CN112538072A - 新型氨基嘧啶类egfr抑制剂 - Google Patents

新型氨基嘧啶类egfr抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了作为第四代EGFR(T790M/C797S突变)选择性抑制剂的新型氨基嘧啶类化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。

Description

新型氨基嘧啶类EGFR抑制剂
技术领域：
本发明涉及作为第四代EGFR(T790M/C797S突变)选择性抑制剂的新型氨基嘧啶类化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。
背景技术：
肺癌(Lung Cancer)是发病率和死亡率居首位的癌种，严重威胁着人类的健康与生命。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80％为NSCLC。
EGFR，即表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR突变也是NSCLC患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％，因此EGFR一直是制药产业研究的最热门靶点之一。
目前，上市的EGFR抑制剂有一、二、三代。第一代为可逆的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。第二代为不可逆的靶向药物，例如阿法替尼以及达克替尼。第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但多数患者都会在使用药物1-2年出现耐药性。EGFR抑制剂耐药的患者中，有50％的耐药与T790M突变有关。第三代EGFR靶向药物奥希替尼能与EGFR敏感突变的T790M突变位点结合，抑制由于T790M突变引起的肿瘤耐药，它的问世给更多的肺癌患者带来了好的生存获益。然而第三代靶向药也不可避免的产生耐药，其耐药原因为C797S突变。C797S突变体现为半胱氨酸残基突变成丝氨酸，这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合，从而无法阻止EGFR单边的磷酸化以及下游信号通路的活化。目前对于奥希替尼耐药后容易出现的两种三重突变：del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的治疗手段，临床需求迫在眉睫，本发明基于此而产生。
发明内容：
本发明提供式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
Figure BDA0002688704400000021
其中，
R1选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C2-6烯基氧基；
M选自N或者CR10；
R10可以和R1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R11基团所取代；
R2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基；其中，所述-OH、-NH2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基任选被一个或多个R12基团所取代；
R3选自C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C4-8环烷基、C3-6环烯基，其中，所述C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C3-8环烷基、C3-6环烯基可任意被一个或多个R13基团所取代；
R4、R5各自独立的选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者，R4、R5环化为4-6元环烷基、4-6元杂环烷基、4-6元芳基、4-6元杂芳基；
R6选自氨基、酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基可任意被一个或多个R14基团所取代；
R7、R8、R9各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-7元杂芳基；
或者，R7与R8环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6芳基、5-7元杂芳基；
或者R8与R9环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6芳基、5-7元杂芳基；
R10、R11各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；
R12选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C1-6烷基-、C3-8环烷基烷基-、C3-8杂环烷基烷基-、C3-8环烷基C1-6烷基氧基-、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、NRaRbCO-、C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基、C1-6烷基氧基C1-6烷基-、C3-6环烯基、苯基、NRaRbS(O)2-、-(CH2)mNRaRb、-(CH2)mO(CH2)nCH3、-O(CH2)mNRaRb；其中所述Ra、Rb为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者Ra、Rb共同形成C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立的任选为0、1、2或3，C3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基所取代；
R13选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R14选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基。
在本发明的一些方案中，上述R10、R11各自独立的选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。
在本发明的一些方案中，上述R13选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、环丙烷基。
在本发明的一些方案中，上述R13选自H、氟、甲基、乙基、二氟甲基。
在本发明的一些方案中，上述R14选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、环丙烷基。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-14螺环、C6-14并环、C6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环、其中，所述-NH2、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-14螺环、C6-14并环、C6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环任选被一个或多个R12基团所取代，R12基团如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NHR12、-NR12R12、
Figure BDA0002688704400000041
Figure BDA0002688704400000042
Figure BDA0002688704400000051
Figure BDA0002688704400000052
其中所述R12、m、n如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、氟、氯、溴、碘、-NH2、
Figure BDA0002688704400000053
Figure BDA0002688704400000054
Figure BDA0002688704400000061
Figure BDA0002688704400000071
在本发明的一些方案中，上述R2选自
Figure BDA0002688704400000072
Figure BDA0002688704400000081
Figure BDA0002688704400000091
在本发明的一些方案中，上述R3选自可任意被一个或多个R13基团所取代的苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丁基、环戊基和环己基，其中R13基团如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自
Figure BDA0002688704400000101
Figure BDA0002688704400000102
Figure BDA0002688704400000103
其中所述R13如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自
Figure BDA0002688704400000104
其中所述R13如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4、R5各自独立的选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、环丙基。
在本发明的一些方案中，上述R6选自
Figure BDA0002688704400000105
Figure BDA0002688704400000106
Figure BDA0002688704400000111
在本发明的一些方案中，上述R6选自
Figure BDA0002688704400000112
Figure BDA0002688704400000113
在本发明的一些方案中，R7与R8环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6芳基、5-7元杂芳基，或者R8与R9环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6元芳基、5-7元杂芳基。
在本发明的一些方案中，R7与R8或者R8与R9独立地环化成环丁烷、环戊烷、四氢吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、恶唑环、噻唑环、异恶唑环、哌嗪环、异噻唑环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环。
在本发明的一些方案中，R7与R8或者R8与R9独立地环化成环丁烷，吡啶环或吡嗪环。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure BDA0002688704400000114
其中，X1独立的选自CRc、N；
X2独立的选自-CRcRd-、-NRc-、-O-；
Z1、Z2各自独立的选自-(CReRf)m(CReRf)n-；
所述Rc、Rd、Re、Rf各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、-NRaRb、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C3-6环烯基、苯基、-(CH2)mNRaRb、羟基C1-6烷基-O(CH2)mNRaRb、C3-8环烷基烷基、C3-8杂环烷基烷基、C3-8环烷基C1-6烷基氧基-、C3-8杂环烷基C1-6烷基氧基-、C1-6烷基羰基-、C3-8环烷基羰基-、NRaRbCO-、C1-6烷基羰磺酰基-、C3-8环烷基磺酰基-，其中所述Ra、Rb、m、n如上述所定义；
或者Rc与Rd共同形成C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者Re与Rf共同形成C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者Rc与Re或者Rc与Rf或者Rd与Re或者Rd与Rf共同形成C3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；
其中，X1、X2、Z1与Z2形成的环以及其取代基团Rc、Rd、Re与Rf进一步形成的环均可任意被一个或多个R12基团所取代；
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、M如上述所定义。
在本发明的一些方案，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure BDA0002688704400000121
Figure BDA0002688704400000131
其中，X1、X2、Z1与Z2形成的环以及其取代基团进一步形成的环均可以任意被一个或多个R12基团所取代；
X1、X2、Z1、Z2、R1、R4、R5、R6、R7、R9、R12、R13、M如上述所定义。
在本发明的一些方案，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure BDA0002688704400000132
Figure BDA0002688704400000141
其中，环A选自C5-7环烷基、5-7元杂环烷基；
X1与X2所形成的单环，双环、螺环、并环以及环A均可任意被一个或多个R12基团所取代；
X1、X2、R1、R5、R6、m、n、M、R12、R13如上述所定义。
在本发明的一些方案，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure BDA0002688704400000142
Figure BDA0002688704400000151
其中X1、X2、R12、m、n如上述所定义。
在本发明的一些方案，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure BDA0002688704400000152
其中R12如上述所定义。
本发明还提供下述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自,
Figure BDA0002688704400000153
Figure BDA0002688704400000161
Figure BDA0002688704400000171
Figure BDA0002688704400000181
Figure BDA0002688704400000191
Figure BDA0002688704400000201
Figure BDA0002688704400000211
Figure BDA0002688704400000221
Figure BDA0002688704400000231
Figure BDA0002688704400000241
Figure BDA0002688704400000251
Figure BDA0002688704400000261
Figure BDA0002688704400000271
Figure BDA0002688704400000281
Figure BDA0002688704400000291
Figure BDA0002688704400000301
Figure BDA0002688704400000311
Figure BDA0002688704400000321
Figure BDA0002688704400000331
Figure BDA0002688704400000341
Figure BDA0002688704400000351
Figure BDA0002688704400000361
Figure BDA0002688704400000371
Figure BDA0002688704400000381
Figure BDA0002688704400000391
Figure BDA0002688704400000401
Figure BDA0002688704400000411
Figure BDA0002688704400000421
Figure BDA0002688704400000431
Figure BDA0002688704400000441
Figure BDA0002688704400000451
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本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。药物组合物能配制用于特定给药途径，如口服给药、胃肠外给药和直肠该药等。口服，例如片剂、胶囊剂(包括持续释放或定时释放处方)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微米混悬液、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下给药；含服；胃肠外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内的注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液)；经鼻，包括对鼻粘膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏或软膏的形式；或经直肠，例如以栓剂的形式。它们可单独给药，但通常会与根据所选择的给药途径和标准药学操作选择的药学载体一起给药。
“药学上可接受的载体”指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
作为一般指南，当用于指明的效果时，各种活性成分的日口服剂量在每日约0.001-约5000mg之间的范围内，或是约1-500mg，或约1-250mg，或约1-150mg，或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分；在恒速输注的过程中静脉内最优选的剂量在约0.01-约10mg/kg/分钟的范围内。本发明化合物可以单日剂量给药，或者可将总日剂量以每日2、3或4次的分剂量给药。
用于本发明化合物的给药方案当然可根据已知的因素改变，例如具体药剂的药效学特征及其给药的模式和途径，接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重，症状的性质和程度，共存的治疗的种类，治疗的频率，给药的途径，患者的肾脏和肝脏的功能，和需要的效果。治疗有效剂量的化合物、药物组合物或其组合取决于对象种类、体重、年龄和个体情况、所治疗病症或疾病或其严重度。掌握普通技术的医生、临床医生或兽医能容易确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的各活性成分有效量。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
表皮生长因子受体EGFR(epidermal growth factor receptor)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR突变也是NSCLC患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％，因此在一些方案中，本发明的化合物可以用于治疗EGFR高表达引起的癌症。上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤。
在本发明的一些方案中，上述癌症为肺癌。
本发明还提供了式(V)所示的中间体化合物，该中间体化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐用于上述化合物的制备。
Figure BDA0002688704400000711
其中，R1、R2、R3、M同上述在式(I)中的定义。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物选自，
Figure BDA0002688704400000712
Figure BDA0002688704400000721
其中，X1、X2、R1、R13、M、环A、m、n同上述式(IIIa)-(IIIe)中的定义。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物选自，
Figure BDA0002688704400000722
其中X1、X2、R12、n同式(II)中的定义。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物选自，
Figure BDA0002688704400000731
技术效果：
本发明化合物对EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶有着很好的抑制作用，对野生型EGFR激酶抑制作用较弱，有着较好的选择性。
本发明化合物对Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞系和Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞系的细胞增殖有着很好的抑制作用；对EGFR野生型细胞系A431的抑制作用较弱，有着较好的选择性。
说明和定义：
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的酸或碱制备得到的衍生物。这些盐可以在化合物合成、分离、纯化期间就被制备，或者单独使用经过纯化的化合物的游离形式与适合的酸或碱反应。当化合物中含有相对酸性的官能团时，与碱金属、碱土金属氢氧化物或有机胺反应得到碱加成盐，包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，与有机酸或无机酸反应得到酸加成盐，包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐，碳酸氢根盐，磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐；所述有机酸盐包括如乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。本发明所提供的化合物还包括前药的形式，表示体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，在体内或者体外的环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物，例如借助血液中的水解作用。
本发明的化合物能够以非溶剂化以及溶剂化形式存在，溶剂化包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，也涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物存在几何异构体以及立体异构体，例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的构型。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure BDA0002688704400000741
和楔形虚线键
Figure BDA0002688704400000742
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure BDA0002688704400000743
和直形虚线键
Figure BDA0002688704400000744
表示立体中心的相对构型。
Figure BDA0002688704400000745
表示该碳原子为手性碳原子，该结构代表了碳原子的立体构性为(R)构型或者(S)构型的光学纯化合物及其混合物，混合物的比例可以为1:1或者其他。例如，
Figure BDA0002688704400000746
代表了该结构可以为
Figure BDA0002688704400000747
或者两者的混合物，当混合物的比例为1:1时，该结构为外消旋化合物；
当分子结构中涉及手性原子，但是使用普通碳碳键
Figure BDA0002688704400000751
表示，也未进行手性原子标注，通常情况下，认为该分子为消旋体，例如
Figure BDA0002688704400000752
代表该分子为消旋体。
Figure BDA0002688704400000753
代表了该化合物可以为顺式-2,6-二甲基吗啉或反式-2,6-二甲基吗啉或两者的混合物。反式-2,6-二甲基吗啉为
Figure BDA0002688704400000754
与
Figure BDA0002688704400000755
的等量混合物；顺式-2,6-二甲基吗啉为内消旋化合物；
本发明化合物的立体异构体可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备。例如本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称催化技术或者手性助剂衍生技术制备得到。或者通过手性拆分技术，从混合物中得到单一立体构型的化合物。或者用手性起始原料，直接制备得到。本发明中的光学纯化合物的分离通常是使用制备色谱完成的，采用手性色谱柱，达到分离手性化合物的目的。
一般情况下，光学纯的化合物作为起始物料参与反应时，其结构中手性原子的立体构型也会发生传递，无特殊情况，其构型在反应中视为保持不变，即产物具有与起始物料相同的构型，当光学纯混合物参与反应时，生成的化合物也是光学纯相应的混合物。例如，(R)-3-甲基吗啉作为起始物料参与反应，得到的化合物也是R构型；反式-2,6-二甲基吗啉作为起始物料参与反应，得到的化合物为2S,6S与2R,6R构型的外消旋体。
术语“光学纯”或“对映体富集”是指该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
本发明还包括同位素标记的化合物。包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的载体”是指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。术语“有效预防或治疗量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的，例如，术语“可任选地被一个或多个R0取代”是指可以被一个或多个R0取代，也可以不被R0取代。当任何变量(例如R12)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0-2个R12所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R12所取代，并且每种情况下的R12都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-O(CH2)nCH3，n＝0表示该连接基团为单键，即-OCH3。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure BDA0002688704400000771
表示取代基R12可以在苯环上的任意一个位置发生取代。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。例如，吡唑作为取代基，是指吡唑环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上；当结构中出现
Figure BDA0002688704400000772
或者-----时，表示该原子为键合原子，例如
Figure BDA0002688704400000774
与
Figure BDA0002688704400000775
均表示吗啉环上的N原子为键合原子。
除非另有规定，“环”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的单环以及多环，“多环”包括联环、螺环、并环或桥环。代表性的“环”包括被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。术语“杂”表示取代或未被取代的杂原子以及杂原子的氧化形式，所述杂原子一般选自N、O、S，氧化形式一般包括NO、SO、S(O)2，氮原子可以是取代的，即NR(R为H或者文中定义的其他取代基)；环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-14元杂环烷基”是指3-14个原子环绕排列而成的单杂环、联杂环、螺杂环、并杂环或桥杂环，每个环任选地包含1～3个杂原子，即N、O、S、NO、SO、S(O)2或NR。
除非另有规定，“环烷基”是指饱和的单环或多环烃基，多环烃基包括螺环基、并环基或桥环基，当桥环基中的桥原子为零时，该桥环基即等同于并环基。3-8元环烷基优选3-8元单环烷基，更优选3-6元单环烷基，这些单环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；“螺环基”是指单环之间共用一个碳原子的多环烃基。螺环基优选5-13元螺环基、6-12元螺环基、或者7-11元螺环基，所述6-12元螺环基是指螺环骨架结构由6-12个原子组成的烃基，螺环基的实施例包括但不限于螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基、螺[5.5]十一烷基、螺[5.6]十二烷基、螺[6.6]十三烷基、螺[6.7]十四烷基；“桥环基”是指共用两个或两个以上碳原子的多环烃基。桥环基优选4-13元桥环基、5-12元桥环基、6-12元桥环基、6-11元桥环基、7-11元桥环基。桥环基的实施例包括但不限于二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.1.0]庚基、二环[4.2.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[4.4.0]癸基、二环[3.2.1]辛基。
除非另有规定，“杂环烷基”是指环中包含一定数目杂原子的单杂环烷基以及多杂环烷基，所述杂原子一般选自N、O、S、NO、SO、S(O)2以及NR。多杂环烷基包括螺杂环基、并杂环基或桥杂环基，当桥杂环基中的桥原子为零时，该桥杂环基即等同于并杂环基。3-8元杂环烷基优选3-8元单杂环烷基，更优选3-6元单杂环烷基，这些单杂环烷基的实例包括，但不限于环氧乙烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧六环等。“螺杂环基”是指螺环骨架结构中的一个或多个碳原子被杂原子取代的螺环基，所述杂原子选自N、O、S。螺杂环基优选5-13元螺杂环基、6-12元螺杂环基、或者7-11元螺杂环基。螺杂环基的实施例包括但不限于2-氧杂-7-氮杂螺[5.3]壬烷-7-基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,7-二氮杂螺[5.3]壬烷-7-基、2,7-二氧杂螺[5.3]壬基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、1-氧杂-4,8-二氮杂螺[5.4]癸烷-8-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、7-氮杂螺[3.5]癸烷-7-基、1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基、6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-基、9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；“桥杂环基”是指构成桥环骨架的一个或多个碳原子被杂原子取代的桥环基，所述杂原子选自N、O、S。优选地，桥杂环基选自桥环骨架碳原子被1-3个选自N、O、S的杂原子取代的如下桥环基：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.1.0]庚基、二环[4.2.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[4.4.0]癸基、二环[3.2.1]辛基。桥杂环基的实施例包括但限于1,4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-4-基、1,4-二氮杂二环[4.3.0]-壬烷-4-基、8-氧杂-1,4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-4-基、1,4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-4-基、4,7-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-4-基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基、3,7-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-3-基、3,7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-基、3,7-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-3-基、3,6-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-3-基、3,6-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-3-基、3,6,9-三氮杂二环[4.4.0]癸烷-3-基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基、3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-基。
