这种情况可能持续多久。勃林格殷格翰(BI)公司于2017年9月份报道了两个BCL6小分子抑制剂BI3802和BI3812(CellRep 2017,20,2860-2875)。其中BI3802能够在nM级别抑制BCL6与SMRT蛋白之间的相互作用，并且还能够有效的降解BCL6，然而该化合物的生物利用度很差，因此限制了该化合物在动物水平上的进一步应用。BI3812虽然能够在体外nM的抑制BCL6与共抑制因子的相互作用，然而该化合物却不能够上调BCL6的靶基因，也没有抗肿瘤活性，因此开发新的，且在体内外都有效的BCL6抑制剂迫在眉睫。
发明内容
本发明设计并合成了一类新型芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物，该类化合物可以作为BCL6强效的抑制剂。在蛋白水平上，本发明化合物能够在nM级别显著抑制BCL6与其共抑制因子SMRT的结合，进而使BCL6下游的靶基因重新激活。在细胞水平上，本发明化合物能够强烈的抑制DLBCL的增殖，并诱导DLBCL的凋亡。在动物水平，本发明化合物强烈的抑制生发中心的形成，并且强烈的抑制肿瘤的生长并且不产生任何的毒副作用。本发明化合物与已报到的BCL6小分子抑制剂比较，在体内体外均具有显著的抗肿瘤活性，且结构完全不同，可作为BCL6的先导化合物和潜在的临床候选药物。
本发明提供了一类结构新颖的可作为BCL6抑制剂和抗肿瘤药物的芳香环并五元芳杂环小分子有机化合物及其相关类似物，包括其可用盐、以及酯等。
本发明提出一种如(I)所示的芳香环并五元芳杂环类的小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其结构式如(I)所示：
Figure BDA0002211151270000041
其中：
X，Y，Z，K，U，W，T，L分别独立地选自下列任意基团中的一个：CH，N，O，S或者CR3；
Q，M，E分别独立地选自下列基团中的任意一个：CH，CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，N，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R3，R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R2为H、
Figure BDA0002211151270000042
或者NH-R7；其中，n＝1～4；R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure BDA0002211151270000043
R7选自下列基团中的任意一个或多个：
Figure BDA0002211151270000044
C1-6烷基，C1-6醇羟基，C1-6羧基，C1-6酯基，-(CH2)n-芳香基或杂环芳香基中的任意一个；其中，n＝1～4；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R10选自芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
本发明所述式(I)中，当T和L为N原子时，所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物其结构如式(II)所示：
Figure BDA0002211151270000051
其中：
X，Y，Z，K，U，W分别独立地选自下列任意基团中的一个：CH，N，O，S或者CR3；
Q，M，E分别独立地选自下列基团中的任意一个：CH，CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，N，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R3，R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R2为H、
Figure BDA0002211151270000061
或者NH-R7；其中，n＝1～4；R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure BDA0002211151270000062
R7选自下列基团中的任意一个或多个：
Figure BDA0002211151270000063
C1-6烷基，C1-6醇羟基，C1-6羧基，C1-6酯基，-(CH2)n-芳香基或杂环芳香基中的任意一个；其中，n＝1～4；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R10选自芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
本发明所述式(II)中，当Q为CH＝CH，M为C＝O时，所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物其结构如式(Ⅲ)所示：
Figure BDA0002211151270000071
其中：
X，Y，Z，K，U，W分别独立地选自下列任意基团中的一个：CH，N，O，S或者CR3；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R3，R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R2为H、
Figure BDA0002211151270000072
或者NH-R7；其中，n＝1～4；R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure BDA0002211151270000081
R7选自下列基团中的任意一个或多个：
Figure BDA0002211151270000082
C1-6烷基，C1-6醇羟基，C1-6羧基，C1-6酯基，-(CH2)n-芳香基或杂环芳香基中的任意一个；其中，n＝1～4；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R10选自芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
本发明所述式(Ⅲ)中，当时K和W为CH时，所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物其结构如下式(Ⅳ)所示：
Figure BDA0002211151270000083
其中：
X，Y，Z，U分别独立地选自下列任意基团中的一个：CH，N，O，S或者CR3；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R3，R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R2为H、
Figure BDA0002211151270000091
或者NH-R7；其中，n＝1～4；R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure BDA0002211151270000092
R7选自下列基团中的任意一个或多个：
Figure BDA0002211151270000093
C1-6烷基，C1-6醇羟基，C1-6羧基，C1-6酯基，-(CH2)n-芳香基或杂环芳香基中的任意一个；其中，n＝1～4；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R10选自芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
本发明所述式(Ⅳ)中，当X，Y，Z和U为CH时，所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物其结构如下式(Ⅴ)所示：
Figure BDA0002211151270000101
其中：
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R2为H、
Figure BDA0002211151270000102
或者NH-R7；其中，n＝1～4；R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure BDA0002211151270000103
R7选自下列基团中的任意一个或多个：
Figure BDA0002211151270000104
C1-6烷基，C1-6醇羟基，C1-6羧基，C1-6酯基，-(CH2)n-芳香基或杂环芳香基中的任意一个；其中，n＝1～4；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R10选自芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
本发明所述式(Ⅴ)中，当R2为
Figure BDA0002211151270000111
时，所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物其结构如下式(Ⅵ)所示：
Figure BDA0002211151270000112
其中：
n＝1～4；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure BDA0002211151270000121
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
本发明所述式(Ⅵ)，当R6为
Figure BDA0002211151270000122
时，所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物其结构如下式(Ⅶ)所示：
Figure BDA0002211151270000123
其中：
n＝1～4；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
本发明所述式(Ⅶ)，当时R6为
Figure BDA0002211151270000131
时，所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物其结构如下式(Ⅷ)所示：
Figure BDA0002211151270000132
其中：
n＝1～4；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
本发明所述式(Ⅷ)，当时R1为5-6元的烷杂环时，所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物其结构如下式(Ⅸ)所示：
Figure BDA0002211151270000141
其中：
n＝1～4；
n2＝1～2；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
R10选自下列基团中的任意一个或多个：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH,-C0-4烷基-NH2,-C0-4烷基-COOH,-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基。
本发明还提供了所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物与酸形成酸加成盐；其中，所述酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸。
本发明中所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其中，所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物可以与放射性基团、荧光基团或者生物素结合形成标记物。
本发明提供的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，包括但不限于下列小分子化合物：
2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(9d/WK492)
2-((6-((5-(2-(羧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺
2-((6-((5-(3-羟基哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺
2-((6-((5-(4-羟基哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺
2-((6-((5-((3-吡啶基甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺
2-((6-((5-(吗啉)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺
2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酸甲酯
(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酰基)丙氨酸
2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-苯基乙酰胺
2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-((4-甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-环丙基乙酰
6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-3-(2-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷基)-2-氧代乙氧基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-3-(2-(甲基氨基)乙氧基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
2-氯-N-(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(2-(羧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-(羧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(2-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(2-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(2-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(((2-溴乙酰基)氧基)乙基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-((2-溴乙酰基)-氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(羧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-(羧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-((2-溴乙酰基)氧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(2-溴乙酰基)-1-哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有上述的式(I-Ⅸ)所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
其中，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂等。
本发明还提供了式(I-Ⅸ)所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐、或药物组合物在制备BCL6抑制剂中的应用。
本发明还提供了式(I-Ⅸ)所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐、或药物组合物在制备抑制BCL6蛋白与多肽SMRT的相互作用或调控免疫应答因子以及上调下游基因的表达药物中的应用。
其中，所述调控免疫应答因子包括IL-10、TNFα、IL-6和CCL22；所述的下游基因包括CD69、CXCR4、P53、ATR、CDKN1A、PDL1。
本发明还提供了式(I-Ⅸ)所示的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐、或药物组合物在制备抑制生发中心形成中的药物中应用。
本发明还提供了式(I-Ⅸ)所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐或药物组合物在制备预防和/或治疗自身免疫疾病或炎症性疾病的药物中的应用。
其中，所述自身免疫疾病包含但不限于：红斑狼疮、系统性血管炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、硬皮病、结节性多动脉炎、多发性硬化症、关节炎、皮肌炎、慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、青少年型糖尿病、恶习性贫血、萎缩性胃炎、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、非特异性溃疡性结肠炎、自身免疫性肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、自身免疫性溶血性贫血和特发性白细胞减少症等。
所述炎症性疾病包括但不限于：抗宿主迁移病，HIV感染性疾病，流感病毒感染后的肺部炎症等。
本发明还提供了式(I-Ⅸ)所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐、或药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤中的药物中的应用。
其中，所述的药物用于抑制肿瘤细胞的增殖、生长、迁移、浸润、复发，促进肿瘤细胞的凋亡。
其中，所述肿瘤细胞包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(如，人淋巴瘤细胞SUDHL4)、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胶质瘤、Ph+急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病细胞、小儿急性淋巴细胞白血病、MLL重排的急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤细胞、骨髓瘤细胞、食管癌细胞，卵巢癌细胞，头颈部鳞状细胞癌细胞、结肠癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞。
本发明还提供了式(I-Ⅸ)所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐、或药物组合物在制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的应用，其中，所述肿瘤包括但不限于：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胶质瘤、Ph+急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病细胞、小儿急性淋巴细胞白血病、MLL重排的急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤、食管癌，卵巢癌，头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌。
本发明中所述芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或药学上可接受的盐或药物组合物可以单独使用或与其他药物联合使用。
本发明的有益效果在于；本发明提供的式(I)～(Ⅸ)所示的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或相关类似物或药学上可接受的盐或药物组合物能够在nM级别显著抑制BCL6片段蛋白与多肽SMRT的相互作用，抑制弥漫大B细胞淋巴瘤的增殖(人淋巴瘤细胞SUDHL4)并诱导其凋亡，抑制生发中心的形成，在小鼠体内抑制肿瘤细胞的生长，能够用于预防和/或治疗自身免疫性疾病、过敏或炎症，抑制恶性肿瘤的增殖、生长、迁移、浸润以及诱导肿瘤细胞凋亡，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明化合物对BCL6下游基因上调的效果图。其中图A、B、C、D、E、F分别为本发明化合物对基因CXCR4、CD69、ATR、TP53、CDKN1A、PDL1的上调效果图。其中，图中，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
图2为本发明化合物抑制小鼠生发中心形成的效果图。其中，图2A为阳性化合物和本发明化合物在50mg/kg/d的腹腔注射给药剂量下小鼠生发中心B细胞比例的流式图；图2B为阳性化合物和本发明化合物在50mg/kg/d的腹腔注射给药剂量下小鼠生发中心B细胞比例的统计图；图2C和图2D分别为本发明化合物抑制小鼠TFH细胞形成的流式结果图和统计图；图2E为本发明化合物抑制小鼠脾脏生发中心形成的冰冻切片免疫荧光染色结果统计图；图2F和2G分别为小鼠血清中NP5和NP23对应IgG1抗体的分泌量的统计图。其中，图中，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
图3为本发明化合物体内抑制淋巴瘤肿瘤生长的效果图。其中，图3(A，B，C)表示本发明化合物和阳性化合物FX1在淋巴瘤皮下荷瘤模型中抑制肿瘤生长的效果且本发明化合物效果比阳性化合物FX1更显著；图3D、3E、3F分别为本发明化合物在小鼠体内肿瘤细胞中上调BCL6下游的基因(CD69、ATR、CXCR4)表达水平的显著效果图；图3G为本发明化合物显著降低肿瘤增殖标志物Ki67表达的免疫组化结果图；其中，图中，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
图4A为本发明化合物处理组与空白对照组和阳性对照组小鼠体重的统计图；图4B为小鼠主要脏器(包括心、肝、脾、肺、肾)的HE染色图。其中，图中，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实验所得化合物的纯度结果均来自于Agilent 1200series LC system高效液相色谱分析仪(色谱条件：Zorbax XDB-C18(4.6×150nm，5μm)，柱40℃，流动相为MeOH/H2O，运行流速1.5mL/min，紫外检测波长为254nm，进样量为10μL)；核磁共振波谱仪为Bruker 500或Bruker 600型(内标：TMS，使用溶剂为DMSO-d6)；反应中间体以及终产物的纯化均使用层析色谱柱(所用硅胶200-300目)，所使用的硅胶购买于青岛海洋化工厂。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除特别说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并用TLC跟踪反应进度，后处理均经过饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥。实施例1-1：化合物2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(BL001)的制备。
中间体5,7-二氯-1,2,4三唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
Figure BDA0002211151270000221
取丙二酸二乙酯(3.36g,40mmol)和3-氨基-1,2,4-三唑(6.40g,40mmol)溶于100mL的乙醇，再加入乙醇钠(3.29g,48mmol)，将混合物加热至80℃，反应过夜。将反应液减压除去一半溶剂，抽滤。将滤饼用17mL水溶解，用稀HCl调溶液PH至1-2，有白色固体析出，再次抽滤，所得固体即1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇(2.10g,35％)。
取1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇(1.50g,9.86mmol)溶于15mL三氯氧磷，再加N,N-二甲基苯胺(2.4mL,19mmoL),加热至110℃反应30分钟。将反应液冷却至室温，缓慢加入10g冰块，用乙酸乙酯和水萃取三次，收集合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，柱层析纯化得到5,7-二氯-1,2,4三唑并[1,5-a]嘧啶(670mg,36％)。
中间体3-羟基-1-甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮的制备：
Figure BDA0002211151270000222
取1-甲基靛红(1.61g,10mmoL)和硝酸钾(1.21g,12mmoL)分别溶于5mL浓硫酸，冰浴下搅拌1小时后，把1-甲基靛红的硫酸溶液加入到硝酸钾的硫酸溶液中，室温下反应4小时。把反应液缓慢滴入装有10g冰的烧杯中，同时进行搅拌，有黄色固体析出，抽滤，所得滤饼经柱层析纯化得到1-甲基-5-硝基靛红(800mg,39％)。
取1-甲基-5-硝基靛红(800mg,3.88mmol)溶于15mL无水乙醇，加入DBU(709.4mg,4.66mmol)和重氮乙酸乙酯(176.7mg,1.55mmol)，室温下搅拌1小时后，加入5mg二聚醋酸铑，反应12小时，有固体产生。反应结束后抽滤，所得滤饼干燥后得3-羟基-1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羧酸乙酯(620mg,78％)。
将3-羟基-1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羧酸乙酯(620mg,2.12mmol)溶于20mL水，加入氢氧化钾(237.9mg,4.24mmol)，加热至回流，反应16小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，滴加稀盐酸调PH至1-2，析出黄色固体，抽滤所得固体干燥后得3-羟基-1-甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(413mg,88％)。
2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺的制备：
把3-羟基-1-甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(400mg,1.82mmol)和2-溴-N-甲基乙酰胺(332.0mg,2.18mmol)溶于6mL DMF中，再加入碳酸铯(1.79g,5.46mmol)，室温下反应2小时。反应完成后，常规处理，柱层析得到N-甲基-2–((1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧)乙酰胺(380mg,72％)。