环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基均可以与苯环稠合，形成相应的多环结构。例如结构
Figure BDA0002688704400000791
中，“R7与R8可以环化成C4-6环烷基”即代表了该结构可以是
Figure BDA0002688704400000792
“R7与R8可以环化成4-6元杂环烷基”的实施例包括但不仅限于
Figure BDA0002688704400000793
“R7与R8可以环化成C5-6芳基”即代表了该结构可以是
Figure BDA0002688704400000794
“R7与R8可以环化成5-7元杂芳基”的实施例包括但不仅限于
Figure BDA0002688704400000795
Figure BDA0002688704400000796
除非另有规定，术语“芳基”是指不饱和的、通常为芳族的烃基，其可为单环或稠合在一起的多个环。芳基的实例包括但不限于苯基。萘基。
除非另有规定，术语“杂芳基”意指稳定的单环或者多环的芳族烃，其包含至少一个杂原子(N、O、S、NO、SO、S(O)2或NR。)。优选5-12元杂芳基，更优选5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂芳基；优选包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基。优选C1-6的烷基，更优选C1-3的烷基，烷基的实例包括，但不限于甲基，乙基，正丙基、异丙基、丁基、异丁基，、戊基、异戊基，新戊基、正己基等。
除非另有规定，“烯基”指具有一个或多个碳碳双键的烷基。优选C2-8链烯基，
烯基的实例包括，但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
除非另有规定，“炔基”指具有一个或多个碳碳三键的烷基。优选C2-8链炔基，
炔基的实例包括，但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基。优选C1-6卤代烷基，卤代烷基的实例包括但不仅限于一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基，2,2,2三氯乙基等。
除非另有规定，术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基，也即是烷基将羟基中的氢原子取代所得到的基团。优选C1-6烷氧基，更优选C1-3烷氧基。烷氧基的实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己基氧基。
除非另有规定，术语“环烷基氧基”是指通过氧桥连接的环烷基，也即是环烷基取代羟基中的氢原子所得到的基团。环烷基氧基优选3-7元、4-7元、或5-7元环烷氧基。环烷基氧基的实施例包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊烷基氧基、环己基氧基。
除非另有规定，术语“卤代烷氧基”是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷氧基。卤代烷氧基的实施例包括但不限于三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基。
除非另有规定，术语“酰胺基”是指具有
Figure BDA0002688704400000801
结构的基团；“膦酰基”或者“氧化磷”是指具有
Figure BDA0002688704400000802
结构的基团；“磺酰基”是指具有
Figure BDA0002688704400000803
结构的基团；磺酰氨基是指具有
Figure BDA0002688704400000804
结构的基团；氨基磺酰基是指
Figure BDA0002688704400000805
结构的基团。
除非另有规定，术语“环烯基”是指环中包含一个或多个不饱和碳-碳双键的稳定的单环烃基或多环烃基。这些环烯基的实施例包括，但不限于环丙烯、环丁烯、环戊烯基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基等。
除非另有规定，术语“杂环烯基”是指环中包含1-3个杂原子的环烯基。
除非另有规定，术语“环烷基烷基”是指具有
Figure BDA0002688704400000811
结构的基团，m、n根据文中的定义，取整数，R以及R’为文中所定义的基团。
除非另有规定，术语“环烷基烷基氧基”是指具有
Figure BDA0002688704400000812
结构的基团，m、n根据文中的定义，取整数，R以及R’为文中所定义的基团。
除非另有规定，术语“羟基烷基”是指具有
Figure BDA0002688704400000813
结构的基团，n根据文中的定义，取整数，R以及R’为文中所定义的基团。
除非另有规定，术语“氨基羰基”是指具有
Figure BDA0002688704400000814
结构的基团，R以及R’为文中所定义的基团。
除非另有规定，术语“环烷基羰基”是指具有
Figure BDA0002688704400000815
结构的基团，n根据文中的定义，取整数。
除非另有规定，术语“烷氧基C1-6烷基”是指具有
Figure BDA0002688704400000816
结构的基团，n根据文中的定义，取整数，R、R1、R2为文中所定义的基团。
特别说明，本文中所有的取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明实施例中，标题化合物的命名是借助Chemdraw通过化合物结构转化过来的。若化合物名称与化合物结构存在不一致的情况，可通过综合相关信息和反应路线辅助确定；无法通过其他来确认的，以给出的化合物结构式为准。本发明中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明实施例中使用的缩写及其对应的化学名称如下：
Figure BDA0002688704400000821
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE IIIHD 400或者Bruker AVANCE III HD 300核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用SHIMADZU LCMS-2020质谱仪(离子源为电喷雾离子化)。HPLC的测定使用SHIMADZU LC-20AP XR和SPD-M20A高压液相色谱。
薄层层析硅胶板使用烟台新诺化工GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
旋光值的检测使用AutoPol-Ⅲ仪器。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
实施例1:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)-二甲基氧化膦(化合物1)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400000831
将化合物1-1(59g，406.4mmol)溶于600mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(简称NIS，100.6g，447.1mmol)。反应体系在室温下搅拌1小时。LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(3000mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(1000mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到50g化合物1-2。
MS(ESI)M/Z:272.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400000841
在室温和氮气条件下，将化合物1-2(40g，147.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中。随后向上述反应中依次加入二甲基氧化膦(17.3g，221.4mmol)，醋酸钯(3.3g，14.7mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12.8g，22.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(38.1g，295.1mmol)。将反应液加热至120℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(100mL×3次)洗涤；滤液经过减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到30g化合物1-3。
MS(ESI)M/Z:222.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400000842
在室温和氮气保护下，将化合物1-3(5g，22.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中。随后在0℃下向上述反应液分批加入氢化钠(60％，1.99g，49.8mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟；然后在0℃下向上述反应液中加入化合物1-4(6.18g，27.1mmol)，将反应液升至室温继续搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到3g化合物1-5。
MS(ESI)M/Z:411.9,413.9[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400000851
将化合物1-6(5g，20.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中。随后依次加入无水碳酸钾(5.5g，40.0mmol)和吗啡啉(2.1g，24.0mmol)。将反应液加热至60℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，并向反应液中加入水(600mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(250mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(300mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到5.4g化合物1-7。
MS(ESI)M/Z:317.3,319.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400000852
在室温和氮气条件下，将化合物1-7(8.5g，26.8mmol)溶于二氧六环(88mL)和水(18mL)中。随后，向其中加入1-甲基-1H-4-吡唑硼酸频哪酯(7.25g，34.8mmol)，1,1-二(二苯磷基)二茂铁二氯化钯(II)(2.19g，2.7mmol)，碳酸钠(5.68g，53.6mmol)；将反应液加热至80℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(500mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(300mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到8g化合物1-8。
MS(ESI)M/Z:319.1[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400000861
将化合物1-8(8.5g，26.7mmol)溶于乙醇(80mL)中；随后，向上述溶液中加入二氧化铂(0.85g)；反应体系用氢气置换3次后，在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(50mL×3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到6.5g化合物1-9。
MS(ESI)M/Z:289.1[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400000862
将化合物1-9(2.0g，6.9mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，随后依次向上述溶液中加入化合物1-5(2.86g，6.9mmol)和甲烷磺酸(2.0g，20.8mmol)。将反应液加热至95℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反向C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱120g C18反向柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速50mL/分钟；梯度在30分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到2.5g化合物1。
MS(ESI)M/Z:664.2,666.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.85-8.82(m,3H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.60-7.54(m,2H),6.85(s,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.77-3.75(m,4H),2.87-2.85(m,4H),2.04(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例2:
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啡啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物2)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400000871
将5-溴-2,4-二氯嘧啶(2g,8.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，依次加入无水碳酸钾(3.64g,26.3mmol)和2-(二甲基膦氧基)苯胺(1.48g,8.8mmol)。将反应液加热至60℃并继续搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(150mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2.96g化合物2-3。
MS(ESI)M/Z:360.0,362.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400000872
将1-9(100mg,0.35mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中。随后，依次向上述溶液中加入2-3(125mg,0.347mmol)甲烷磺酸(100mg，1.04mmol)。将反应液加热至120℃并继续搅拌12小时。LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反向C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱40g C18反向柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速30mL/分钟；梯度在25分钟内，乙腈从35％升到85％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到28mg化合物2。
MS(ESI)M/Z:612.1,614.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.35-8.29(m,1H),8.26(s,1H),8.19-8.18(m,1H),8.03(s,1H),7.85(s,1H),7.59(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.01-6.97(m,2H),6.81(s,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.76-3.73(m,4H),2.86-2.84(m,4H),1.78(s,3H),1.74(s,3H)。
实施例3:
(2-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物3)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400000881
根据实施例2中步骤1的方法，将原料替换为2,4-二氯喹唑啉(2g，10.1mmol)，制备得到1.7g化合物3-2(2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。
MS(ESI)M/Z:332.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400000891
根据实施例2中步骤2的方法，将原料替换为(2-((2-氯喹唑啉-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(132mg，0.4mmol)，制备得到28mg化合物3(2-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。
MS(ESI)M/Z:584.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.80(s,1H),9.06-9.02(m,1H),8.74(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.85(s,1H),7.68-7.61(m,2H),7.42(brs,1H),7.33-7.29(m,2H),7.28-7.26(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.74(s,1H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.86-3.83(m,4H),2.96-2.94(m,4H),1.92(s,3H),1.88(s,3H)。
实施例4:
(6-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物4)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400000892
根据实施例1中步骤3的方法，将原料替换为2,4-二氯-5-甲基嘧啶(6.63g，40.7mmol)，制备得到4.2g化合物4-1(6-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦。
MS(ESI)M/Z:348.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400000901
根据实施例1中步骤7的方法，将原料替换为(6-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(160mg，0.5mmol)，得到50mg化合物4(6-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦。
MS(ESI)M/Z:600.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),9.18(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.84–7.75(m,2H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),6.85(s,1H),3.85(s,3H),3.77(s,3H),3.75(t,J＝4.4Hz,4H),2.86(t,J＝4.4Hz,4H),2.15(s,3H),2.05(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例5:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物5)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400000902
在室温和氮气保护下，将化合物5-1(1g,4.9mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(5mL)中。随后，向其中加入1-甲基-4-吡唑硼酸频哪酯(1.03g，4.9mmol)，二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(2.19g，2.7mmol)，碳酸钠(5.68g，53.6mmol)。将反应液加热至100℃下继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(50mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到0.79g化合物5-2。
MS(ESI)M/Z:204.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400000911
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物5-2(30mg，0.1mmol)和(6-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(61mg，0.1mmol)，得到40mg化合物5。
MS(ESI)M/Z:579.1,581.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.70(s,1H),8.99(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(dd,J＝7.2,1.8Hz,2H),8.35(s,1H),8.33(s,1H),7.75(d,J＝9.6Hz,2H),7.35(s,2H),7.12(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.75(s,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例6:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物6)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400000921
在室温和氮气保护下，将化合物1-6(10g，40.1mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(20mL)中。随后，向其中加入1-甲基-4-吡唑硼酸频哪酯(14.4g，52.1mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.3g，4.0mmol)、碳酸钠(8.5g，80.0mmol)。将反应液加热至80℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(100mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到9.8g化合物6-1。
MS(ESI)M/Z:252.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400000922
将化合物6-1(500mg，2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸钾(550mg，4.0mmol)和N-甲基哌嗪(239mg，2.4mmol)。将反应液加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到309mg化合物6-2。
MS(ESI)M/Z:332.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400000931
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物6-2(309mg，0.9mmol)，得到259mg化合物6-3。
MS(ESI)M/Z:302.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400000932
根据实施例2中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物6-3(64mg，0.2mmol)和N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-胺(87mg，0.2mmol)，得到22mg化合物6
MS(ESI)M/Z:676.9,678.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(dd,J＝11.4,2.1Hz,2H),8.32(s,1H),8.24(s,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),6.74(s,1H),3.94(s,3H),3.72(s,3H),3.21(s,4H),3.08(s,4H),2.72(s,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例7:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物7)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400000941
将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(10g，53.0mmol)溶于乙腈/N,N-二甲基甲酰胺(体积比2/1，200mL)的混合溶剂中，随后，向上述反应中依次加入吗啡啉(4.6g，53.0mmol)和三乙胺(5.4g，53.0mmol)。反应体系在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(500mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(300mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到6.5g化合物7-2。
MS(ESI)M/Z:240.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400000942
将化合物7-2(6.5g，27.2mmol)溶于乙腈(40mL)中。随后，在0℃条件下，向上述反应液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.3g，27.2mmol)，将反应温度升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到7g化合物7-3。
MS(ESI)M/Z:317.9，319.9[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400000951
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物7-3(2g，6.3mmol)，得到1.53g化合物7-4。
MS(ESI)M/Z:320.3[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400000952
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物7-4(1.53g，4.8mmol)，得到0.65g化合物7-5。
MS(ESI)M/Z:290.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400000953
Figure BDA0002688704400000961
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物7-5(42mg，0.1mmol)，得到31mg化合物7。
MS(ESI)M/Z:664.8,666.8[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.06(s,1H),8.86(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78(dd,J＝14.1,1.8Hz,2H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),7.67(s,1H),7.54(s,1H),4.03(s,3H),3.84(s,3H),3.82(t,J＝4.8Hz,4H),3.18(t,J＝4.8Hz,4H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例8:
(6-((5-溴-2-((5-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物8)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400000962
在室温和氮气保护下，将吡唑-4-硼酸频哪醇酯8-1(50g，257.7mmol)溶于四氢呋喃(800mL)中，随后，在0℃下向上述反应液分批加入氢化钠(60％，15.5g，387.5mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟；然后在0℃下向上述反应液中缓慢滴加环丙磺酰氯(43.3g，308mmol)；将反应液升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(7mL)淬灭。将所得混合液过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到50g化合物8-2
MS(ESI)M/Z:299.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400000971
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物8-2(940mg，3.2mmol)，得到819mg化合物8-3。
MS(ESI)M/Z:409.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400000972
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物8-3(820mg，2.0mmol)，得到650mg化合物8-4。
MS(ESI)M/Z:379.0[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400000973
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物8-4(55mg，0.1mmol)，得到6mg标题化合物8。
MS(ESI)M/Z:753.8,755.8[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.10(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.77(d,J＝5.1Hz,2H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.71(d,J＝9.3Hz,1H),6.79(s,1H),3.97(s,3H),3.85(t,J＝9.3Hz,4H),2.95(t,J＝9.3Hz,4H),2.69(m,1H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),1.42-1.36(m,2H),1.17-1.07(m,2H)。