把N-甲基-2–((1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧)乙酰胺(380mg)溶于30mL甲醇，再加2.5mL二氯甲烷，在氮气保护下加入10mg钯/炭，将体系全部置换成氢气，反应过夜。常规处理得到2–((6-氨基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(340mg)。
把2–((6-氨基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(340mg,1.30mmol)和5,7-二氯-1,2,4三唑并[1,5-a]嘧啶(368.6mg,1.95mmol)溶于30mL乙醇，再加入DIEA(0.6mL,3.9mmol)，70℃反应过夜。反应完成后有固体析出，抽滤所得固体干燥后得到2-((6–((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉吡啶-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(470mg,88％)。
把2-((6–((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉吡啶-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(100mg,0.24mmol)和顺式2,6-二甲基哌嗪(82.64mg,0.72mmol)溶于20mL正丁醇中，之后在加入DIEA(0.12mL,0.72mmol)，120℃反应过夜。反应完成后，减压除去溶剂，柱层析纯化得到2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(70mg,60％)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.67(s,1H),7.58–7.55(m,2H),7.30(s,1H),5.88(s,1H),4.58(s,2H),4.28–4.23(m,2H),3.70(s,3H),3.16–3.15(m,1H),2.98–2.94(m,2H),2.66(d,J＝4.0Hz,3H),2.61–2.56(m,1H),1.10(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例1-2：(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酰基)丙氨酸(BL008)的制备。
取3-羟基-1-甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(713mg,3.24mmol)和2-溴乙酸甲酯(991mg,6.48mmol)溶于DMF(10mL)中，向反应液中加入碳酸铯(3.17g,9.72mmol)，在室温下搅拌过夜。反应完成后，常规处理，柱层析得到2-((1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酸甲酯(833mg,88％)
将2-((1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酸甲酯(833mg,2.85mmol)溶于30mL的甲醇和水的混合溶剂中(MeOH:H2O＝4:1)，加入LiOH(718mg,17.10mmol)，常温搅拌过夜。反应结束后，除去甲醇，之后滴加稀盐酸调PH至1-2，析出固体，抽滤所得固体干燥后得2-((1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酸(810mg)。
取2-((1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酸(100mg,0.36mmol)和HATU(274mg,0.72mmol)于DMF(2mL)中，冰浴下搅拌5分钟后，加入丙氨酸甲酯(100mg,0.72mmol)。常温搅拌过夜后，常规处理，柱层析后得到(2-((1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酰基)丙氨酸甲酯(152mg)。
把(2-((1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酰基)丙氨酸甲酯(152mg)溶于30mL甲醇，再加2.5mL二氯甲烷，在氮气保护下加入10mg钯/炭，将体系全部置换成氢气，反应过夜。常规处理得到(2-((1-甲基-6-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酰基)丙氨酸甲酯(123mg)。
把(2-((1-甲基-6-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酰基)丙氨酸甲酯(123mg,0.37mmol)和5,7-二氯-1,2,4三唑并[1,5-a]嘧啶(73mg,0.37mmol)溶于10mL乙醇，再加入DIEA(0.2mL,1.1mmol)。70℃反应过夜。反应完成后常规处理得到(2-((6-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酰基)丙氨酸甲酯(170mg,96％)。
把(2-((6-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酰基)丙氨酸甲酯(170mg,0.35mmol)和顺式2,6-二甲基哌嗪(200mg,1.75mol)溶于10mL的正丁醇中，加DIEA(0.18mL,1.05mmol)，120℃反应过夜。反应完成后，常规处理后，柱层析纯化得到(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酰基)丙氨酸甲酯(140mg,71％)，随后在碱性条件下进一步水解得到化合物(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酰基)丙氨酸(BL008)1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(s,1H),7.57–7.51(m,2H),7.26(s,1H),5.90(s,1H),4.65–4.56(m,2H),4.37–4.24(m,2H),4.17(dt,J＝14.4,7.1Hz,1H),3.67(s,3H),3.10–2.99(m,2H),2.70(t,J＝12.2Hz,2H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H),1.14(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例1-3：2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-苯基乙酰胺(BL009)的制备
取2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酸甲酯(BL007)(323mg,0.66mmol)和LiOH(138mg,3.27mmol)，溶于30mL的甲醇和水的混合溶剂(MeOH:H2O＝4:1)中常温搅拌过夜。反应结束后，除去甲醇，之后滴加稀盐酸调酸性直到固体不在析出为止，抽滤所得为固体2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酸(314mg,99％)。
取2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酸(100mg,0.21mmol)，HATU(87.4mg,0.42mmol)于2mL干燥的DMF中，搅拌5分钟后，加入苯胺(21.4mg,0.23mmol)反应过夜，常规处理后柱层析得到2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-苯基乙酰胺(BL009)(83mg,71％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),9.87(s,1H),8.28(s,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,2H),7.60–7.57(m,2H),7.39(s,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),5.95(s,1H),4.83(s,2H),4.42(d,J＝12.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.27–3.20(m,2H),2.76(t,J＝12.5Hz,2H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例1-4：6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-3-(2-(甲基氨基)乙氧基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(BL013)
取3-羟基-1-甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮(1.05g,4.76mmol)和N-Boc-溴乙胺(2.13g,9.51mmol)溶于30mL的DMF中，再加入碳酸铯(3.10g,9.51mmol)，加热至60℃过夜。反应完成后，常规处理，柱层析得到(2-((1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.21g,70％)。
取(2-((1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(413mg,1.14mmol)和氢化钠(55mg,2.27mmol)于10mL的DMF中，然后在冰浴下滴加碘甲烷(0.14mL,2.27mmol)，常温下继续搅拌30分钟，常规处理后，柱层析得到到叔丁基甲基(2-((甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(411mg,96％)。
把叔丁基甲基(2-((甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(411mg)溶于30mL甲醇，在氮气保护下加入10mg钯/炭，将体系全部置换成氢气，反应过夜。常规处理得到叔丁基甲基(2-((甲基-6-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(372mg)。
把叔丁基甲基(2-((甲基-6-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(372mg,1.09mmol)和5,7-二氯-1,2,4三唑并[1,5-a]嘧啶(410mg,2.17mmol)溶于30mL乙醇，再加入DIEA(0.56mL,3.27mmol)。70℃反应过夜。反应完成后减压除去乙醇，常规处理后柱层析得到(2-((6-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1的叔丁基,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(508mg,93％),随后在酸性条件下脱Boc保护基得6-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-3-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹啉-2(H)-酮
把6-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-3-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹啉-2(H)-酮(88mg,0.22mmol)和顺式2,6-二甲基哌嗪(75.37mg,0.66mol)溶于正丁醇，加DIEA(0.11mL,0.66mmol)，120℃反应过夜。反应完成后，减压除去溶剂，柱层析纯化得到6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-3-(2-(甲基氨基)乙氧基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(BL013)(40mg,38％)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.54–7.52(m,2H),7.36(s,1H),5.81(s,1H),4.12(t,J＝5.5Hz,4H),3.68(s,3H),3.00(t,J＝5.5Hz,2H),2.71–2.67(m,2H),2.43–2.42(m,3H),2.33–2.31(m,3H),0.99(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例1-5：2-氯-N-(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰(BL014)
取(2-((1-甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.21g,3.33mmol)溶于100mL甲醇，在氮气保护下加入20mg钯/炭，将体系全部置换成氢气，反应过夜。常规处理得到(2-((1-甲基-6-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.08g,97％)。
把(2-((1-甲基-6-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1082mg,3.25mmol)和5,7-二氯-1,2,4三唑并[1,5-a]嘧啶(1200mg,6.35mmol)溶于50mL乙醇，再加入DIEA(1.68mL,9.75mmol)。70℃反应过夜。反应完成后减压除去乙醇，常规处理后柱层析得到(2-((6-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1的叔丁基,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1578mg,99％).
取(2-((6-((5-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1的叔丁基,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(418mg,0.86mmol)和顺式2,6-二甲基哌嗪(295mg,2.58mol)溶于正丁醇中，加DIEA(0.44mL,2.58mmol)，120℃反应过夜。反应完成后，减压除去溶剂，柱层析纯化得到(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7叔丁基基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,48％)随后在酸性条件下脱Boc保护基得3-(2-氨基乙氧基)-6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮。
取3-(2-氨基乙氧基)-6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(106mg,0.23mmol)于2mL干燥的DMF中,加入0.1mL的氯乙酰氯，搅拌10分钟。常规处理柱层析得到2-氯-N-(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰(83mg,67％)(BL014)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.66(t,J＝5.2Hz,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.42(s,1H),6.08(s,1H),4.49–4.36(m,2H),4.11(s,2H),4.08(t,J＝5.7Hz,2H),3.68(s,3H),3.53(q,J＝5.6Hz,2H),3.27–3.17(m,2H),3.10–3.06(m,2H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例1-1到1-42化合物BL001到BL042的制备方法如表1所示：
表1
Figure BDA0002211151270000271
Figure BDA0002211151270000281
Figure BDA0002211151270000291
Figure BDA0002211151270000301
Figure BDA0002211151270000311
Figure BDA0002211151270000321
Figure BDA0002211151270000331
Figure BDA0002211151270000341
Figure BDA0002211151270000351
Figure BDA0002211151270000361
Figure BDA0002211151270000371
实施例2：均相时间分辨荧光技术(HTRF)检测本发明化合物抑制BCL6片段蛋白与其共抑制因子SMRT的相互作用技术方法：
均相时间分辨荧光(HTRF)是检测纯液相体系中待测物的常用方法，该技术结合了荧光共振能量转移(FRET)和时间分辨荧光(TRF)两种技术的优势，可用于建立小分子靶向性药物的高通量筛选体系。在这一体系中，本发明选定的能量供体是GST-Tb，受体是6His-XL665(Cisbio)。相应的，本发明表达纯化出的蛋白也分别带有GST和His标签，分别为BCL6-GST和6His-SMRT。BCL6的转录抑制活性结构域BTB domain是和转录共抑制因子SMRT(多肽SMRT)结合的结构域。本发明所需BCL6蛋白N端的BTB/POZ结构域序列为ADSCIQFTRHASDVLLNLNRLRSRDILTDVVIVVSREQFRAHKTVLMACSGLFYSIFTDQLKCNLSVINLDPEINPEGFCILLDFMYTSRLNLREGNIMAVMATAMYLQMEHVVDTCRKFIKASE-GST。SMRT多肽的序列为6HISGL-VATVKEAGRSIHEIPREEL。当生物分子相互作用导致两个荧光基团接近时，在激发时，被能量供体捕获的部分能量释放，发射波长为620nm，另一部分能量转移到能量受体，发射波长为665nm。HTRF实验需要两个蛋白在某一浓度下结合后的荧光比值相对于不结合时的荧光比值有一个较好的性噪比，即：当BCL6和SMRT存在相互作用时，可以检测到620nm和665nm两个激发光，当小分子化合物打断了BCL6和SMRT之间的相互作用时，只能检测到620nm一个激发光。根据研究发现，本发明选定的6His-SMRT浓度为200nM，BCL6-GST的浓度为6.25nM。实验为20μL的体系，首先于384孔板中每孔加入4μL的5×BCL6-GST和4μL的5×6His-SMRT室温孵育30min，各组设2个复孔，再加入2μL的10×不同浓度的本发明实施例制备的化合物，最后加入GST-Tb和6His-XL665各5μL，室温孵育过夜，第二天于Cytation 5细胞成像微孔板检测仪上读值。实验结果用GraphPad Prism处理，实验独立重复3次。
实验结果如表2所示，所有本发明化合物(BL001至BL042)均能强烈抑制BCL6片段蛋白与多肽SMRT的相互作用，半数抑制浓度(IC50)均在nM级别，如化合物BL001～BL006、BL015、BL017、BL019、BL020、BL022～BL028、BL030～BL032，BL034、BL035、BL038～BL040，BL042等对BCL6片段蛋白与SMRT相互作用的半数抑制浓度(IC50)在50nM以下；化合物BL-011、BL-016、BL-029、BL-033、BL-036、BL-041等对BCL6片段蛋白与SMRT相互作用的半数抑制浓度(IC50)也在100nM以下。
表2为本发明化合物抑制BCL6片段蛋白与其共抑制因子SMRT的相互作用的IC50值
表2
Figure BDA0002211151270000381
实施例3：本发明化合物抑制弥漫大B细胞淋巴瘤的增殖
技术方法：
1.细胞的培养
本发明中所用人淋巴瘤细胞SUDHL4(人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞SUDHL4)购买自American Type Culture Collection(ATCC)。将人淋巴瘤细胞SUDHL4培养于37℃恒温培养箱(湿度95％，CO2浓度5％)中，其中SUDHL4培养基为含20％胎牛血清(Gemini)的RPMI-1640(Gibco)。
2.细胞增殖实验
用CCK8法测定细胞增殖。将人淋巴瘤细胞株SUDHL4以2×104个/孔的密度接种于96孔板(100μL)，24h后再加入100μL不同浓度本发明实施例制备的化合物，各组设3个复孔。继续培养48h后，避光加入10μL的CCK8于37℃孵育1-4h，用酶标仪检测450nm处的吸光度值。实验独立重复3次。细胞存活率(％)＝加药物OD值/对照组OD值×100％。
实验结果如表3所示，本发明化合物BL001至BL042对人弥漫大B细胞淋巴瘤细胞SUDHL4增殖的抑制的半数有效抑制浓度(IC50)都在10μM以下，说明本发明化合物对淋巴瘤细胞增殖具有明显的抑制效果。
在相似的抑制实验还发现，本发明化合物BL001至BL042对滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、食管癌，卵巢癌，头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、前列腺癌和肝癌细胞的增殖也有相似的抑制效果。
表3.本发明化合物在无毒剂量下对BCL6高表达肿瘤细胞增殖的抑制效果
Figure BDA0002211151270000391
实施例4：本发明化合物上调BCL6下游基因的表达
BCL6为转录抑制因子，可通过抑制其下游重要靶基因的表达而介导淋巴瘤的发生，这些靶基因主要包括CD69、CXCR4、P53、ATR、CDKN1A等。当BCL6功能受到抑制其下游基因表达则会上调。实时荧光定量PCR技术(qRT-PCR)是利用荧光信号的变化实时检测PCR扩增反应中每一个循环扩增产物量的变化，通过Ct值和标准曲线的分析对起始模板进行定量分析。本发明采用qRT-PCR来检查本发明化合物对BCL6下游基因表达的调节情况。对本发明多个化合物进行的相关检测如图1所示。
技术方法：
1.RNA的提取：
(1)在6cm皿中接入1.5mL细胞悬液和1.5mL用培养基稀释的双倍浓度的药物(终浓度5μM)，细胞经药物处理24h后离心收集细胞，使用预冷PBS洗2遍后离心倒掉PBS；
(2)加入1mL Trizol试剂，用枪吹打裂解细胞，此时样品可放置于-80℃保存数星期；
(3)将裂解后的细胞12000rpm离心5min，取上清至新的1.5mL无RNAse的EP管，加入200μL三氯甲烷(氯仿)，轻颠数次，静置5min后12000rpm 4℃离心15min；
(4)将上清吸入干净无RNAse的EP管中，注意不要吸到中间液相层，加入500μL的异丙醇，轻颠数次，放置10min沉淀RNA；
(5)将样品12000rpm 4℃离心10min，尽量吸除上清，加入1mL 75％乙醇(使用DEPC水配制)洗涤沉淀两次，室温晾干，之后加适量DEPC水溶解RNA沉淀；
(6)紫外可见分光光度计测定RNA浓度和纯度。
2、qRT-PCR：
(1)反转录：mRNA逆转为cDNA。根据Takara试剂盒，反应体系为20μL，其中ddH2O为15μL，5×Mixbuffer为4μL，RNA为1μL(1000ng)。反应条件为：37℃反应30min，85℃反应5s，16℃保存；
(2)qRT-PCR反应：根据Takara SYBR试剂盒进行。反应体系(25mL)如下：ddH2O为10μL，2×SYBR Mixbuffer为12.5μL，上下游引物(10μM)各1μL，模板cDNA为0.5μL。BCL6下游基因CD69的引物序列为CTGGTCACCCATGGAAGTG和CATGCTGCTGACCTCTGTGT，CXCR4的引物序列为AGGCCCTAGCTTTCTTCCAC和CTGCTCACAGAGGTGAGTGC，P53的引物序列为CCCTTCCCAGAAAACCTACC和AATCAACCCACAGCTGCAC，ATR的引物序列为AAGCGCCACTGAATGAAACT和GTCGCTGCTCAATGTCAAGA，CDKN1A的引物序列为CTGAAGGGTCCCCAGGTG和TAGGGCTTCCTCTTGGAGAA，PDL1的引物序列为TTTGCTGAACGCCCCATACA和GTCCAGATGACTTCGGCCTT。反应条件为：预变性(95℃、5min)1个循环，PCR反应(95℃、30s，60℃、30s，72℃、30s)40个循环。
实验结果如图1所示，本发明化合物均能不同程度的显著上调BCL6下游基因的表达。甚至本发明的部分化合物对基因PDL1表达上调的效果达600-800倍左右。并且，本发明化合物对多个基因的上调为几倍到几百倍不等，具有显著的统计学差异。进一步证明本发明化合物通过阻断BCL6与其辅抑制子SMRT结合，从而抑制BCL6的转录抑制功能，使得BCL6下游被抑制基因的表达得以恢复。
实施例5：本发明化合物体内抑制小鼠生发中心的形成
生发中心反应是一种T细胞依赖性抗原免疫应答的过程，在这个过程中活化的B细胞经历克隆增殖、功能成熟到分化产生高亲和力抗体的浆细胞以及分化成记忆B细胞。有研究发现，BCL6在体液免疫生发中心的淋巴母细胞和中心细胞中高表达并发挥主要的调控作用，在这个过程中，BCL6基因的易位和点突变会导致BCL6蛋白的持续性高表达，进而抑制B淋巴细胞的凋亡分化，促使生发中心来源的淋巴瘤的发生。在大多数的抗体应答抗原蛋白的反应中，生发中心(GC)B细胞以细胞表面蛋白GL7、FAS高表达为特征。通过对小鼠脾脏冰冻切片的免疫荧光可检测本发明化合物对小鼠生发中心形成的抑制作用，一抗分别为IgD和花生凝集素(PNA)，其中IgD用于检测未激活的B细胞(滤泡结构区域)，花生凝集素(PNA)是生发中心B细胞表面高表达的一种糖蛋白，可分别用带绿色和红色荧光的二抗对两者进行区分染色。通过酶联免疫吸附剂测定(Enzyme-Linked ImmunosorbnentAssay，ELISA)可检测本发明化合物对小鼠血清中B细胞相关抗体IgG1分泌的抑制情况,ELISA的基础是抗原或抗体的固相化及抗原或抗体的酶标记。在测定时，样品中的IgG1与固相载体表面的抗体反应，用洗涤的方法使固相载体上形成的复合物与样品中的其他物质分开，再加入酶标记的抗原或抗体，也通过反应而结合在固相载体上，加入酶反应的底物后，底物被酶催化成为有色产物，产物的量与标本中受检物质的量直接相关，可根据呈色的深浅进行定性或定量分析。生发中心形成的最主要调控因子BCL6，是生发中心B细胞发育中所必须的转录抑制因子。在BCL6缺失的情况下，生发中心的形成被抑制。本实验采用小鼠体内生发中心形成模型，选取本发明化合物中的一个化合物为例来检测本发明化合物抑制BCL6功能进而对生发中心形成影响的效果。
技术方法：
1.动物免疫及给药：