实施例9:
(6-((5-溴-2-((5-(异恶唑-4-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物9)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400000981
根据实施例5中步骤1的方法制备，将原料替换为4-异恶唑-硼酸频哪醇酯(482mg，2.5mmol)，得到410mg化合物9-2。
MS(ESI)M/Z:191.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400000982
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物9-2(28mg，0.1mmol)，得到14mg化合物9。
MS(ESI)M/Z:566.0,568.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),8.86(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78(dd,J＝7.5,1.8Hz,2H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),8.23(s,1H),8.10(s,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.09(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),3.96(s,3H),2.20(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例10:
(6-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦甲酸盐(化合物10)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400000991
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为3-(二甲胺基)吡咯烷(273mg，2.4mmol)，得到510mg化合物10-1。
MS(ESI)M/Z:346.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400000992
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物10-1(510mg，1.5mmol)，得到400mg化合物10-2。
MS(ESI)M/Z:316.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001001
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物10-2(92mg，0.3mmol)，得到16mg化合物10。
MS(ESI)M/Z:691.1,693.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.74(dd,J＝10.8,1.8Hz,2H),8.35(s,1H),8.30(s,1H),8.14(s,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.48(s,1H),7.37(s,1H),6.67(s,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.61-3.52(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.30-3.23(m,2H),3.08-3.00(m,1H),2.69(s,6H),2.30-2.25(m,2H),2.17(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例11:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦甲酸盐(化合物11)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001002
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为2-甲基-2,5-二氮双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(655mg，2.4mmol)，得到300mg化合物11-1。
MS(ESI)M/Z:344.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001011
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物11-1(300mg，0.9mmol)，得到250mg化合物11-2。
MS(ESI)M/Z:314.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001012
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物11-2(65mg，0.2mmol)，得到23mg化合物11。
MS(ESI)M/Z:689.3,691.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.91–8.75(m,3H),8.42(s,1H),8.25(s,2H),7.72(s,2H),7.50(s,1H),7.27(s,1H),6.64(s,1H),4.10(s,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.51-3.45(m,1H),2.96-2.94(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.37–2.29(m,3H),2.04(s,3H),2.00(s,3H),1.88-1.79(m,2H)。
实施例12:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化物甲酸盐(化合物12)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001021
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为N-甲基高哌嗪(273mg，2.4mmol)，得到350mg化合物12-1。
MS(ESI)M/Z:346.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001022
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物12-1(350mg，1.0mmol)，得到258mg化合物12-2。
MS(ESI)M/Z:316.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001023
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物12-2(51mg，0.2mmol)，得到19mg化合物12。
MS(ESI)M/Z:691.2,693.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),8.98(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.49(s,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.69(d,J＝9.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.45(d,J＝3.3Hz,2H),6.74(s,1H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),3.41(m,2H),3.30(m,2H),3.17(m,2H),3.15(d,J＝12.3Hz,2H),2.77(s,3H),2.17(s,5H),2.13(s,3H)。
实施例13:
4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物13)的制备
Figure BDA0002688704400001031
在室温和氮气下，将化合物1(220mg，0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向上述反应液中依次加入XPhos Pd G2(28mg，0.03mmol)，氰化锌(51mg，0.4mmol)和无水磷酸钾(105mg，0.5mmol)，将反应体系用微波加热至160℃并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并用直接用反向C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱40g C18反向柱；流动相水(含0.1％甲酸)和甲醇；流速30mL/分钟；梯度在10分钟内，乙腈从10％升到50％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干。得到50mg化合物13。
MS(ESI)M/Z:611.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),9.37(s,1H),8.85(d,J＝7.2Hz,2H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),6.87(s,1H),3.82(s,6H),3.77(m,4H),2.89(m,4H),2.04(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例14:
1-(4-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(化合物14)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001041
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为1-叔丁氧羰基哌嗪(0.89mg，4.8mmol)，得到1.3g化合物14-1。
MS(ESI)M/Z:418.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001042
将化合物14-1(1.3g，3.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。向上述反应液中加入三氟乙酸(4mL)。反应体系在室温下搅拌2小时。LCMS监测显示原料消失后，将反应液减压蒸馏，所得残余物溶于二氯甲烷(15mL)中；在0℃下，向反应液中依次加入三乙胺(0.94g，9.3mmol)和乙酸酐(0.47g，4.65mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到0.62g化合物14-2。
MS(ESI)M/Z:360.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001051
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物14-2(620mg，1.7mmol)，得到541mg化合物14-3。
MS(ESI)M/Z:330.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001052
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物14-3(48mg，0.1mmol)，得到44mg化合物14。
MS(ESI)M/Z:705.1,707.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.02(s,1H),8.91-8.88(m,1H),8.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.02(s,1H),7.74(s,1H),7.64-7.57(m,2H),6.69(s,1H),3.92(s,3H),3.81(s,3H),2.76(s,2H),3.56(s,2H),2.95-2.90(m,4H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例15:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物15)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001061
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐(412mg，2.4mmol)，得到410mg化合物15-1。
MS(ESI)M/Z:359.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001062
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物15-1(410mg，1.1mmol)，得到270mg化合物15-2。
MS(ESI)M/Z:329.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001071
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物15-2(95mg，0.3mmol)，得到38mg化合物15。
MS(ESI)M/Z:704.2,706.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.72(s,1H),7.60-7.56(m,2H),7.39(s,1H),6.75(s,1H),3.95-3.84(m,5H),3.75-3.73(m,4H),3.67-3.65(m,1H),3.10-3.02(m,4H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.06-1.92(m,4H)。
实施例16:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦甲酸盐(化合物16)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001072
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(1.1g，4.8mmol)，得到0.75g化合物16-1。
MS(ESI)M/Z:458.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001081
将化合物16-1(0.65g，1.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，随后向上述反应液中加入三氟乙酸(7mL)。反应体系在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩得到粗产品化合物16-2(500mg)直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z:358.4[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001082
将化合物16-2(650mg，粗产品)溶于1,2-二氯乙烷(13mL)中，随后，向上述反应液中加入甲醛水溶液(129mg，4.3mmol)并继续搅拌30分钟；随后，向上述反应中加入三乙酰氧基硼氢化钠(907mg，4.3mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)。混合液用氯仿(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到520mg化合物16-3。
MS(ESI)M/Z:372.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001091
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物16-3(500mg，1.3mmol)，得到420mg化合物16-4。
MS(ESI)M/Z:342.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001092
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物16-4(50mg，0.1mmol)，得到40mg化合物16。
MS(ESI)M/Z:716.9,718.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.85-8.76(m,3H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.78(s,1H,7.59-7.52(m,2H),6.80(s,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.19(s,4H),2.79-2.72(m,4H),2.38(s,3H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.85-1.82(m,4H)。
实施例17:
(6-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物17)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001101
将2-溴-3-氟苯酚(50g，261.8mmol)溶于乙腈(500mL)中，随后，向反应液中依次加入无水碳酸钾(76g，549.8mmol)和1,2-二溴乙烷(98.4g，523.6mmol)，将反应液加热至50℃并继续搅拌38小时。
TLC监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得到35g化合物17-2(无色透明液体，收率45％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.22(m,1H),6.85-6.81(m,1H),6.73-6.70(m,1H),4.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001102
将化合物17-2(35g，117mmol)溶于四氢呋喃(175mL)中。随后，在-78℃和氮气氛围下，向反应液中缓慢滴加正丁基锂(2.5M，52mL，129mmol)并在该温度下继续搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，向反应液中加入水(90mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(300mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝13/1)得到11.3化合物17-3。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ7.13-7.06(m,1H),6.62-6.55(m,2H),4.64(t,J＝8.7Hz,2H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001111
将化合物17-3(11.3g，82mmol)溶于乙腈(100mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(16g，90mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，将反应液直接减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝15/1)得到17g化合物17-4。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.25(m,1H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.64(t,J＝8.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H)。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001112
将化合物17-4(17g，78mmol)溶于三氟乙酸(240mL)中。随后，在0℃和氮气氛围的条件下，向上述反应液中分批加入亚硝酸钠(10.8g，157mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。TLC监测显示原料消失后，将反应液倒入水(1000mL)中。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得到13.8g化合物17-5。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ8.24-8.22(m,1H),4.97(t,J＝8.7Hz,2H),3.42(t,J＝8.7Hz,2H)。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001121
根据实施例1步骤4的方法制备，将原料替换为化合物17-5(500mg，1.9mmol)，得到345mg化合物17-6。
MS(ESI)M/Z:329.2,331.2[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400001122
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物17-6(380mg，1.2mmol)，得到380mg化合物17-7。
MS(ESI)M/Z:331.4[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400001123
根据实施例1步骤6的方法制备，将原料替换为化合物17-7(370mg，1.1mmol)，得到220mg化合物17-8。
MS(ESI)M/Z:301.4[M+H]+。
步骤8：
Figure BDA0002688704400001131
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物17-8(44mg，0.2mmol)，得到21mg化合物17。
MS(ESI)M/Z:675.9,677.9[M+H]+。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ12.61(s,1H),9.03-8.98(m,1H),8.77(s,1H),8.73(s,1H),8.30(s,1H),7.97(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.58(s,1H),7.00(s,1H),4.65(t,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.78-3.75(m,4H),3.48(t,J＝8.4Hz,2H),3.03(s,4H),2.17(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例18:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦甲酸盐(化合物18)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001132
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪(328mg，1.8mmol)，得到400mg化合物18-1。
MS(ESI)M/Z:415.4[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001141
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物18-1(400mg，1.0mmol)，得到300mg化合物18-2。
MS(ESI)M/Z:385.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001142
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物18-2(60mg，0.2mmol)，得到47mg化合物18。
MS(ESI)M/Z:760.2,762.2[M+H]+。
1H NMR:(300MHz,CD3OD)δ8.88-8.83(m,2H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.53-7.51(m,2H),6.84(s,1H),3.92(s,3H),3.69(s,3H),3.24-3.20(m,2H),3.11-2.85(m,8H),2.72-2.60(m,6H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.04-2.00(m,2H),1.77-1.65(m,2H)。
实施例19:
(6-((5-溴-2-((5-(异恶唑-4-基)-2-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物19)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001151
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为4-异恶唑-硼酸频哪醇酯(307mg，1.6mmol)，得到258mg化合物19-1。
MS(ESI)M/Z:306.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001152
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物19-1(258mg，0.9mmol)，得到198mg化合物19-2。
MS(ESI)M/Z:276.4[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001153
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物19-2(40mg，0.1mmol)，得到8.6mg化合物19。
MS(ESI)M/Z:651.1,653.1[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.76-8.71(m,1H),8.63(s,1H),8.19(s,1H),8.07-7.95(m,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(s,1H),3.97(s,3H),3.85-3.83(m,4H),2.94-2.91(m,4H),2.19(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例20:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物20)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001161
在室温和氮气氛围下，将5-溴-2-甲氧基苯胺(500mg，2.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向上述反应液中依次加入吡唑(505mg，7.4mmol)，碘化亚铜(94mg，0.5mmol)，N,N-二甲基乙二胺(44mg，0.5mmol)和无水碳酸钾(1g，7.4mmol)，将反应体系加热至95℃并继续搅拌4小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到260mg化合物20-1。
MS(ESI)M/Z:190.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001171
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物20-1(55mg，0.3mmol)，得到48mg化合物20。
MS(ESI)M/Z:565.1，567.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.78(s,1H),8.88(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),8.77(dd,J＝13.5,1.8Hz,2H),8.62(s,1H),8.32(s,1H),8.11(s,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(s,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.19(s,1H),3.97(s,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例21:
(6-((5-溴-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦甲酸盐(化合物21)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001172
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为N,N,N′-三甲基乙二胺(300mg，1.2mmol)，得到200mg化合物21-1。
MS(ESI)M/Z:334.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001181
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物21-1(200mg，0.6mmol)，得到150mg化合物21-2。
MS(ESI)M/Z:304.4[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001182
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物21-2(100mg，0.3mmol)，得到5mg化合物21。
MS:(ESI,m/z):679.0,681.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.82(d,J＝14.0Hz,3H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),8.23(s,1H),8.07(s,1H),7.73(s,1H),7.58(s,1H),6.90(s,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(s,3H),2.38(t,J＝6.8Hz,2H),2.10(s,6H),2.03(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例22:
5-溴-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)嘧啶-2-胺(化合物22)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001191
根据实施例16步骤3中的方法制备将原料替换为二甲胺(2g，43.5mmol)和3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(5g，29mmol)，得到5.5g化合物22-2。
MS(ESI)M/Z:202.4[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001192
根据实施例1步骤3中的方法制备将原料替换为化合物22-2(0.97g，4.8mmol)，得到0.3g化合物22-3。
MS(ESI)M/Z:392.0,393.9[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001193
在氮气氛围下，将化合物22-3(100mg，0.3mmol)和2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯胺(73mg，0.3mmol)溶于二氧六环(5mL)。随后，向上述反应液中加入[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉)](3-氯吡啶)二氯化钯(35mg，0.05mmol，)和碳酸铯(249mg，0.8mmol)。将反应体系加热至95℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到23mg化合物22