(1)动物免疫：采用8-10周的C57/BL6，腹腔注射100μg 4-羟基-3-硝基苯基乙酰基(NP)欧联的鸡γ球蛋白(CGG)，免疫两天后开始给药，给药方式为腹腔注射；
(2)将免疫后的小鼠分为三组，分别为Control组、阳性组(FX1组)、实验组(本发明化合物)，阳性组和实验组小鼠每天给药50mg/kg，本发明化合物溶于含1％DMSO的20％的环糊精，空白对照组腹腔注射等体积的溶剂；
(3)给药10天，即免疫12天处死小鼠，取小鼠脾脏并称量脾脏重量；
2.流式细胞仪检测本发明化合物抑制小鼠脾脏生发中心GCB细胞比例
(1)将小鼠脾脏置于70μm的cell strainer，用注射器内芯研磨。用MACS buffer(PBS+2％FBS)冲洗收集细胞悬液；
(2)1500rpm离心5min，去上清；
(3)加入红细胞裂解液ACKbuffer，每个脾脏2mL，处理2min；
(4)加入4倍体积的MACS buffer终止裂解，用70μm的cell strainer过滤去除杂质，1500rpm离心5min，去上清；
(5)MACS buffer重悬细胞，并进行细胞计数；
(6)将106个细胞重悬到100μL的MACS buffer里，分别加入1μL的APC-B220，PE-FAS和FITC-GL7抗体于4℃孵育40min。
(7)加入MACS buffer 1500rpm离心5min洗涤细胞，用500μL的MACS buffer重悬细胞并转移至流式管，上机检测。
3.免疫荧光检测本发明化合物对小鼠生发中心形成的抑制情况
(1)小鼠脾脏组织用OCT包埋剂包埋，置于液氮待其凝固后，进行冰冻切片，厚度为6μm，晾干后用丙酮固定，可于-80℃保存。
(2)将附有切片的载玻片用弹簧固定好后，在洗脱瓶内先用PBS洗10min后，再用0.1％的Triton-X 100通透组织20min。
(3)用含10％血清的PBS封闭组织20min，孵育一抗，于4℃冰箱过夜。
(4)回收一抗，用0.05％的PBST洗5次，10min一次。
(5)避光加荧光偶联的二抗，IgD对应二抗为绿色荧光，PNA对应二抗为红色荧光，常温孵育2h。
(6)用0.05％的PBST洗5次，10min一次，加防淬灭剂，用指甲油固定盖玻片边缘。
(7)用荧光显微镜拍照观察。
4.酶联免疫吸附剂测定(Enzyme-Linked ImmunosorbnentAssay，ELISA)
(1)抗原NP5、NP23包被，50μL/孔，四度冰箱过夜。
(2)PBS洗三次，200μL/孔。
(3)用含10％血清的PBS于37℃封闭2h，200μL/孔。
(4)PBS洗三次，200μL/孔。
(5)加样品及标准品于37℃孵育2h，100μL/孔。
(6)PBST洗四次，200μL/孔。
(7)加偶联了HRP的二抗于37℃孵育2h，50μL/孔。
(8)PBST洗四次，200μL/孔。
(9)加入TMB显色液，50μL/孔。
(10)加入终止液终止反应。
(11)于30min内测450nm和570nm处的OD值。
实验结果如图2所示，本发明化合物对小鼠生发中心的形成有显著的抑制作用。图2A和图2B分别是在50mg/kg/d的给药剂量下，小鼠生发中心B细胞百分比的流式结果图和柱状统计图，结果表明在较低的给药浓度下，阳性化合物FX1和本发明化合物均能抑制小鼠生发中心的形成，但与阳性化合物相比，实验组(本发明化合物)GCB cell(GL7+FAS+)的比例有更为显著的下降。图2C和图2D分别为化合物抑制TFH细胞形成的流式结果图和统计图，实验结果显示，本发明化合物能够比阳性化合物FX1更好地抑制TFH细胞的形成，且具有统计学意义。图2E为各组小鼠脾脏冰冻切片中生发中心免疫荧光染色结果统计图，在本发明化合物组中，小鼠生发中心的形成受到显著抑制，这也进一步证明了本发明化合物对小鼠生发中心的形成有显著抑制作用。图2F和2G分别为小鼠血清中NP5和NP23对应IgG1抗体的分泌量，结果表明，在本发明化合物给药条件下，随着对生发中心形成的抑制，B细胞对应抗体分泌量也显著减少，效果明显优于阳性化合物。
实施例6：本发明化合物体内抑制淋巴瘤肿瘤的生长且无明显毒副作用
技术方法：
1.小鼠淋巴瘤皮下荷瘤模型
选择人淋巴瘤细胞株SODUL4进行实验，使用6-8周的具有免疫缺陷型的雄性NOD-SCID小鼠。具体步骤如下：
(1)大量扩增培养SODUL4细胞以保证足够的荷瘤实验用量，每只小鼠使用1000×104细胞量，为保证荷瘤的成功率需保证细胞状态为最佳。
(2)待细胞数量足够时，离心收集细胞，用PBS洗两遍以去除培养基中的血清以减少免疫排斥反应。将细胞与基质胶按1:1的比例混匀，转移至EP管内，放置于冰上以降低细胞的新陈代谢作用。
(3)按1000×104个淋巴瘤细胞SODUL4/只/100μL皮下注射到6-8周免疫缺陷雄性小鼠背部。
(4)约一周后测量肿瘤的长和宽，按照公式：体积＝长×宽2×0.52计算肿瘤体积。待肿瘤长到100mm3左右时，将小鼠随机分为三组：空白对照组(DMSO)、阳性对照组(FX1-50mg/kg)和实验药物组(本发明化合物-50mg/kg)，7只一组，每三天测量并记录小鼠体重以及肿瘤的长与宽的变化用于后续统计，给药频率为每天一次，每次10μL，待实验结束后剥离肿瘤，拍照，并进行H&E染色、免疫组化实验和qPCR实验。
实验结果如图3所示，经过连续约18天给药，本发明化合物有效抑制肿瘤的生长，且在相同剂量下本发明化合物的效果要显著优于阳性化合物FX1，(图3A，B，C)。在给药过程中，在50mg/kg的本发明化合物组给药剂量下肿瘤增殖非常缓慢。在体内，本发明化合物依然显著上调BCL6下游的基因(CD69、ATR、CXCR4)表达水平(图3D、3E、3F)。通过免疫组化结果显示，本发明化合物能显著降低肿瘤增殖的标志物Ki67的表达(图3G)。此外，在连续给药过程中，本发明化合物处理组小鼠体重与空白对照组相比并没有明显变化(图4A)，也并未发现小鼠异常行为和不良反应，通过对小鼠主要脏器(包括心、肝、脾、肺、肾)进行HE染色，表明药物对小鼠主要脏器并没有明显毒性，其毒副作用比较低。因此，可以得出结论，在体内动物模型中，本发明化合物能够有效抑制肿瘤的生长并显著上调BCL6下游的基因表达水平，而且并没有呈现明显的毒性。以下实施例1-6到1-42提供了本发明化合物BL002-BL042的制备方法及产物检测结果。
实施例1-6、2-((6-((5-(2-(羧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(BL002)的制备
将顺式2,6-二甲基哌嗪换成脯氨酸按制备化合物BL001的方法制备化合物BL002。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),6.97(s,1H),6.73–6.65(m,1H),6.50–6.44(m,1H),6.33(dd,J＝16.4,13.2Hz,2H),6.10(s,1H),4.36(s,1H),3.34(s,2H),2.46(s,3H),2.22–2.13(m,2H),1.43(s,3H),1.41–1.38(m,1H),1.03–0.94(m,2H),1.03–0.92(m,2H),0.75–0.68(m,2H),0.67(s,1H).
实施例1-7、2-((6-((5-(3-羟基哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(BL003)的制备
将顺式2,6-二甲基哌嗪换成3-羟基哌啶按制备化合物BL001的方法制备化合物BL003。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.81–9.50(m,1H),8.20(t,J＝8.5Hz,1H),7.98–7.89(m,1H),7.66(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),7.57(s,2H),7.34–7.26(m,1H),5.76(s,1H),4.87(s,1H),4.58(s,2H),4.12–3.97(m,1H),3.84(ddd,J＝21.4,11.2,7.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.49–3.42(m,1H),3.14–3.03(m,1H),2.88–2.80(m,1H),2.67(s,3H),1.89–1.81(m,1H),1.72–1.64(m,1H),1.42–1.32(m,2H).
实施例1-8、2-((6-((5-(4-羟基哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(BL004)的制备
将顺式2,6-二甲基哌嗪换成4-羟基哌啶按制备化合物BL001的方法制备化合物BL004。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.71(s,2H),8.21(s,1H),7.93(s,2H),7.66(s,1H),7.57(s,2H),7.31(s,1H),5.79(s,1H),4.72(s,1H),4.58(s,2H),3.93(d,J＝12.5Hz,2H),3.71(s,3H),3.18–3.15(m,1H),2.67(d,J＝3.6Hz,3H),2.64(s,1H),2.38–2.35(m,1H),1.75(ddd,J＝16.2,5.2,2.9Hz,2H),1.34–1.29(m,2H).
实施例1-9、2-((6-((5-((3-吡啶基甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(BL005)的制备
将顺式2,6-二甲基哌嗪换成3-氨甲基吡啶按制备化合物BL001的方法制备化合物BL005。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.65–9.55(m,1H),8.54(s,1H),8.44(d,J＝4.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(t,J＝5.5Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.35–7.31(m,1H),7.29(s,1H),5.69(s,1H),4.57(s,2H),4.54(d,J＝4.8Hz,2H),3.70(s,3H),2.67(d,J＝4.4Hz,3H).
实施例1-10、2-((6-((5-(吗啉)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(BL006)的制备
将顺式2,6-二甲基哌嗪换成吗啉按制备化合物BL001的方法制备化合物BL--6。1HNMR(500MHz,DMSO)δ9.80(s,1H),8.24(s,1H),7.94(d,J＝4.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.57(s,2H),7.31(s,1H),5.77(s,1H),4.58(s,2H),3.70(s,3H),3.63(d,J＝4.4Hz,4H),3.49(d,J＝4.3Hz,4H),2.67(d,J＝4.5Hz,3H).
实施例1-11、2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酸甲酯(BL007)的制备将2-溴-N-甲基乙酰胺换成2-溴乙酸甲酯按制备化合物BL001的方法制备化合物BL007。1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.58–7.53(m,2H),7.31(s,1H),5.79(s,1H),4.89(s,2H),4.14(t,J＝6.6Hz,2H),3.69(s,3H),2.68–2.64(m,2H),2.32–2.27(m,2H),1.59–1.55(m,2H),1.32–1.29(m,2H),0.97(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例1-12、2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-((4-甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(BL010)的制备
将苯胺换成对4-(甲磺酰基)苯胺按制备化合物BL009的方法制备化合物BL010。1HNMR(600MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),9.83(s,1H),8.25(s,1H),7.89–7.87(m,4H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.39(s,1H),5.90(s,1H),4.89(s,2H),4.31–4.29(m,2H),3.72(s,3H),3.17(s,3H),3.09–2.99(m,2H),2.68–2.57(m,2H),1.12(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例1-13、2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-环丙基乙酰(BL011)的制备
将丙氨酸甲换成环丙氨按制备化合物BL008的方法制备化合物BL011。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),8.21(s,1H),8.14(d,J＝3.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.57(s,2H),7.27(s,1H),5.81(s,1H),4.55(s,2H),4.10(dd,J＝9.6,4.6Hz,2H),3.70(s,3H),2.72–2.62(m,3H),2.34–2.28(m,2H),0.98(d,J＝6.1Hz,6H),0.92–0.89(m,1H),0.68–0.60(m,2H),0.51–0.44(m,2H).
实施例1-14、6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-3-(2-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷基)-2-氧代乙氧基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(BL012)的制备
将苯胺换成对L-脯氨醇按制备化合物BL009的方法制备化合物BL012。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),8.24(s,1H),7.63(s,1H),7.59–7.52(m,2H),7.21(s,1H),5.84(d,J＝10.6Hz,1H),4.98(dd,J＝29.5,14.8Hz,1H),4.82(q,J＝15.0Hz,2H),4.75–4.69(m,1H),4.28–4.16(m,2H),3.97(dd,J＝6.7,3.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.52–3.46(m,2H),3.43–3.38(m,1H),2.88(d,J＝16.7Hz,2H),1.97(d,J＝8.2Hz,1H),1.92–1.77(m,4H),1.09(d,J＝1.6Hz,6H).
实施例1-15、2-溴-N-(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL015)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯按制备化合物BL014的方法制备化合物BL015。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.64(dt,J＝44.0,5.5Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.43(s,1H),6.07(s,1H),4.45(d,J＝11.2Hz,2H),4.12–4.05(m,4H),3.69(s,3H),3.57–3.49(m,2H),3.37–3.25(m,2H),3.06–2.93(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例1-16、2-溴-N-(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL016)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL016。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.97(s,1H),8.62(dt,J＝43.8,5.5Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.40(s,1H),5.93(s,1H),4.23–4.21(m,2H),4.11–4.05(m,4H),3.90(s,1H),3.69(s,3H),3.57–3.48(m,2H),1.61–1.47(m,2H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例1-17、2-溴-N-(2-((6-((5-(2-(羧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL017)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成脯氨酸按制备化合物BL014的方法制备化合物BL017。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),9.04(s,1H),8.66(dt,J＝44.0,5.4Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.42(s,1H),5.60(s,1H),4.13–4.05(m,3H),3.91(s,1H),3.69(s,3H),3.58–3.51(m,4H),2.55(t,J＝5.6Hz,2H),2.00–1.85(m,4H).
实施例1-18、2-溴-N-(2-((6-((5-(3-(羧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL018)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成3-吡咯烷甲酸按制备化合物BL014的方法制备化合物BL018。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),9.04(s,1H),8.64(dt,J＝44.0,5.5Hz,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.42(s,1H),5.57(s,1H),4.11–4.07(m,3H),3.90(s,1H),3.69(s,3H),3.63(s,2H),3.55–3.51(m,2H),2.55–2.53(m,6H).
实施例1-19、2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(2-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(WK692)(BL019)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成L-脯氨醇按制备化合物BL014的方法制备化合物BL019。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.36(d,J＝15.0Hz,1H),9.01(t,J＝14.4Hz,1H),8.59(dd,J＝13.1,7.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.41(s,1H),5.60(s,1H),4.50–4.33(m,2H),4.27–4.24(m,2H),4.10–4.07(m,4H),3.90(s,1H),3.69(s,3H),3.54(dd,J＝11.9,6.2Hz,2H),2.09–1.90(m,4H).
实施例1-20、2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(2-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL020)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成D-脯氨醇按制备化合物BL014的方法制备化合物BL020。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.33(d,J＝11.8Hz,1H),8.97(t,J＝18.8Hz,1H),8.67(t,J＝5.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),7.40(s,1H),5.63(s,1H),4.30–4.20(m,2H),4.16–4.06(m,4H),3.91–3.89(m,2H),3.69(s,3H),3.52(dd,J＝11.1,5.6Hz,2H),3.41–3.36(m,2H),2.16–2.00(m,2H),1.95(dd,J＝22.8,9.5Hz,2H).
实施例1-21、2-溴-N-(2-((6-((5-(2-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL021)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成DL-脯氨醇按制备化合物BL014的方法制备化合物BL021。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),9.00(s,1H),8.60(t,J＝6.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.41(s,1H),5.60(s,1H),4.46–4.36(m,2H),4.30–4.19(m,2H),4.12–4.06(m,4H),3.70(s,3H),3.55–3.52(m,2H),3.48–3.37(m,1H),2.53(t,J＝5.6Hz,1H),2.14–1.88(m,4H).
实施例1-22、2-溴-N-(2-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰(BL022)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成2-Boc-氨甲基吡咯烷按制备化合物BL014的方法制备化合物BL022。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.34(d,J＝45.6Hz,1H),9.08(d,J＝10.1Hz,1H),8.66(dt,J＝53.5,5.5Hz,1H),8.57–8.21(m,1H),7.69(d,J＝19.8Hz,1H),7.55(t,J＝14.1Hz,2H),7.40(d,J＝30.2Hz,1H),4.13–4.05(m,3H),3.91(s,1H),3.88(s,1H),3.69(s,3H),3.56–3.51(m,2H),3.47–3.37(m,1H),3.32–3.28(m,1H),3.26–3.19(m,1H),3.17–3.16(m,2H),2.55(t,J＝5.6Hz,1H),2.06–1.86(m,4H).
实施例1-23、2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL023)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成S-2-Boc-氨甲基吡咯烷按制备化合物BL014的方法制备化合物BL023。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.98(s,1H),8.72–8.54(m,1H),8.42–8.36(m,1H),7.68(s,1H),7.58–7.53(m,2H),7.39(s,1H),4.45–4.36(m,1H),4.15–3.97(m,4H),3.94–3.86(m,2H),3.69(s,3H),3.59–3.49(m,2H),3.44–3.27(m,2H),2.07–1.80(m,4H).
实施例1-24、2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL024)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成R-2-Boc-氨甲基咯烷按制备化合物BL014的方法制备化合物BL024。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.98(s,1H),8.63(dt,J＝43.9,5.4Hz,1H),8.50–8.33(m,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(s,1H),5.57(s,1H),4.11–4.08(m,4H),3.91(s,1H),3.70(s,3H),3.56–3.51(m,3H),3.47–3.18(m,4H),2.55(t,J＝5.6Hz,2H),2.04–1.99(m,1H),1.94–1.93(m,1H),1.91–1.89(m,2H).
实施例1-25、2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL025)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成3-(Boc-氨基)吡咯烷按制备化合物BL014的方法制备化合物BL025。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),8.97(s,1H),8.69–8.60(m,1H),8.59–8.55(m,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.39(s,1H),5.54(s,1H),4.40–4.27(m,2H),4.12–4.07(m,4H),4.03–4.02(m,2H),3.90(s,1H),3.82–3.81(m,1H),3.69(s,3H),3.56–3.51(m,3H),2.55(t,J＝5.6Hz,1H),2.21–2.13(m,1H),1.96–1.88(m,1H).
实施例1-26、2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL026)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成3-吡咯烷醇按制备化合物BL014的方法制备化合物BL026。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),9.03(s,1H),8.63(dt,J＝44.1,5.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),7.41(s,1H),5.59(s,1H),5.43–5.42(m,1H),4.36–4.35(m,1H),4.15–4.05(m,4H),3.90(s,1H),3.79–3.72(m,1H),3.69(s,3H),3.58–3.47(m,3H),2.54(t,J＝5.6Hz,1H),2.55–2.53(m,1H),2.15–2.11(d,J＝6.2Hz,1H).
实施例1-27、2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL027)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成3-羟基哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL027。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.89(s,1H),8.69(t,J＝5.4Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.40(s,1H),5.86(s,1H),4.87–4.82(m,1H),4.35–4.28(m,1H),4.11–4.07(m,4H),4.05–4.00(m,1H),3.90(s,1H),3.69(s,3H),3.59–3.48(m,3H),3.47–3.35(m,2H),1.94–1.86(m,1H),1.81–1.74(m,1H),1.71–1.69(m,1H),1.58–1.50(m,1H).
实施例1-28、2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL028)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成4-羟甲基哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL028。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),9.00(d,J＝8.9Hz,1H),8.62(dt,J＝43.9,5.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.40(s,1H),5.86(s,1H),4.32–4.22(m,2H),4.15–4.05(m,4H),4.01–3.98(m,2H),3.90(s,1H),3.70(s,3H),3.55–3.51(m,2H),3.01–2.96(m,2H),2.54(t,J＝5.6Hz,1H),1.74(d,J＝11.7Hz,2H).
实施例1-29、2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(((2-溴乙酰基)氧基)乙基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL029)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成4-哌啶乙醇按制备化合物BL014的方法制备化合物BL029。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),9.07(s,1H),8.63(dt,J＝44.1,5.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.41(s,1H),5.84(s,1H),4.37(s,1H),4.33–4.20(m,2H),4.16(t,J＝6.5Hz,1H),4.14–4.04(m,4H),3.90(s,1H),3.69(s,3H),3.56–3.52(m,2H),3.42(t,J＝6.5Hz,1H),3.01–2.94(m,2H),1.80–1.66(m,3H),1.56–1.52(m,1H),1.15–1.00(m,2H).
实施例1-30、2-溴-N-(2-((6-((5-(3-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL030)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成3-羟甲基哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL030。1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.29(d,J＝11.3Hz,1H),8.98(s,1H),8.65(dt,J＝44.3,5.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.58(dd,J＝9.0,3.2Hz,1H),7.50(dt,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(d,J＝15.5Hz,1H),4.24–4.22(m,2H),4.12–4.05(m,4H),4.04–4.03(m,1H),4.00–3.96(m,1H),3.90(s,1H),3.68(s,3H),3.55–3.49(m,3H),3.46–3.37(m,1H),2.54(t,J＝5.6Hz,1H),1.94–1.55(m,4H).