MS(ESI)M/Z:644.1，646.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.50(s,1H),8.43(s,1H),8.01(s,1H),7.99–7.90(m,2H),7.88(s,1H),7.68(s,1H),7.53–7.41(m,3H),6.73(s,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),3.82(t,J＝4.2Hz,4H),3.57(s,2H),2.93(t,J＝4.2Hz,4H),2.33(s,6H)。
实施例23:
(6-((5-溴-2-((3-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物23)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001201
将2,3-二氟-4-溴苯甲醚(5g，22.4mmol)溶于浓硫酸(80mL)中，随后，在0℃条件下向上述反应液中分批加入硝酸钾(2.27g，22.4mmol)，反应体系在0℃下反应15分钟。TLC监控显示原料消失后，将反应液倒入冰水(50g)中。混合液用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到4.2g化合物23-2。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ8.29(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),4.06(d,J＝2.1Hz,3H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001211
根据实施例1步骤5中的方法制备将原料替换为化合物23-2(2g，7.5mmol)，得到1.2g化合物23-3。
MS(ESI)M/Z:270.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001212
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物23-3(200mg，0.7mmol)，得到130mg化合物23-4。
MS(ESI)M/Z:337.0[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001213
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物23-4(130mg，0.4mmol)，得到90mg化合物23-5。
MS(ESI)M/Z:307.4[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001221
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物23-5(90mg，0.3mmol)，得到60mg化合物23。
MS(ESI)M/Z:681.9，683.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ12.64(s,1H),8.93(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.80–8.72(dd,J＝7.2,2.0Hz,2H),8.34(s,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(s,1H),4.01(d,J＝1.2Hz,3H),3.80(t,J＝4.4Hz,4H),3.77(s,3H),3.13(s,4H),2.17(s,3H),2.14(s,3H)。
19F NMR:(377MHz,CDCl3)δ-137.83。
实施例24:
(6-((5-溴-2-((3-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)(甲基)次膦酸乙酯(化合物24)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001222
根据实施例1步骤4中的方法制备将原料替换为2,3-二氟-6-硝基苯甲醚(1g，5.3mmol)，得到1.2g化合物24-2。
MS(ESI)M/Z:257.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001231
根据实施例17步骤3中的方法制备将原料替换为化合物24-2(1g，3.9mmol)，得到1.1g化合物24-3。
MS(ESI)M/Z:335.0,337.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001232
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物24-3(500mg，1.5mmol)，得到200mg化合物23-4。
MS(ESI)M/Z:337.0[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001233
根据实施例1步骤6的方法制备，将原料替换为化合物23-4(200mg，0.6mmol)，得到130mg化合物23-5。
MS(ESI)M/Z:307.4[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001241
根据实施例1步骤2的方法制备，将原料替换为甲基次磷酸乙酯(478mg，4.4mmol)，得到800mg化合物24-4。
MS(ESI)M/Z:252.1[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400001242
根据实施例1步骤3中的方法制备将原料替换为化合物24-4(670mg，2.7mmol)，得到290mg化合物24-5。
MS(ESI)M/Z:441.9,443.9[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400001243
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物24-5(60mg，0.1mmol)和化合物23-5(42mg，0.1mmol)，得到25mg化合物24
MS(ESI)M/Z:712.1,714.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.90(d,J＝2.1Hz,1H),8.89–8.78(m,3H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,2H),4.03–3.91(m,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.72(t,J＝4.5Hz,4H),3.03(s,4H),2.07(d,J＝16.2Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
19F NMR:(282MHz,CDCl3)δ-138.08。
实施例25:
(6-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物25)
以及(6-((4-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物58)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001251
根据实施例1步骤3中的方法制备，将原料替换为2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(542mg，1.2mmol)，得到50mg化合物25-1和58-1的混合物
MS(ESI)M/Z:402.0,404.0[[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001252
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物25-1和化合物58-1的混合物(50mg，0.1mmol)，得到28mg化合物25和6mg化合物58。
化合物25：MS(ESI)M/Z:654.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.99(s,1H),8.83(d,J＝6.9Hz,2H),8.45(s,1H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.53(s,1H),6.83(s,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.75(t,J＝4.5Hz,4H),2.85(t,J＝4.5Hz,4H),2.03(s,3H),1.98(s,3H)。
化合物58：MS(ESI)M/Z:654.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.02(s,1H),9.39(s,1H),8.72(d,J＝6.0Hz,2H),8.42(m,3H),8.16(s,1H),7.85(s,1H),7.63(s,1H),6.73(s,1H),3.92(s,6H),3.86(s,4H),2.97(s,4H),2.16(d,J＝14.1Hz,6H)。
实施例26:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物26)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001261
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为4-甲氧基哌啶(165mg，1.4mmol)，得到200mg化合物26-1。
MS(ESI)M/Z:347.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001262
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物26-1(200mg，0.6mmol)，得到140mg化合物26-2。
MS(ESI)M/Z:317.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001271
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物26-2(46mg，0.1mmol)，得到37mg化合物26。
MS(ESI)M/Z:692.1,694.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.84(d,J＝6.9Hz,3H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.59(s,1H),6.83(s,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.29(s,3H),3.08–2.96(m,2H),2.69(t,J＝10.8Hz,2H),2.04(s,3H),2.00(s,3H),1.97-1.95(m,2H),1.69–1.55(m,2H)。
实施例27:
[5-溴-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-[2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4--吗啉-4-基-苯基]-胺(化合物27)的制备方法
步骤1：
Figure BDA0002688704400001272
将N-甲基吲哚(1g，7.6mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中；随后，向上述反应中依次加入2,4-二氯-5-溴嘧啶(1.74g，7.6mmol)和无水三氯化铁(1.24g，7.6mmol)，将反应体系加热至60℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到600mg化合物27-2。
MS(ESI)M/Z:322.2,324.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001281
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物27-2(100mg，0.3mmol)，得到31mg化合物27。
MS(ESI)M/Z:574.2,576.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.50(s,1H),8.41(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.97(s,1H),7.70(s,1H),7.42(dt,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.74(s,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.83(t,J＝4.5Hz,4H),3.69(s,3H),2.94(t,J＝4.5Hz,4H)。
实施例28:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦甲酸盐(化合物28)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001282
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为N-(2-甲氧乙基)甲胺(160mg，1.8mmol)，得到160mg化合物28-1。
MS(ESI)M/Z:321.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001291
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物28-1(160mg，0.6mmol)，得到110mg化合物28-2。
MS(ESI)M/Z:291.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001292
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物28-2(42mg，0.1mmol)，得到29mg化合物28。
MS(ESI)M/Z:666.3,668.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),9.01(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.73(d,J＝7.2Hz,2H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),7.87(s,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),6.78(s,1H),3.92(s,3H),3.79(s,3H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.33(s,3H),3.12(t,J＝6.0Hz,2H),2.68(s,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例29:
(6-((5-溴-2-((4-(二甲基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物29)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001301
根据实施例1步骤4的方法制备，将原料替换为化合物17-5(300mg，1.1mmol)和二甲胺(103mg，2.2mmol)，得到270mg化合物29-1。
MS(ESI)M/Z:287.0,289.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001302
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为29-1(270mg，0.9mmol)，得到230mg化合物29-2。
MS(ESI)M/Z:289.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001303
根据实施例1步骤6的方法制备，将原料替换为化合物29-2(270mg，0.8mmol)，得到180mg化合物29-3。
MS(ESI)M/Z:259.0[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001311
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物29-3(38mg，0.1mmol)，得到35mg化合物29。
MS(ESI)M/Z:633.9,635.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.93(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,2H),8.24(s,1H),7.80(s,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J＝10.5Hz,1H),7.41(s,1H),4.58(t,J＝8.7Hz,2H),3.76(s,3H),3.45(t,J＝8.7Hz,2H),2.75(s,6H),2.19(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例30:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-氧基)二甲基氧化膦(化合物30)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001312
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(500mg，2.1mmol)，得到350mg化合物30-2。
MS(ESI)M/Z:235.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001321
根据实施例1步骤6的方法制备，将原料替换为化合物30-2(350mg，1.5mmol)，得到200mg化合物30-3。
MS(ESI)M/Z:205.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001322
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物30-3(30mg，0.1mmol)，得到9mg化合物30。
MS(ESI)M/Z:580.1,582.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.65(s,1H),8.92(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.77(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(d,J＝9.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),4.07(s,3H),3.82(s,3H),2.19(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例31:
(6-((5-乙基-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物31)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001331
在室温和氮气保护下，将化合物1(100mg，0.2mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)中；随后，向其中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(30mg，0.2mmol)，四(三苯基膦)钯(17mg，0.02mmol)，碳酸钾(42g，0.3mmol)；将反应液加热至90℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(10mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到80g化合物31-1。
MS(ESI)M/Z:612.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001332
将化合物31-1(80mg，0.1mmol)溶于乙醇(5mL)中，随后，向上述溶液中加入二氧化铂(8mg)；反应体系用氢气置换3次后，在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(50mL×3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，所得残余物用反向制备纯化(色谱柱：Gemini-NX C18 AXAIPacked,21.2×150mm,5μm；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速30mL/分钟；梯度在8分钟内，乙腈从23％升到29％；检测波长254nm，收集产品，减压冻干，得到20mg化合物31。
MS(ESI)M/Z:614.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),9.05(s,1H),8.89(dd,J＝6.9,2.1Hz,2H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,2H),6.89(s,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.77(t,J＝4.8Hz,4H),2.89(t,J＝4.8Hz,4H),2.63(q,J＝14.7,7.5Hz,2H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例32:
(6-((5-溴-2-((4-(二甲氨基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物32)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001341
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为二甲胺(108mg，2.4mmol)，得到280mg化合物32-1。
MS(ESI)M/Z:277.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001342
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物32-1(280mg，1.0mmol)，得到180mg化合物32-2。
MS(ESI)M/Z:247.4[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001351
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物32-2(36mg，0.1mmol)，得到26mg化合物32。
MS(ESI)M/Z:622.1,624.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.83(s,1H),8.95(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(dd,J＝11.7,1.8Hz,2H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(s,1H),6.83(s,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),2.73(s,5H),2.17(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例33:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物33)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001352
将2,4-二硝基苯胺(55g，0.3mol)溶于乙酸(42mL)和水(420mL)中，随后，在0℃下，向上述反应液中缓慢滴加溴素(72g，0.45mol)。将反应液升至100℃并继续搅拌2小时。
TLC监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，倒入冰水(500g)中。将所得溶液的pH调到9，析出固体过滤。滤饼用水(100mL×3次)洗涤，烘干。得到65g化合物33-2。
1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.7Hz,1H),8.60(d,J＝2.7Hz,1H),8.14(s,2H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001361
将九水合硫化钠(27.5g，114.5mmol)溶于乙醇(120mL)和水(30mL)。随后，向上述反应液中加入单质硫(3.7g，114.7mmol)；将所得反应液加热至100℃并继续搅拌1小时。将此反应液冷却至室温并加入到含有2-溴-4,6-二硝基苯胺(30g，114.5mmol)和氯化铵(6.1g，114.4mmol)的乙醇(120mL)和水(210mL)中。将所得反应体系加热至65℃并继续搅拌30分钟。在65℃条件下，将2mol/L的氢氧化钠水溶液(135mL)缓慢滴加到反应体系中并继续搅拌15分钟。
将反应体系冷却至室温，倒入2mol/L盐酸(135mL)和冰水(100g)的混合溶剂中，所得溶液用乙酸乙酯(1.5L×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(1.5L×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到22g化合物33-3。
1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.39(d,J＝2.7Hz,1H),6.08(s,2H),5.50(s,2H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001362
将化合物33-3(20g，86.2mmol)溶于水(800mL)中。随后，向上述反应液中加入乙二醛水溶液(40％，23.6mL)。将所得反应体系加热至100℃并继续搅拌4小时。
TLC监控显示原料消失后。将反应液冷却至室温。将析出固体过滤，滤饼用水(100mL×2次)。将滤饼烘干后得到20g化合物33-4。
1H NMR:(300MHz,DMSO-d6)δ9.28–9.22(m,2H),8.95(d,J＝2.7Hz,1H),8.89(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001371
将化合物33-4(59g，232mmol)溶于乙醇(250mL)中。随后，向上述反应中加入氯化铵(50g，929mmol)，铁粉(65g，1.1mol)和水(170mL)。将所得反应体系加热至90℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤。滤饼用乙酸乙酯(100mL×2次)洗涤并将滤液减压浓缩。向所得残余物中加入水(1L)，并用乙酸乙酯(1.5L×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(1L×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到20g化合物33-5。
MS(ESI)M/Z:224.2,226.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001372
将化合物33-5(11.3g，50.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(110mL)中，随后，向上述反应液中加入N-碘代丁二酰亚胺(12.5g，55.6mmol)。所得反应体系在室温继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(200mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到15g化合物33-6。
MS(ESI)M/Z:350.1,352.1[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400001381
在室温和氮气条件下，将化合物33-6(5g，14.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，随后，向上述反应液中依次加入无水磷酸钾(4.55g，21.4mmol)，醋酸钯(321mg，1.4mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(827mg，1.4mmol)和二甲基膦氧化物(1.1g，14.2mmol)，将反应体系加热至50℃并继续搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(400mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(500mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1.1g化合物33-7。
MS(ESI)M/Z:300.2,302.2[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400001382
在室温和氮气条件下，将化合物33-7(500mg，1.7mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中；随后，依次向上述反应液中加入甲基硼酸(150mg，2.5mmol)，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(122mg，0.2mmol)，磷酸钾(707mg，3.3mmol)。将反应体系加热至100℃病继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝12/1)得到300mg化合物33-8。
MS(ESI)M/Z:236.0[M+H]+。
步骤8：
Figure BDA0002688704400001391
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物33-8(120mg，0.5mmol)，得到70mg化合物33-9。
MS(ESI)M/Z:426.0,428.0[M+H]+。
步骤9：
Figure BDA0002688704400001392
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物33-9(60mg，0.1mmol)，得到10mg标题化合物33。·
MS(ESI)M/Z:678.0,680.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.53(s,1H),8.84(d,J＝4.5Hz,1H),8.74(dd,J＝6.6,1.8Hz,2H),8.31(s,1H),8.28(s,1H),7.51(s,2H),7.45(s,1H),6.73(s,1H),3.95(s,3H),3.82(t,J＝4.2Hz,4H),3.55(s,3H),2.91(t,J＝4.2Hz,4H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例34:
(6-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物34)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001401
在0℃和氮气条件下，将2,6-二氯-3-硝基吡啶(10g，51.8mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中。随后，向上述反应液中分批加入氢化钠(60％，3.52g，88mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到11g化合物34-2。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),4.94(q,J＝8.1Hz,2H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001402
根据实施例7中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物34-2(1g，3.9mmol)，得到1.1g化合物34-3。
MS(ESI)M/Z:308.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001411
根据实施例7中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物34-3(1.1g，3.6mmol)，得到1.2g化合物34-4。
MS(ESI)M/Z:386.0,388.0[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001412
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物34-4(1.2g，3.1mmol)，得到1g化合物34-5。
MS(ESI)M/Z:388.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001413
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物34-5(150mg，0.4mmol)，得到140mg化合物34-6。
MS(ESI)M/Z:358.1[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400001421
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物34-6(52mg，0.1mmol)，得到39mg化合物34。
MS(ESI)M/Z:733.0,735.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.68(s,1H),8.91(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.76(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H),8.46(s,1H),8.32(s,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(s,1H),7.19(s,1H),4.87(q,J＝12.6,6.3Hz,2H),3.81(m,7H),3.10(t,J＝3.3Hz,4H),2.18(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例35:
4-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N，N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯磺酰胺(化合物35)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001422
在0℃条件下，将2-溴-4-甲氧基苯胺(5g，24.7mmol)溶于浓硫酸(20mL)中，随后向上述反应液中分批加入硝酸钾(2.63g，26mmol)；反应体系继续在0℃条件下搅拌1小时。
TLC监控显示原料消失后，将反应液倒入冰水(100g)中，并用2mol/L氢氧化钾调节pH到8；析出固体经过过滤，滤饼用水(100mL×3次)洗涤。将滤饼烘干得到5.1g化合物35-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),7.34(s,1H),5.41(brs,2H),3.82(s,3H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001431
将化合物35-2(10g，40.5mmol)溶于水(40mL)和浓盐酸(40mL)的混合溶剂中。随后，在0℃条件下，向上述反应液中加入亚硝酸钠(2.8g，40.5mmol)。反应体系在0℃条件下继续搅拌10分钟。随后在0℃条件下，向上述反应液中缓慢滴加碘化钾(20.2g，121.4mmol)的水(60mL)溶液。将反应体系升至室温并继续搅拌30分钟。
TLC监控显示原料消失后，反应体系用二氯甲烷(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到9.3g化合物35-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.74(s,1H),3.94(s,3H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001432
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物35-3(6g，16.8mmol)，得到2.8g化合物35-4。
MS(ESI)M/Z:312.0,314.0[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001441
在室温和氮气条件下，将化合物35-4和苄硫醇(438mg，3.5mmol)溶于二氧六环(10mL)中。随后，向上述反应液中加入三二亚苄基丙酮二钯(147mg，0.16mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(185mg，0.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(828mg，6.4mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到1.2g化合物35-5。
MS(ESI)M/Z:356.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001442
将化合物35-5(1.2g，3.6mmol)溶于乙酸(12mL)中。随后向上述反应液中依次加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，1.35g，10.8mmol)和水(1.2mL)。反应体系在室温继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(20mL)猝灭，混合液用二氯甲烷(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到化合物0.6g 35-6。
MS(ESI)M/Z:332.0,334.0[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400001451
将化合物35-6(600mg，粗品)溶于二氯甲烷(6mL)中。随后向上述反应液中加入二甲胺(122mg，2.7mmol)并在室温继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)猝灭。混合液用二氯甲烷(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。得到250mg化合物35-7。
MS(ESI)M/Z:341.0[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400001452
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物35-7(100mg，0.3mmol)，得到90mg化合物35-8。
MS(ESI)M/Z:311.1[M+H]+。
步骤8：
Figure BDA0002688704400001453
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物35-8(45mg，0.2mmol)，得到24mg化合物35。
MS(ESI)M/Z:686.1,688.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.90(s,2H),8.78(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H)，8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.09(s,1H),7.71(s,2H),7.47(s,1H),7.33(s,1H),3.96(s,3H),3.76(s,3H),2.43(s,6H),2.07(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例36:
(6-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物36)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001461
根据实施例34中步骤1的方法制备，将原料替换为乙醇(859mg，18.7mmol)，得到2.5g化合物36-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001462
根据实施例7中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物36-1(2.5g，12.3mmol)，得到3g化合物36-2。
MS(ESI)M/Z:254.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001471
根据实施例7中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物36-2(1g，3.6mmol)，得到1.1g化合物36-3。
MS(ESI)M/Z:332.0,334.0[M+H]+
步骤4：
Figure BDA0002688704400001472
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物36-3(1.1g，3.3mmol)，得到0.6g化合物36-4。
MS(ESI)M/Z:334.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001473
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物36-4(200mg，0.6mmol)，得到120mg化合物36-5。
MS(ESI)M/Z:304.2[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400001481
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物36-5(44mg，0.1mmol)，得到64mg化合物36。
MS(ESI)M/Z:679.2,681.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.83(dd,J＝9.0,1.8Hz,2H),8.74(s,1H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.77(s,1H),7.52(s,1H),4.35(q,J＝14.1,9.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.75(t,J＝4.5Hz,4H),3.04(t,J＝4.5Hz,4H),2.05(s,3H),2.00(s,3H),1.26(t,J＝6.9Hz,4H)。
实施例37:
(6-((5-溴-2-((5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物37)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001482
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物7-3(300mg，0.9mmol)和1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯(209mg，0.9mmol)，得到270mg化合物37-1。
MS(ESI)M/Z:334.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001491
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物37-1(270mg，0.8mmol)，得到240mg化合物37-2。
MS(ESI)M/Z:304.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001492
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物37-2(50mg，0.2mmol)，得到15mg化合物37。
MS(ESI)M/Z:678.9,680.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.54(s,1H),8.88(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),8.76(dd,J＝18.4,2.4Hz,2H),8.30(d,J＝12.0Hz,2H),7.72(s,1H),7.48(s,1H),7.23(s,1H),4.03(s,3H),3.83(s,3H),3.70(t,J＝4.4Hz,4H),3.08(t,J＝4.4Hz,4H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例38:
(6-((5-溴-2-((2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物38)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001501
根据实施例7中步骤1的方法制备，将原料替换为2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶(5g，29mmol)，得到6.1g化合物38-2。
MS(ESI)M/Z:224.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001502
根据实施例7中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物38-2(6.1g，27.3mmol)，得到7.2g化合物38-3。
MS(ESI)M/Z:301.9,303.9[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001503
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物38-3(2g，6.6mmol)，得到1g化合物38-4。
MS(ESI)M/Z:304.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001511
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物38-4(200mg，0.7mmol)，得到180mg化合物38-5。
MS(ESI)M/Z:274.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001512
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物38-5(40mg，0.1mmol)，得到11mg化合物38。
MS(ESI)M/Z:649.2,651.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.20(s,1H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.78–8.70(m,2H),8.14(s,1H),7.80(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),7.59(d,J＝9.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.83(t,J＝4.5Hz,4H),3.20(t,J＝4.5Hz,,4H),2.49(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例39:
(6-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦甲酸盐(化合物39)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001521
将5-溴-2,3-二氢苯并呋喃(2g，10mmol)溶于醋酸酐(20mL)中。随后，向上述反应液中加入硝酸铜(1.88g，10mmol)。反应体系在室温反应1小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得到0.4g化合物39-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),4.83(t,J＝9.0Hz,2H),3.42(t,J＝9.0Hz,2H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001522
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物39-2，得到187mg化合物39-3。
MS(ESI)M/Z:246.0[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001523
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物39-3(187mg，0.8mmol)，得到100mg化合物39-4。
MS(ESI)M/Z:216.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001531
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物39-4(50mg，0.2mmol)，得到18mg化合物39。
MS(ESI)M/Z:591.1,593.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.94(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.76(dd,J＝9.3,2.1Hz,2H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝9.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(s,1H),4.72(t,J＝8.7Hz,2H),3.91(s,3H),3.25(t,J＝8.7Hz,2H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例40:
4-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N,N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(化合物40)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001532
在氮气条件下，将化合物35-4(2g，6.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中，随后,向上述反应液中依次加入氰化锌(0.98g，8.4mmol)，磷酸钾(2.04g，9.6mmol)和XPhosPd G2(0.31g，0.6mmol)。将反应体系用微波加热到100℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1.3g化合物40-1。
MS(ESI)M/Z:259[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001541
将化合物40-1(1.3g，5mmol)溶于硫酸(13mL)、醋酸(13mL)和水(5mL)的混合溶液中，将反应体系加热至110℃并继续搅拌5小时；LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，用2mol/L的氢氧化钠水溶液调节其pH值到7；混合液用二氯甲烷(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到1.1g化合物40-2。
MS(ESI)M/Z:278.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001542
将化合物40-2(500mg，1.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。随后向上述反应液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(891mg，2.3mmol)并搅拌20分钟。随后，向上述反应液依次中加入二甲胺(98mg，2.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(583mg，5.1mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到500mg化合物40-3。
MS(ESI)M/Z:305.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001551
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物40-3(230mg，0.8mmol)，得到180mg化合物40-4。
MS(ESI)M/Z:275.4[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001552
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物40-4(70mg，0.3mmol)，得到70mg化合物40。
MS(ESI)M/Z:650.0,652.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.85(dd,J＝9.6,1.8Hz,2H),8.78(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.36(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝6.0Hz,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.33(s,1H),6.95(s,1H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),2.97(s,3H),2.60(s,3H),2.06(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例41和实施例42:
(6-((5-环丙基-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物41)
以及(6-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物42)的制备
Figure BDA0002688704400001561
步骤1：在氮气条件下，将化合物1(100mg0.15 mmol)溶于二氧六环(3mL)和水(1mL)中。随后，向反应液中依次加入环丙基硼酸(39mg，0.49mmol)，碳酸钾(67mg，0.48mmol)和四三苯基膦钯(17mg，0.05mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到40mg化合物41和45mg化合物42。
化合物41：MS(ESI)M/Z:626.3[M+H]+。
化合物41：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),9.19(dd,J＝10.5,3.9Hz,1H),8.82(dd,J＝12.6,1.8Hz,2H),8.05(s,1H),7.93(d,J＝4.2Hz,2H),7.80(s,1H),7.77(s,1H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),6.84(s,1H),3.84(s,3H),3.77-3.74(m,7H),3.32(s,J＝4.5Hz,4H),2.86(t,J＝4.5Hz,4H),2.06(s,3H),2.01(s,3H),1.82–1.73(m,1H)。
化合物42：MS(ESI)M/Z:586.3[M+H]+。
化合物42：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.66(s,1H),9.37(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.69(dd,J＝11.6,1.6Hz,2H),8.34(s,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(s,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(s,1H),6.75(s,1H),6.28(d,J＝5.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),3.84(t,J＝4.4Hz,4H),2.99–2.92(t，J＝4.4Hz,4H),2.14(s,3H),2.11(s，3H)。
实施例43:
(6-((5-溴-2-((5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物43)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001571
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为1,3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯(300mg，0.9mmol)，得到290mg化合物43-1。
MS(ESI)M/Z:333.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001572
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物43-1(142mg，0.4mmol)，得到85mg化合物43-2。
MS(ESI)M/Z:303.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001573
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物43-2(79mg，0.3mmol)，得到68mg化合物43。
MS(ESI)M/Z:678.1,680.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.87(d,J＝1.2Hz，2H),8.80(d，J＝10.2Hz，1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),7.68(s,2H),7.42(s,1H),6.78(s,1H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),3.60(t,J＝4.8Hz，4H),2.80(t,J＝4.8Hz,4H),2.05(s,3H)，2.02(s，3H),2.00(s,3H)。
实施例44:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物44)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001581
在氮气条件下，将化合物35-4(300mg，1mmol)和甲基亚磺酸钠(196mg，1.9mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中。随后向上述反应液中加入碘化亚铜(37mg，0.2mmol)和L-脯氨酸(22mg，0.2mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反向C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱40g C18反向柱；流动相水(含0.1％碳酸氢铵)和乙腈；流速30mL/分钟；梯度在20分钟内，乙腈从10％升到95％；检测波长254nm；收集产品，减压冻干，得到160mg化合物44-1。
MS(ESI)M/Z:312.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001582
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物44-1(160mg，0.5mmol)，得到化合物44-2(140mg，深黄色固体，粗品)。
MS(ESI)M/Z:282.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001591
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物44-2(100mg，0.4mmol)，得到25mg化合物44。
MS(ESI)M/Z:657.1,659.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),8.90(d,J＝1.2Hz,2H),8.78(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),8.49(s,1H),8.46(s,1H),8.22(d,J＝5.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.43(s,1H),3.97(s,3H),3.77(s,3H),2.85(s,3H),2.08(s,3H),2.03(s,3H)。
实施例45:
(6-((5-溴-2-((6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦甲酸盐(化合物45)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001592
根据实施例7中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物45-1(2.7g，26.5mmol)，得到5g化合物45-2。
MS(ESI)M/Z:255.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001601
根据实例7中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物45-2(2g，7.9mmol)，得到0.6g化合物45-3。
MS(ESI)M/Z:374.1,376.1[M+CH3CN+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001602
根据实例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物45-3(0.45g，1.4mmol)，得到0.32g化合物45-4。
MS(ESI)M/Z:335.5[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001603
根据实例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物45-4(0.13g，0.4mmol)，得到0.085g化合物45-5。
MS(ESI)M/Z:305.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001611
根据实例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物45-5(65mg，0.3mmol)，得到43mg化合物45。
MS(ESI)M/Z:680.2,682.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.61(s,1H),8.92(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(dd,J＝6.6,1.8Hz,2H),8.51(d,J＝10.5Hz,2H),8.32(s,1H),7.76(s,2H),7.35(s,1H),7.20(s,1H),4.02(s,3H),3.85(s,3H),3.57(t,J＝6.9Hz,2H),2.98(t,J＝6.9Hz,2H),2.71(s,3H),2.62(s,6H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例46:
(6-((5-溴-2-((3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物46)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001612
根据实例1中步骤4的方法制备，将原料替换为2,3-二氟-5-硝基溴苯(1g，4.2mmol)，得到0.7mg化合物46-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(dd,J＝2.7,1.5Hz,1H),8.19(dd,J＝12.1,2.6Hz,1H),3.79–3.70(m,4H),3.30–3.14(m,4H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001621
根据实例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物46-2(0.62g，2mmol)，得到0.55g化合物46-3。
MS(ESI)M/Z:307.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001622
根据实例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物46-3(0.2g，0.7mmol)，得到0.14g化合物46-4。
MS(ESI)M/Z:277.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001623
根据实例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物46-4(67mg，0.2mmol)，得到55mg化合物46。
MS(ESI)M/Z:652.0，654.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.72(s，1H)，9.65(s,1H)，8.89(dd,J＝7.2,1.8Hz,,3H),8.41(s,1H),8.11(s,1H)，7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.58–7.43(m,2H),3.81(s,3H),3.70(d,J＝4.5Hz,4H),2.96(s,4H),2.09(s,3H),2.04(s,3H)。
实施例47:
(6-((5-溴-2-((4-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物47)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001631
将2-氨基-4-溴-6-硝基苯酚(400mg，1.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。随后，向上述反应液中依次加入1,2-二溴乙烷(484mg，2.6mmol)、碳酸钾(712mg，5.2mmol)。将反应体系加热至120℃并继续搅拌16小时。
TLC监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到300g化合物47-2。
MS(ESI)M/Z:259[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001632
在0℃和氮气条件下，将化合物47-2(300mg，1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。随后，向上述反应液中加入氢化钠(60％，69mg，1.7mmol)。反应液在0℃继续搅拌30分钟。然后，向上述反应液中加入碘甲烷(329mg，2.3mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，相反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到160mg化合物47-3。
MS(ESI)M/Z:273[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001641
根据实例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物47-3，得到130mg化合物47-4。
MS(ESI)M/Z:275[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001642
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物47-4(130mg，0.5mmol)，得到120mg化合物47-5。
MS(ESI)M/Z:245[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001651
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物47-5(40mg，0.2mmol)，得到40mg化合物47。
MS(ESI)M/Z:620.2,622.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.94(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.84(dd,J＝13.8,1.8Hz,2H),8.29(d,J＝6.0Hz,2H),7.88(s,1H),7.64(s,1H),7.58(d,J＝9.3Hz,1H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),6.74(d,J＝1.8Hz,1H),4.24(t,J＝4.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.24(t,J＝4.2Hz,2H),2.93(s,3H),2.06(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例48:
(6-((5-溴-2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物48)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001652
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为3-溴-4-氟硝基苯(5g，22.7mmol)，得到5.47g化合物48-2。
MS(ESI)M/Z:287.3,289.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001661
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物48-2(5.47g，18.6mmol)，得到4g化合物48-3。
MS(ESI)M/Z:289.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001662
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物48-3(1g，3.5mmol)，得到0.54g化合物48-4。
MS(ESI)M/Z:259.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001663
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物48-4(45mg，0.2mmol)，得到22mg化合物48。
MS(ESI)M/Z:634.3,636.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.66(s,1H),9.03(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.76(dd,J＝11.7,1.8Hz,2H),8.29(s,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝11.7Hz,2H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.13–6.98(m,2H),3.90(s,3H),3.82(t,J＝4.5Hz,4H),2.92(t,J＝4.5Hz,4H),2.17(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例49:
(6-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物49)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001671
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(455mg，2.1mmol)，得到160mg化合物49-1。
MS(ESI)M/Z:333.4[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001672
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物49-1(0.1g，0.3mmol)，得到0.08g化合物49-2。
MS(ESI)M/Z:303.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001681
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物49-2(44mg，0.1mmol)，得到45mg化合物49。
MS(ESI)M/Z:678.2,680.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.62(s,1H),9.05(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),8.72(dd,J＝7.5,1.8Hz,2H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.63(m,2H),7.33(s,1H),6.72(s,1H),4.06(q,J＝14.7,7.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.82(t,J＝4.5Hz,4H),2.93(t,J＝4.5Hz,4H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例50:
(6-((2-((5-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物50)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001682
在氮气条件下，将5-溴-2-甲氧基苯胺(500mg，2.5mmol)和咪唑(202mg，3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，向上述反应液中碘化亚铜(94mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(116mg，0.5mmol)和碳酸钾(684mg，4.9mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到303mg化合物50-1。
MS(ESI)M/Z:190.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001691
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物50-1(120mg，0.6mmol)，得到100mg化合物50。
MS(ESI)M/Z:565.0,567.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.85(dd,J＝16.0,2.0Hz,2H),8.80–8.75(m,1H),8.51(s,1H),8.38(s,1H),8.09(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(s,1H),3.88(s,3H),2.05(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例51:
(6-((5-溴-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基苯并二氢吡喃-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物51)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001692
根据实施例17中步骤1和2的方法制备，将原料替换为1,3-二溴丙烷(21.1g，104.7mmol)，得到3g化合物51-1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-7.02(m,1H),6.63-6.60(m,2H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.05-1.99(m,2H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001701
根据实例17中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物51-1(3g，19.7mmol)，得到2.6g化合物51-2。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J＝8.7,8.7Hz,1H),6.55(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),4.18(t,J＝5.4Hz,2H),2.79(t,J＝6.6Hz,2H),2.05-1.97(m,2H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001702
根据实例17中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物51-2(2.6g，12.2mmol)，得到1.7g化合物51-3。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.2Hz,1H),4.38(t,J＝5.1Hz,2H),2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.15-2.03(m,2H)。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001703
根据实例1步骤4的方法制备，将原料替换为化合物51-3(1.7g，6.2mmol)，得到0.54g化合物51-4。
MS(ESI)M/Z:343.3,345.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001711
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物51-4(540mg，1.6mmol)，得到290mg化合物51-5。
MS(ESI)M/Z:345.0[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400001712
根据实施例1步骤6的方法制备，将原料替换为化合物51-5(290mg，0.8mmol)，得到100mg化合物51-6。
MS(ESI)M/Z:315.1[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400001713
根据实例1步骤7的方法制备，将原料替换为51-6(100mg，0.3mmol)，得到37mg化合物51。
MS(ESI)M/Z:690.3,692.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.88(m,3H),8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.66(s，1H),7.61(s,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),4.5(t,J＝4.8Hz,2H),3.82(s,3H),3.60(m,4H),2.87–2.75(m,6H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.89(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例52:
2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物52)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001721
将2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(800mg，5.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中。随后，向反应液中依次加入碳酸钾(1.5g，10.7mmol)和2，4-二氯-5-溴嘧啶(1.2g，5.3mmol)。将反应体系加热至120℃并继续搅拌12小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(100mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到650mg化合物52-2。
MS(ESI)M/Z:340.9,342.9[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001722
Figure BDA0002688704400001731
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物52-2(65mg，0.2mmol)，得到50mg化合物52。
MS(ESI)M/Z:593.1,595.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.71(m，1H),8.50(s,1H),8.31(s，1H),8.20(s，1H),8.05(s,1H)，7.86(s,1H),7.68–7.66(m，1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(q,J＝17.6,10.4Hz,2H),6.82(s，1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H)，3.75(t,J＝4.8Hz，4H),2.86(t,J＝4.8Hz,4H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例53:
(6-((2-((5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物53)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001732
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为2-氯-5-甲氧基吡啶-4-胺(300mg，1.9mmol)，得到210mg化合物53-3。
MS(ESI)M/Z:205.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001733
在氮气条件下，将化合物53-2(40mg，0.2mmol)和化合物4-1(89mg，0.26mmol)溶于二氧六环(2mL)中；随后向上述反应液中加入Davephos(12mg，0.03mmol)，DavePhos Pd G3(22mg，0.03mmol)和碳酸铯(128mg，0.4mmol)，将反应体系加热至100℃并继续搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，并用反向制备液相得到44mg化合物53。
MS(ESI)M/Z:516.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s，1H),9.23(dd,J＝9.6，4.0Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，8.84(d，J＝2.0Hz，1H),8.44(d,J＝3.2Hz,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,2H),8.18(s,1H),8.10(s，1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.66(s,3H),2.23(s,3H),2.11(s,3H),2.07(s,3H)。
实施例54:
5-溴-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)嘧啶-2,4-二胺(化合物54)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001741
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物54-1(1g，5mmol)，得到0.28g化合物54-2。
MS(ESI)M/Z:389.9,391.9[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001742
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物54-2(100mg，0.26mmol)，得到18mg化合物54。
MS(ESI)M/Z:642.2,644.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.48(s,2H),8.8(s,1H),8.04(s,1H),7.82–7.73(m，2H),7.60(d,J＝4.5Hz,1H),7.19(m,2H),6.81(s,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.75(t,J＝4.5Hz,5H),3.44(m,1H),2.85(t,J＝4.5Hz,4H),1.18(d,J＝6.9Hz，6H)。
实施例55:
(6-((5-溴-2-((4-(二甲基膦氧基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物55)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001751
根据实施例1中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物35-4(0.9g，2.9mmol)，得到0.34g化合物55-1。
MS(ESI)M/Z:310.4[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001752
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物55-1(0.34g，1.1mmol)，得到0.08g化合物55-2。
MS(ESI)M/Z:280.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001761
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物55-2(80mg，0.3mmol)，得到48mg化合物55。
MS(ESI)M/Z:655.1,657.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.89(s,2H),8.82-8.78(m,1H),8.41(s,1H),8.40(s，1H),8.00(d,J＝4.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝13.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),2.04(d,J＝14.4Hz,6H),1.48(d,J＝13.2Hz,6H)。
实施例56:
(6-((5-溴-2-((5-甲基-6-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物56)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001762
根据实施例34中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物56-1(2g，9.7mmol)，得到2g化合物56-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),4.97-4.85(m,2H),2.44(s,3H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001771
根据实施例7中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物56-2(2g，7.4mmol)，得到1.7g化合物56-3。
MS(ESI)M/Z:403.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),4.89-4.76(m,2H),3.53-3.40(m,4H),2.47-2.42(m,4H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),1.68-1.60(m,8H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001772
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物56-3(0.8g，2mmol)，得到0.6g化合物56-4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.84(s,1H),4.96-4.87(m,2H),4.50-4.45(m,2H),2.87-2.78(m,4H),2.32-2.23(m,4H),2.15(s,3H),2.07(s,3H),1.55-1.43(m,8H)。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001781
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物56-4(0.14g，0.4mmol)，得到0.06g化合物56。
MS(ESI)M/Z:748.1,750.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.90-8.79(m,2H),8.70(s,1H),8.61(s,1H),8.27(s,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(s,1H),4.93-4.83(m,2H),3.11-3.04(m,4H),2.30-2.30(m,4H),2.20(s,3H),2.12(s,3H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.62-1.52(m,8H)。
实施例57:
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物57)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001782
将5-甲氧基-6-硝基吲唑(57-1，1g，5.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中。随后，在0℃条件下，向上述反应液中依次加入碳酸钾(2.2g，15.5mmol)和碘甲烷(2.2g，15.5mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)猝灭。混合液用二氯甲烷(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。得到347mg化合物57-2。
MS(ESI)M/Z:208.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.12(s,1H),7.58(s,1H),4.09(s,3H),3.91(s,3H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001791
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物57-2(110mg，0.5mmol)，得到50mg化合物57-3。
MS(ESI)M/Z:178.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001792
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物57-3(50mg，0.3mmol)，得到33mg化合物57。
MS(ESI)M/Z:553.0,555.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.93–8.81(m,3H),8.42(d,J＝8.4Hz,2H),8.10(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,2H),7.30(s,1H),3.90(s,3H),3.68(s,3H),2.05(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例58:
(6-((4-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物58)的制备
见实施例25。
实施例59:
5-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉基-苯甲腈
步骤1：
Figure BDA0002688704400001801
根据实施例40中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物1-7(100mg，0.3mmol)，得到70mg化合物59-1。
MS(ESI)M/Z:264.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001802
根据实施例33中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物59-1(70mg，0.3mmol)，得到50mg化合物59-2。
MS(ESI)M/Z:234.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001811
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物59-2(40mg，0.2mmol)，得到37mg化合物59。
MS(ESI)M/Z:608.8,610.8[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.69(s,1H),8.95–8.81(m,2H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.41–8.23(m,2H),7.65(s,1H),6.55(s,1H),4.03–3.88(m,7H),3.24–3.14(m,4H),2.16(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例60:
(6-((2-((2-甲氧基-4-吗啉基-5-(嘧啶-5-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦甲酸盐(化合物60)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001812
根据实施例33中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物1-7(6g，18.9mmol)，得4.1g化合物60-1。