实施例1-31、2-溴-N-(2-((6-((5-(4-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL031)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成4-(Boc-氨甲基)哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL031。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),9.04(d,J＝4.1Hz,1H),8.68(t,J＝5.3Hz,1H),8.34(t,J＝5.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.41(s,1H),5.86(s,1H),4.14–4.01(m,4H),3.91(s,1H),3.70(s,3H),3.57–3.50(m,2H),3.00–2.95(m,4H),2.55(t,J＝5.6Hz,4H),1.71(d,J＝13.3Hz,2H).
实施例1-32、2-溴-N-(2-((6-((5-(4-((2-溴乙酰基)-氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL032)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成4-Boc-氨基哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL032。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),9.01(s,1H),8.63(dt,J＝43.6,5.4Hz,1H),8.08(d,J＝6.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.41(s,1H),5.77(s,1H),4.15–4.12(m,2H),4.12–4.03(m,4H),3.90(s,1H),3.87–3.72(m,2H),3.69(s,3H),3.53(dt,J＝11.4,5.7Hz,2H),2.54(t,J＝5.6Hz,1H),1.90(t,J＝11.6Hz,2H).
实施例1-33、2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(羧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL033)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成4-哌啶甲酸按制备化合物BL014的方法制备化合物BL033。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.99(s,1H),8.68–8.50(m,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.41(s,1H),5.87(s,1H),4.20–4.12(m,2H),4.10–4.07(m,3H),3.90(s,1H),3.69(s,3H),3.60–3.59(m,2H),3.56–3.50(m,2H),3.15–3.08(m,2H),1.91–1.88(m,2H),1.54–1.46(m,2H).
实施例1-34、2-溴-N-(2-((6-((5-(3-(羧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL034)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成3-哌啶甲酸按制备化合物BL014的方法制备化合物BL034。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),9.00(s,1H),8.62(dt,J＝43.6,5.4Hz,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.39(s,1H),5.91(s,1H),4.36–4.18(m,2H),4.10–4.07(m,3H),3.90(s,1H),3.69(s,3H),3.58(s,2H),3.55–3.51(m,2H),3.38–3.34(m,2H),1.99–1.93(m,1H),1.77–1.71(m,1H),1.67–1.64(m,1H),1.47–1.44(m,1H).
实施例1-35、2-溴-N-(2-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL035)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成4-(Boc-氨甲基)哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL035。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.94(s,1H),8.70(t,J＝5.5Hz,1H),8.38(t,J＝6.0Hz,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.41(s,1H),5.82(s,1H),4.15–4.03(m,4H),3.91(s,1H),3.70(s,3H),3.55–3.51(m,2H),3.08–2.93(m,3H),2.86–2.77(m,1H),2.55(t,J＝5.6Hz,1H),1.88–1.54(m,4H).
实施例1-36、2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL036)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成S-3-(Boc-氨甲基)哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL036。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),9.06(s,1H),8.61(t,J＝5.6Hz,1H),8.34(t,J＝5.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.42(s,1H),5.81(s,1H),4.13–4.05(m,4H),3.94(s,1H),3.69(s,3H),3.55–3.52(m,2H),3.08–2.95(m,3H),2.89–2.80(m,1H),2.54(t,J＝5.6Hz,2H),1.80–1.58(m,3H).
实施例1-37、2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL037)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成R-3-(Boc-氨甲基)哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL037。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),9.07(s,1H),8.62(t,J＝5.5Hz,1H),8.35(t,J＝5.5Hz,2H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(d,J＝9.1Hz,1H),7.50(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.42(s,1H),5.81(s,1H),4.12–4.05(m,4H),3.94(s,1H),3.68(s,3H),3.55–3.52(m,2H),3.16(s,1H),3.08–2.95(m,3H),2.86–2.82(m,1H),2.53–2.51(m,2H),1.81–1.56(m,3H).
实施例1-38、2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL038)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成3-(Boc-氨基)哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL038。1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),9.02(s,1H),8.62(dt,J＝44.0,5.5Hz,1H),8.33(dd,J＝34.8,6.9Hz,1H),7.68–7.64(m,1H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.52(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.44(s,1H),5.93(s,1H),4.11–4.03(m,4H),3.91–3.89(m,1H),3.85–3.83(m,1H),3.69(s,3H),3.58–3.49(m,2H),1.92–1.74(m,2H),1.59–1.47(m,2H).
实施例1-39、2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL039)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成S-3-(Boc-氨基)哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL039。1HNMR(500MHz,DMSO)δ9.80(s,1H),8.57(s,1H),8.31(d,J＝16.7Hz,1H),8.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.55(s,2H),7.42(s,1H),5.88(s,1H),4.13–4.07(m,J＝4.5Hz,4H),4.03(d,J＝2.6Hz,2H),3.84–3.81(m,1H),3.68(s,3H),3.54(dd,J＝10.7,5.4Hz,2H),3.09(dd,J＝12.7,8.6Hz,1H),1.87–1.85(m,1H),1.75–1.73(m,1H),1.60–1.45(m,2H).
实施例1-40、2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL040)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成R-3-(Boc-氨基)哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL040。1HNMR(500MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),7.99(s,1H),7.62(dt,J＝44.0,5.4Hz,1H),7.32(dd,J＝34.7,6.3Hz,1H),6.69–6.64(m,1H),6.58(d,J＝9.0Hz,1H),6.52(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.44(s,1H),4.93(s,1H),3.13–3.03(m,4H),2.91–2.89(m,1H),2.85–2.83(m,1H),2.69(s,3H),2.54(dd,J＝14.8,8.8Hz,2H),0.91–0.72(m,2H),0.57–0.48(m,2H).
实施例1-41、2-溴-N-(2-((6-((5-(4-((2-溴乙酰基)氧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL041)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成4-羟基哌啶按制备化合物BL014的方法制备化合物BL041。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.91(s,1H),8.66(t,J＝5.5Hz,1H),7.67(dd,J＝13.0,2.2Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(td,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.40(s,1H),5.90(s,1H),4.17–4.04(m,4H),3.99(s,1H),3.90(s,2H),3.89–3.81(m,2H),3.69(s,3H),3.56–3.45(m,4H),2.54(t,J＝5.6Hz,1H),1.94–1.81(m,2H).
实施例1-42、2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(2-溴乙酰基)-1-哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺(BL042)的制备
将氯乙酰氯换成溴乙酰氯，顺式2,6-二甲基哌嗪换成Boc-哌嗪按制备化合物BL014的方法制备化合物BL042。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),9.03(s,1H),8.63(dt,J＝43.7,5.6Hz,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.41(s,1H),5.88(d,J＝3.4Hz,1H),4.42–4.41(m,1H),4.18–4.17(m,1H),4.11–4.07(m,4H),3.90(s,1H),3.70(s,3H),3.66–3.65(m,2H),3.62–3.48(m,8H).