MS(ESI)M/Z:287.3,289.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001813
Figure BDA0002688704400001821
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物60-1(0.5g，1.7mmol)和5-嘧啶硼酸(0.466g，2.3mmol)，得到0.18g化合物60-2。
MS(ESI)M/Z:287.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001822
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物60-2(50mg，0.2mmol)，得到30mg化合物60的甲酸盐。
MS(ESI)M/Z:597.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),9.16–9.07(m,1H),8.96(s,1H),8.92(s,2H),8.83(dd,J＝10.5,1.8Hz,2H),8.03(s,1H),7.96(d,J＝2.7Hz,2H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),6.98(s,1H),3.94(s,3H),3.53(t,J＝4.5Hz,4H),2.79(t,J＝4.5Hz,4H),2.15(s,3H),2.07(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例61:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-吗啉基-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物61)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001823
根据实施例20中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物60-1(150mg，0.5mmol)，得到94mg化合物61-1。
MS(ESI)M/Z:275.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001831
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物61-1(40mg，0.1mmol)，得到60mg化合物61。
MS(ESI)M/Z:650.2,652.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.87-8.85(m,3H),8.45(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.70(s,1H),7.55(s,1H),6.85(s,1H),6.43(dd,J＝2.4,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.59-3.57(m,4H),2.67-2.64(m,4H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例62:
(6-((5-溴-2-((2-氟-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物62)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001832
将2,4,6-三氟溴苯(5g，23.7mmol)溶于浓硫酸(20mL)中。随后，在0℃下，向上述反应液中缓慢滴加发烟硝酸(17mL，257.8mmol)。反应体系在0℃继续搅拌1小时。
TLC监控显示原料消失后，将反应液倒入冰水(200g)中淬灭。混合液用二氯甲烷(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到5.5g,化合物62-2。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.07-7.00(m,1H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-93.37,-107.36,-115.75。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001841
将化合物62-2(5.5g，21.5mmol)溶于甲醇(40mL)中。随后，在–30℃和氮气氛围的条件下，向上述反应液中加入甲醇钠的甲醇溶液(3.87g，21.5mmol，30％)；反应体系在–30℃继续搅拌1小时。
TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到1g化合物62-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75-6.61(m,1H),3.96(s,3H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001842
根据实施例1步骤4中的方法制备将原料替换为化合物62-3(500mg，1.8mmol)，得到200mg化合物62-4。
MS(ESI)M/Z:335.7,337.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001851
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物62-4(300mg，0.9mmol)，得到250mg化合物62-5。
MS(ESI)M/Z:337.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001852
根据实施例1步骤6的方法制备，将原料替换为化合物62-5(250mg，0.7mmol)，得到200mg化合物62-6。
MS(ESI)M/Z:307.2[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400001853
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物62-6(50mg，0.2mmol)，得到30mg化合物62。
MS(ESI)M/Z:681.8,683.8[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),8.94(dd,J＝9.7,4.2Hz,1H),8.70(dd,J＝11.4,1.8Hz,2H),8.25(s,1H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),7.61(d,J＝9.9Hz,1H),6.50(d,J＝1.5Hz,1H),6.39(s,1H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),3.81(t,J＝4.5Hz,4H),2.97(t,J＝4.5Hz,4H),2.12(s,3H),2.08(s,3H)。
19F NMR:(282MHz,CDCl3)δ-117.00。
实施例63:
(6-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物63)的制备
Figure BDA0002688704400001861
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物7-5(83mg，0.3mmol)和100mg化合物4-1，得到34mg化合物63。
MS(ESI)M/Z:601.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.47(s,1H),9.26-9.22(m,1H),8.74-8.71(m,2H),8.45(s,1H),8.00(s,1H),7.71-7.66(m,3H),4.04(s,3H),3.83-3.81(m,7H),3.16-3.13(m,4H),2.31(s,3H),2.14(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例64:
2-(5-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物64)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001862
Figure BDA0002688704400001871
在氮气氛围下，将化合物1-7(500mg，1.6mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(144mg，0.2mmol)和2-二环己基磷-2′4′6′-三异丙基联苯(75mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，随后,向上述反应液中加入2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌溴(583mg，2.4mmol)。将反应体系升温至50℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭；混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到300mg化合物64-1。
MS(ESI)M/Z:353.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001872
将化合物64-1(80mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。随后，向上述反应液中加入三氟乙酸(1mL).反应体系继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液直接减压浓缩，得到30mg化合物64-2。
MS(ESI)M/Z:297.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001873
将化合物64-2(210mg，0.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。随后，向上述反应液中加入HATU(404mg，1.1mmol)。反应体系搅拌30分钟后，向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(275mg，2.1mmol)和二甲胺(64mg，1.5mmol)。反应体系继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到100mg化合物64-3。
MS(ESI)M/Z:324.4[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001881
根据实施例1步骤6的方法制备，将原料替换为化合物64-3(100mg，0.3mmol)，得到100mg化合物64-4。
MS(ESI)M/Z:294.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001882
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物64-4(100mg，0.2mmol)，得到17mg化合物64。
MS(ESI)M/Z:669.0,671.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.54(s,1H),9.01(dd,J＝9.5,4.2Hz,1H),8.81–8.71(m,2H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝9.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.46(s,1H),6.76(s,1H),3.90(s,3H),3.82(t,J＝4.4Hz,4H),3.63(s,2H),2.96(s,3H),2.93(s,3H),2.87(t,J＝4.5Hz,4H),2.17(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例65:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物65)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001891
根据实施例7中步骤1的方法制备，将原料替换为N-甲基哌嗪(1.67g，16.7mmol)，得到3.8g化合物65-1。
MS(ESI)M/Z:253.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001892
根据实施例7中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物65-1(500mg，2.0mmol)，得到150mg化合物65-2。
MS(ESI)M/Z:331.0,333.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001901
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物65-2(150mg，0.5mmol)，得到80mg化合物65-3。
MS(ESI)M/Z:333.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001902
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物65-3(80mg，0.2mmol)，得到74mg化合物65-4。
MS(ESI)M/Z:303.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001903
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物65-4(74mg，0.2mmol)，得到27mg化合物65。
MS(ESI)M/Z:678.3,680.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.85-8.75(m,3H),8.63(s,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.82(s,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),3.14-3.04(m,4H),2.47-2.41(m,4H),2.25(s,3H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例66:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物66)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001911
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为哌啶(120mg，1.4mmol)，得到216mg化合物66-1。
MS(ESI)M/Z:317.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001912
根据实例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物66-1(216mg，0.7mmol)，得到化合物180mg 66-2。
MS(ESI)M/Z:287.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001921
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物66-2(41mg，0.1mmol)，得到51mg化合物66。
MS(ESI)M/Z:662.1,664.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.85-8.82(m,3H),8.42(s,1H),8.28(s,1H),8.04(s,1H),7.79(s,1H),7.58(s,2H),6.83(s,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),2.83-2.80(m,4H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H),1.66-1.50(m,6H)。
实施例67:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦甲酸盐(化合物67)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001922
根据实施例7中步骤1的方法制备，将原料替换为2-氧杂-7-氮杂-螺[3,5]壬烷半草酸盐(3.3g，19.1mmol)，得到4.2g化合物67-1。
MS(ESI)M/Z:280.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001931
根据实施例7中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物67-1(4.2g，15mmol)，得到4.4g化合物67-2。
MS(ESI)M/Z:358.0,360.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001932
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物67-2(1g，2.8mmol)，得到940mg化合物67-3。
MS(ESI)M/Z:360.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001933
根据实施例33中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物67-3(400mg，1.1mmol)，得到190mg化合物67-4。
MS(ESI)M/Z:330.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001941
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物67-4(120mg,0.4mmol)得到43mg化合物67。
MS(ESI)M/Z:705.2,707.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.86-8.82(m,3H),8.54(s,1H),8.24(s,1H),8.14(s,1H),7.68(s,1H),7.60(s,1H),7.47-7.45(m,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.81-3.71(m,2H),3.59-3.54(m,2H),3.32-3.20(m,4H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H),1.91-1.84(m,4H)。
实施例68：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物68)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001942
将化合物17-1(5g，26.2mmol)溶于35mL N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃条件下依次加入无水碳酸钾(5.5g，39.3mmol)和碘甲烷(5.6g，39.3mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到5.1g化合物68-1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.36(m,1H),7.00-6.94(m,2H),3.89(s,3H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001951
在室温和氮气条件下，将化合物68-1(4.57g,22.3mmol)溶于乙二醇二甲醚(80mL)中。随后，依次向上述反应液中加入甲基硼酸(4g，66.9mmol)，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.91g,1.1mmol)，磷酸钾(14.2g，66.9mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入水(300mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝5/1)得到1.5g化合物68-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.15(m,1H),6.82-6.73(m,2H),3.81(s,3H),2.06-2.05(m,3H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001952
化合物68-2(1.4g，10mmol)溶于乙腈(12mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS,2.1g，12mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，将反应液直接减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝15/1)得到1.8g化合物68-3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.44(m,1H),6.81(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),3.82(s,3H),2.10(d,J＝2.4Hz,3H)。
步骤4：
Figure BDA0002688704400001961
将化合物68-3(1.67g，7.6mmol)溶于三氟乙酸(24mL)中。随后，在0℃和氮气氛围的条件下，向上述反应液中分批加入亚硝酸钠(1.1g，15.7mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。TLC监测显示原料消失后，将反应液倒入水(100mL)中。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得到1.3g化合物68-4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝7.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.27(d,J＝2.4Hz,3H)。
步骤5：
Figure BDA0002688704400001962
将化合物68-4(300mg,1.1mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中。随后向上述反应液中依次加入吗啡啉(119mg,1.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(734mg,5.7mmol)。将反应体系用微波加热到150℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝5/1)得到88mg化合物68-5。
MS(ESI,m/z):317.0,319.0[M+H]+[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400001971
根据实施例68步骤1的方法制备，将原料替换为化合物68-5(81mg，0.3mmol)，得到75mg化合物68-6。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),3.80(s,3H),3.74(t,J＝4.6Hz,4H),3.20(s,4H),2.33(s,3H)。
步骤7：
Figure BDA0002688704400001972
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物68-6(74mg，0.2mmol)，得到70mg化合物68-7。
MS(ESI)M/Z:333.1[M+H]+。
步骤8：
Figure BDA0002688704400001973
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物68-7(66mg，0.2mmol)，得到39mg化合物68-8。
MS(ESI)M/Z:303.2[M+H]+。
步骤9：
Figure BDA0002688704400001981
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物68-8(39mg，0.1mmol)，得到34mg化合物68。
MS(ESI)M/Z:678.0,680.0[M+H]+[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.90-8.78(m,3H),8.51(s,1H),8.32(s,1H),7.75(s,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(s,2H),3.83(s,3H),3.65(s,3H),3.64-3.61(m,4H),2.94-2.78(m,4H),2.32(s,3H),2.03(d，J＝14.4Hz,6H)。
实施例69:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]氨基))嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物69)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400001982
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料相应替换为化合物35-4(200mg,0.6mmol)和3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(175mg，0.8mmol)，得到150mg化合物69-1。
MS(ESI)M/Z:316.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400001991
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物69-1(60mg，0.2mmol)，得到40mg化合物69-2。
MS(ESI)M/Z:288.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400001992
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物69-2(40mg，0.1mmol)，得到16mg化合物69。
MS(ESI)M/Z:663.2,665.2[M+H]+[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.90-8.82(m,3H),8.29(d，J＝1.2Hz，1H),7.96(s,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.22(s,1H),7.00(s,1H),4.06-4.01(m,2H)，3.97(s,3H)，3.81(s,3H),3.51-3.44(m,2H),3.16-3.10(m,1H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.97-1.83(m,2H),1.69-1.65(m,2H)。
实施例70:
(6-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物70)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002001
将70-1(500mg,2.1mmol)溶于乙腈/N,N-二甲基甲酰胺(体积比2/1，10mL)的混合溶剂中，随后，向上述反应中依次加入N-甲基哌嗪(253mg,2.5mmol)和三乙胺(0.27g，2.65mmol)。反应体系在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(25mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(15mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(25mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到689mg化合物70-2。
MS(ESI)M/Z:300.9,302.9[M+H]+[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002002
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物70-2(689mg,2.3mmol)，得到368mg化合物70-3。
MS(ESI)M/Z:303.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002003
将化合物70-3(368mg,1.2mmol)溶于乙醇(1.5mL)中。随后，向上述反应中加入氯化铵(260mg，4.8mmol)，铁粉(337mg，6mmol)和水(0.9mL)。将所得反应体系加热至90℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤。滤饼用乙酸乙酯(0.6mL×2次)洗涤并将滤液减压浓缩。向所得残余物中加入水(5mL)，并用乙酸乙酯(7.5mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到323mg化合物70-4。
MS(ESI)M/Z:273.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002011
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物70-4(40mg，0.1mmol)，得到26mg化合物70。
MS(ESI)M/Z:648.2,650.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.65(s,1H),8.97-8.92(m,1H),8.77-8.73(m,2H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.92-7.91(m,1H),7.84-7.82(m,2H),7.73(s,1H),6.91(s,1H),3.91(s,3H),3.22(s,4H),2.60(s,4H),2.41(s,3H),2.14(d,J＝14.1Hz,6H)。
实施例71:
(6-((2-((3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉基吡啶-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物71)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002021
在室温和氮气氛围下，将化合物71-1(3.0g,12.9mmol)溶于甲苯(100mL)中。随后向上述反应中加入吗啡啉(1.7g,19.3mmol)，醋酸钯(0.3g,1.3mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.1g,1.9mmol)和碳酸铯(8.4g,25.7mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(80mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1.9g化合物71-2。
MS(ESI)M/Z:240.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002022
根据实施例68步骤3的方法制备，将原料替换为化合物71-2(500mg,2.1mmol)，得到600mg化合物71-3。
MS(ESI)M/Z:318.1,320.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002031
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物71-3(200mg,0.6mmol)，得到150mg化合物71-4。