SEQUENCE LISTING
<110> 华东师范大学；上海邦耀生物科技有限公司
<120> 一类靶向BCL6的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物及其衍生物及其应用
<160> 14
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Ala Asp Ser Cys Ile Gln Phe Thr Arg His Ala Ser Asp Val Leu Leu
1 5 10 15
Asn Leu Asn Arg Leu Arg Ser Arg Asp Ile Leu Thr Asp Val Val Ile
20 25 30
Val Val Ser Arg Glu Gln Phe Arg Ala His Lys Thr Val Leu Met Ala
35 40 45
Cys Ser Gly Leu Phe Tyr Ser Ile Phe Thr Asp Gln Leu Lys Cys Asn
50 55 60
Leu Ser Val Ile Asn Leu Asp Pro Glu Ile Asn Pro Glu Gly Phe Cys
65 70 75 80
Ile Leu Leu Asp Phe Met Tyr Thr Ser Arg Leu Asn Leu Arg Glu Gly
85 90 95
Asn Ile Met Ala Val Met Ala Thr Ala Met Tyr Leu Gln Met Glu His
100 105 110
Val Val Asp Thr Cys Arg Lys Phe Ile Lys Ala Ser Glu Gly Ser Thr
115 120 125
<210> 2
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 2
His Ile Ser Gly Leu Val Ala Thr Val Lys Glu Ala Gly Arg Ser Ile
1 5 10 15
His Glu Ile Pro Arg Glu Glu Leu
20
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
ctggtcaccc atggaagtg 19
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
catgctgctg acctctgtgt 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 5
aggccctagc tttcttccac 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 6
ctgctcacag aggtgagtgc 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 7
cccttcccag aaaacctacc 20
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 8
aatcaaccca cagctgcac 19
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 9
aagcgccact gaatgaaact 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 10
gtcgctgctc aatgtcaaga 20
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 11
ctgaagggtc cccaggtg 18
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 12
tagggcttcc tcttggagaa 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 13
tttgctgaac gccccataca 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 14
gtccagatga cttcggcctt 20

Claims (19)

1.一类芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如下式(I)所示：
Figure FDA0002211151260000011
其中：
X，Y，Z，K，U，W，T，L分别独立地选自下列任意基团中的一个：CH，N，O，S或者CR3；
Q，M，E分别独立地选自下列基团中的任意一个：CH，CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，N，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R3，R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：氢，C1-3烷基，羰基，氰基，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R2为氢、
Figure FDA0002211151260000012
或者NH-R7；其中，n＝1～4；R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure FDA0002211151260000021
R7选自下列基团中的任意一个或多个：
Figure FDA0002211151260000022
C1-6烷基，C1-6醇羟基，C1-6羧基，C1-6酯基，-(CH2)n-芳香基或杂环芳香基中的任意一个；其中，n＝1～4；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R10选自芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
2.根据权利要求1所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，当T和L为N原子时，其特征在于，其结构如下式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0002211151260000023
其中：
X，Y，Z，K，U，W分别独立地选自下列任意基团中的一个：CH，N，O，S或者CR3；
Q，M，E分别独立地选自下列基团中的任意一个：CH，CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，N，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R3，R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：氢，C1-3烷基，羰基，氰基，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R2为H、
Figure FDA0002211151260000031
或者NH-R7；其中，n＝1～4；R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure FDA0002211151260000032
R7选自下列基团中的任意一个或多个：
Figure FDA0002211151260000033
C1-6烷基，C1-6醇羟基，C1-6羧基，C1-6酯基，-(CH2)n-芳香基或杂环芳香基中的任意一个；其中，n＝1～4；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R10选自芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
3.根据权利要求2所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，当Q为CH＝CH，M为C＝O时，其特征在于，其结构如下式(Ⅲ)所示：
Figure FDA0002211151260000041
其中：
X，Y，Z，K，U，W分别独立地选自下列任意基团中的一个：CH，N，O，S或者CR3；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R3，R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R2为氢、
Figure FDA0002211151260000051
或者NH-R7；其中，n＝1～4；R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure FDA0002211151260000052
R7选自下列基团中的任意一个或多个：
Figure FDA0002211151260000053
C1-6烷基，C1-6醇羟基，C1-6羧基，C1-6酯基，-(CH2)n-芳香基或杂环芳香基中的任意一个；其中，n＝1～4；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R10选自芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
4.根据权利要求3所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，当K和W为N原子时，其特征在于，其结构如下式(Ⅳ)所示：
Figure FDA0002211151260000054
其中：
X，Y，Z，U分别独立地选自下列任意基团中的一个：CH，N，O，S或者CR3；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R3，R4，R5分别独立的选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R2为H、
Figure FDA0002211151260000061
或者NH-R7；其中，n＝1～4；R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure FDA0002211151260000062
R7选自下列基团中的任意一个或多个：
Figure FDA0002211151260000063
C1-6烷基，C1-6醇羟基，C1-6羧基，C1-6酯基，-(CH2)n-芳香基或杂环芳香基中的任意一个；其中，n＝1～4；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R10选自芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
5.根据权利要求4所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，当X，Y，Z和U为CH时，其特征在于，其结构如下式(Ⅴ)所示：
Figure FDA0002211151260000071
其中：
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R2为H、
Figure FDA0002211151260000081
或者NH-R7；其中，n＝1～4；R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure FDA0002211151260000082
R7选自下列基团中的任意一个或多个：
Figure FDA0002211151260000083
C1-6烷基，C1-6醇羟基，C1-6羧基，C1-6酯基，-(CH2)n-芳香基或杂环芳香基中的任意一个；其中，n＝1～4；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R10选自芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
6.根据权利要求5所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，当R2为
Figure FDA0002211151260000084
时，其特征在于，其结构如下式(Ⅵ)所示：
Figure FDA0002211151260000085
其中：
n＝1～4；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R6选自下列基团中的任意一个或多个：羧基、酯基、氨基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烯基、-NH-C1-6炔基、
Figure FDA0002211151260000091
其中，R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
其中，R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
7.根据权利要求6所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，当R6为
Figure FDA0002211151260000101
时，其特征在于，其结构如下式(Ⅶ)所示：
Figure FDA0002211151260000102
其中：
n＝1～4；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R8选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，C1-3醇羟基，3-6元环烷基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
8.根据权利要求6所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，当R6为
Figure FDA0002211151260000111
时，其特征在于，其结构如下式(Ⅷ)所示：
Figure FDA0002211151260000112
其中：
n＝1～4；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R1选自下列基团中的任意一个：C2-C5的链状醇氨基、C1-C5的脂肪链状氨基、C1-C5烷基哌嗪基、C1-C5烷基哌啶基、C1-C5烷基吗啉基、硫代吗啉基、C1-C5烷基硫代吗啉基、4-7元的烷杂环；其中，所述烷杂环至少含有一个氮原子且氮原子直接和芳香环并五元芳杂环相连接，所述烷杂环上可以含有下列基团中的任意一个或多个取代基，包括：H，C1-3烷基，＝O，-CN，-C0-4烷基-OH，-C0-4烷基-NH2，-C0-4烷基-COOH，-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基；
R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃。
9.根据权利要求8所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，当R1为5-6元的烷杂环时，其特征在于，其结构如下式(Ⅸ)所示：
Figure FDA0002211151260000121
其中：
n＝1～4；
n2＝1～2；
E选自下列基团中的任意一个：CH2，CH＝CH，CH＝NH，C＝O，C＝S，NH，O，S或者NR4；
G选自下列基团中的任意一个：NH，O，S或者NR5；
R4，R5分别独立地选自C1-3烷基，C1-3醇羟基，羧基，酯基，氨基，氰基，-NH-C1-6烷基，-NH-C1-6醇羟基，-NH-C2-6羧基，-NH-C2-6酯基中的任意一个；
R9选自下列基团中的任意一个或多个：C1-3烷基，3-6元环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，芳香基或杂环芳香基中的任意一个；所述芳香基或杂环芳香基包括：苯环、吡啶、咪唑、呋喃、噻吩、吡唑、苯并噻吩、吲哚、喹啉、苯并呋喃，苯基噻吩，苯基呋喃；
R10选自下列基团中的任意一个或多个：氢，C1-3烷基，羰基，氰基，-C0-4烷基-OH,-C0-4烷基-NH2,-C0-4烷基-COOH,-O-C1-6烷基，-C1-3烷基-O-C1-6烷基，-O(O)-C1-6卤代烷基，-O(O)-C1-6烯基，-O(O)-C1-6炔基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6卤代烷基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6烯基，-C1-3烷基-O(O)-C1-6炔基，-NH-C1-6烷基，C1-3烷基-NH-C1-6烷基，-N(O)-C1-6卤代烷基，-N(O)-C1-6烯基，-N(O)-C1-6炔基，C1-3烷基-N(O)-C1-6卤代烷基，C1-3烷基-N(O)-C1-6烯基，C1-3烷基-N(O)-C1-6炔基。
10.根据权利要求1-9之任一项所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括：
2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-((6-((5-(2-(羧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-((6-((5-(3-羟基哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-((6-((5-(4-羟基哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-((6-((5-((3-吡啶基甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-((6-((5-(吗啉)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酸甲酯；
(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙酰基)丙氨酸；
2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-苯基乙酰胺；
2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-((4-甲基磺酰基)苯基)乙酰胺；
2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)-N-环丙基乙酰；
6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-3-(2-((S)-2-(羟甲基)吡咯烷基)-2-氧代乙氧基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-3-(2-(甲基氨基)乙氧基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮；
2-氯-N-(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(2-(羧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-(羧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(2-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(2-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(2-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰；
2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氧基)吡咯烷基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(((2-溴乙酰基)氧基)乙基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-(((2-溴乙酰基)氧基)甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-((2-溴乙酰基)-氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(羧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-(羧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(2-((2-溴乙酰基)-N-甲基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-(S)-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-(R)-((6-((5-(3-((2-溴乙酰基)氨基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-((2-溴乙酰基)氧基)哌啶基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；
2-溴-N-(2-((6-((5-(4-(2-溴乙酰基)-1-哌嗪基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)乙基)乙酰胺。
11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求1-9之任一项所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其类似物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
12.如权利要求1-9之任一项所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其类似物或药学上可接受的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备BCL6抑制剂中的应用。
13.如权利要求1-9之任一项所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其类似物或药学上可接受的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备抑制BCL6蛋白与多肽SMRT的相互作用或调控免疫应答因子以及上调下游基因的表达药物中的应用。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述调控免疫应答因子包括IL-10、TNFα、IL-6和CCL22；所述下游基因包括CD69、CXCR4、P53、ATR、CDKN1A、PDL1。
15.如权利要求1-9之任一项所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其类似物或药学上可接受的盐、或根据权利要求11所述的药物组合物在制备抑制生发中心形成的药物中的应用。
16.如权利要求1-9之任一项所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其类似物或药学上可接受的盐、或根据权利要求11所述的药物组合物在制备预防和/或治疗BCL6介导的自身免疫疾病或炎症性疾病药物中的应用。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述自身免疫疾病包含：红斑狼疮、系统性血管炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、硬皮病、结节性多动脉炎、多发性硬化症、关节炎、皮肌炎、慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、青少年型糖尿病、恶习性贫血、萎缩性胃炎、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、非特异性溃疡性结肠炎、自身免疫性肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、自身免疫性溶血性贫血和特发性白细胞减少症；所述炎症性疾病包括：抗宿主迁移病，HIV感染性疾病，流感病毒感染后的肺部炎症。
18.如权利要求1-9之任一项所述的芳香环并五元芳杂环类小分子有机化合物或其类似物或药学上可接受的盐、或根据权利要求11所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤中的药物中的应用，其特征在于，所述药物用于抑制肿瘤细胞的增殖、生长、迁移、浸润、复发，促进肿瘤细胞的凋亡。
19.如权利要求18所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胶质瘤、Ph+急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病细胞、小儿急性淋巴细胞白血病、MLL重排的急性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤、食管癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌。
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