MS(ESI)M/Z:320.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002032
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物71-4(150mg,0.5mmol)，得到110mg化合物71-5。
MS(ESI)M/Z:290.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400002033
在氮气条件下，将化合物71-5(50mg,0.2mmol)和化合物4-1(89mg，0.26mmol)溶于二氧六环(2mL)中；随后向上述反应液中加入Davephos(12mg，0.03mmol)，DavePhos Pd G3(22mg，0.03mmol)和碳酸铯(128mg，0.4mmol)，将反应体系加热至100℃并继续搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，并用反向制备液相得到28mg化合物71。
MS(ESI)M/Z:601.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),9.26(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.76(dd,J＝11.7,2.1Hz,2H),8.22(s,1H),8.13(s,1H),8.08-7.91(m,2H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.35(s,1H),4.00-3.70(m,10H),2.98-2.95(m,4H),2.28-2.12(m,3H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例72:
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物72)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002041
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物72-1(498mg,2.7mmol)，得到300mg 72-2。
MS(ESI)M/Z:368.0,370.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002042
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物72-2(100mg,0.3mmol)，得到43mg化合物72。
MS(ESI)M/Z:620.3,622.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.01-8.94(m,1H),8.86-8.82(m,2H),8.47(s,1H),8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.62-7.51(m,2H),6.86(s,1H),3.97-3.75(m,10H),2.89-2.86(m,4H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例73:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物73)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002051
在氮气条件下，将60-1(200mg,0.7mmol)和4-甲基吡唑(172mg,2.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，向上述反应液中碘化亚铜(94mg，0.5mmol)，L-脯氨酸(116mg，0.5mmol)和碳酸钾(684mg，4.9mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到140mg化合物73-1。
MS(ESI)M/Z:289.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002052
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物73-1(42mg,0.3mmol)，得到86mg化合物73。
MS(ESI)M/Z:664.2,666.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.87-8.81(m,3H),8.41(s,1H),8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.32(s,1H),6.81(s,1H),3.88(s,3H),3.6-3.59(m,4H),2.67-2.64(m,4H),2.10(s,3H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例74:
5-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4–基)吡啶-1H-2-酮(化合物74)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002061
将2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(5g,26.5mmol)溶于甲醇(200mL)中。随后，向上述反应液中加入5mol/L的氢氧化钾水溶液(53.0mL,265.2mmol)。将反应体系升温至80℃并继续搅拌2小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩并用浓盐酸调整其pH至7。混合液用氯仿/异丙醇(体积比3/1,150mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1.9g化合物74-1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.53(s,1H),5.91(s,1H),3.87(s,3H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002062
在室温和氮气氛围下，将化合物74-1(1.2g,7.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。随后，向上述反应液中加入1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(1.78g,14.1mmol)、醋酸铜(2.56g,14.1mmol)和三乙胺(2.14g,21.1mmol)。反应体系在室温继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到120mg化合物74-2。
MS(ESI)M/Z:251.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002071
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物74-2(85mg,0.3mmol)，得到62mg化合物74-3。
MS(ESI)M/Z:221.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002072
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物74-3(49mg,0.2mmol)，得到38mg化合物74。
MS(ESI)M/Z:596.1,598.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.90-8.81(m,3H),8.52(s,1H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(s,2H),6.11(s,1H),3.81(s,6H),2.05(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例75:
3-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉基吡啶-1H-2-酮(化合物75)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002081
将化合物7-4(100mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷中(2mL)。在0℃条件下，向反应液中滴加三溴化硼(392mg,1.6mmol)并在该温度下继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(10mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝12/1)得到50mg化合物75-1。
MS(ESI)M/Z:306.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002082
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物75-1(120mg,0.4mmol)，得到100mg化合物75-2。
MS(ESI)M/Z:276.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002091
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物75-2(100mg,0.4mmol)，得到35mg化合物75。
MS(ESI)M/Z:650.9,652.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.89-8.82(m,3H),8.55(s,1H),8.39(s,1H),7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.77(s,1H),7.57(s,1H),3.73-3.70(m,7H),2.99-2.96(m,4H),2.05(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例76:
(6-((5-溴-2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物76)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002092
根据实例1步骤4的方法制备，将原料替换为化合物48-1(2g,9.1mmol)和76-1(2.3g,13.7mmol)，得到2.5g化合物76-2。
MS(ESI)M/Z:368.1,370.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002101
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物76-2(500mg,1.4mmol)，得到300mg化合物76-3。
MS(ESI)M/Z:370.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002102
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物76-3(150mg,0.4mmol)，得到100mg化合物76-4。
MS(ESI)M/Z:340.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002103
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物76-4(85mg,0.3mmol)，得到33mg化合物76。
MS(ESI)M/Z:715.3,717.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),9.35(s,1H),8.97-8.85(m,3H),8.34(s,1H),8.23(s,1H),8.02(s,1H),7.78(s,2H),7.65(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(s,3H),2.74-2.72(m,4H),2.39(s,4H),2.23(s,3H),2.05(d,J＝14.4Hz,6H),1.54(s,8H)。
实施例77:
(6-((2-((4-(3-氧杂双环[4.1.0]庚烷-6-基]-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基))-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物77)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002111
在-40℃和氮气氛围下，将二乙基锌(38.1mL,38.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。随后，向反应液中加入二碘甲烷(20.4g,76.2mmol)并在该温度下继续搅拌1小时。随后，向反应液中加入三氟乙酸(4.34g,38.1mmol)，将反应体系升至-15℃并继续搅拌1小时。随后，向反应液中加入化合物77-1(1.00g,4.76mmol)，并将反应体系升至室温，继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(250mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到1.5g化合物77-2。
MS(ESI)M/Z:225.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002121
在氮气氛围下，将5-(1-甲基-1H-吡唑-4基)-2-甲氧基-4-溴硝基苯(487mg,1.6mmol)溶于二氧六环(7.5mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中。随后向反应液中加入77-2(700mg，3.1mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(110mg，0.2mmol)和磷酸钾(663mg，3.1mmol)。将反应体系加入至80℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩并直接用反向C18柱纯化得到110mg化合物77-3。
MS(ESI)M/Z:330.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002122
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物77-3(110mg,0.3mmol)，得到80mg化合物77-4。
MS(ESI)M/Z:300.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002123
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物77-4(80mg,0.3mmol)，得到80mg化合物77。
MS(ESI)M/Z:675.1,677.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.62(s,1H),8.95(s,1H),8.74(s,2H)，8.31(s,,1H),8.21(s,1H),7.63(s,2H),7.54(s,1H)，7.36(s，1H)，6.92(s，1H),3.96-3.89(m,8H),3.51-3.48(m,1H),3.21(s,1H),2.16-2.05(m,7H),1.89-1.86(m,1H),1.17(s,1H),0.98-0.96(m,1H),0.86-0.83(m，1H)。
实施例78:
(6-((5-溴-2-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物78)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002131
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物60-1(150mg,0.5mmol)，得到125mg化合物78-1。
MS(ESI)M/Z:325.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002132
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物78-1(60mg,0.2mmol)，得到64mg化合物78。
MS(ESI)M/Z:700.1,702.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.85-8.77(m，3H),8.56(s，1H),8.50(s,1H),8.29(s，1H),8.16(s,1H),7.77(dd,J＝59.2,59.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.59(s,1H),6.92(s,1H),3.85(s,3H),3.77-3.74(m,4H),2.88-2.86(m,4H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-94.01。
实施例79:
(4-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-3-基)二甲基氧化膦(化合物79)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002141
在氮气氛围下，将化合物79-1(5g,27.3mmol)溶于二氧六环(60mL)中。随后，向反应液中加入氨基甲酸叔丁酯(4.8g,40.9mmol)、醋酸钯(613mg,2.7mmol)、2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(2.0g,4.1mmol)和碳酸铯(17.8g,54.6mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(250mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到5.9g化合物79-2。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23-7.19(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.96-6.92(m,1H),3.13-3.09(m,4H),1.51(s,9H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002142
将化合物79-2(5g,22.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，随后向上述反应液中加入三氟乙酸(7mL)。反应体系在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩得到2.4g化合物79-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),3.11-3.08(m,4H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002151
根据实施例1中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物79-3(12g,101mmol)，得到2.8g化合物79-4和0.75g化合物85-1。
化合物79-4：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),6.56(s,1H),3.10-3.02(m,4H)。
化合物85-2：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.59-6.55(m,1H),3.95(br s,2H),2.97-2.95(m,4H)。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002152
根据实施例1中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物79-4(1g,4.1mmol)，得到0.77g化合物79-5。
MS(ESI)M/Z:196.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400002153
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物79-5(400mg,2.1mmol)，得到220mg化合物79-6。
MS(ESI)M/Z:385.9,387.9[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400002161
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物79-6(100mg,0.3mmol)，得到53mg化合物79。
MS(ESI)M/Z:638.3,640.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.33(d,J＝13.2Hz,1H),6.87(s,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.85-3.80(m,4H),3.11-3.06(m,2H),2.95-2.87(m,6H),1.89(d,J＝13.2Hz,6H)。
实施例80:
N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基甲磺酰胺(化合物80)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002162
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物80-1(3.1g,22.2mmol)，得到3.2g化合物80-2。
MS(ESI)M/Z:328.8,330.8[M+H]+[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002171
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物80-2(200mg,0.6mmol)，得到300mg化合物80-3。
MS(ESI)M/Z:581.2,583.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002172
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物80-3(250mg,0.43mmol)，得到100mg化合物80-4。
MS(ESI)M/Z:551.2,553.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002173
在室温条件下，将化合物80-4(40mg,0.07mmol)溶于吡啶(4mL)。随后，向上述反应液中加入甲基磺酰氯(42mg,0.4mmol)。将反应体系加热至50℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反向C18柱纯化得到17mg化合物80。
MS(ESI,m/z):629.1,631.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.18(s,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.60(s,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),6.79(s,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.75-3.72(m,4H),2.95(s,3H),2.85-2.83(m,4H)。
实施例81:
(6-((5-氟-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物81)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002181
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物81-1(392mg,2.4mmol)，得到490mg化合物81-2。
MS(ESI)M/Z:352.2,354.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002182
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物81-2(122mg,0.3mmol)，得到65mg化合物81。
MS(ESI)M/Z:604.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.15(s,1H),9.40(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.74(dd,J＝15.2,2.0Hz,2H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.82(s,1H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),6.75(s,1H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),3.84(s,4H),2.96(s,4H),2.14(d,J＝14.4Hz,6H)。
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-162.16。
实施例82:
(6-((5-溴-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d][1,3]二恶酚-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物82)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002191
将化合物82-1(750mg,3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，向上述反应液中依次加入碳酸铯(1.5g,4.6mmol)和氯溴甲烷(786mg,6.1mmol)。将反应体系加热至110℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液降至室温并加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到750mg化合物82-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(d,J＝2.1Hz,1H),6.22(s,2H),3.83(s,3H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002192
将化合物82-2(1.00g,3.86mmol)溶于甲醇(10mL)中。随后，向上述反应液中加入2M氢氧化钾水溶液(3.8mL,7.7mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。然后加入水(20mL)并用浓盐酸调节其pH到5，析出固体，经过滤、烘干得到970mg化合物82-3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),7.56-7.23(m,2H),6.19(s,2H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002201
在氮气氛围下，将化合物82-3(500mg,2mmol)溶于叔丁醇(10mL)中。随后，向上述反应液中加入三乙胺(826mg,8.2mmol)和叠氮磷酸二苯酯(842mg,3.1mmol)。反应体系在室温搅拌2小时后，升温至90℃并继续搅拌16h。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到100mg化合物82-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.44(d,J＝2.0Hz，1H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),5.94(s,2H)。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002202
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物82-4(100mg,0.5mmol)，得到60mg化合物82-5。
MS(ESI)M/Z:218.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400002211
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物82-5(60mg,0.3mmol)，得到20mg化合物82。
MS(ESI)M/Z:593.1,595.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),9.19(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.81(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.65(d,J＝9.3Hz,1H),7.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),5.98(s,2H),3.77(s,3H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例83:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-吗啉代-5-(噻吩-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物83)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002212
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为噻吩-2-硼酸(262mg,2mmol)，得到400mg化合物83-1。
MS(ESI)M/Z:321.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002221
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物83-1(120mg,0.4mmol)，得到100mg化合物83-2。
MS(ESI)M/Z:291.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002222
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物83-2(100mg,0.3mmol)，得到35mg化合物83。
MS(ESI)M/Z:666.1,668.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.57(s,1H),8.86(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.74(dd,J＝11.6,2.0Hz,2H),8.48-8.38(m,1H),8.31(s,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.75(s,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.92-3.85(m,4H),2.97-2.90(m,4H),2.17(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例84:
(6-((5-溴-2-((4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物84)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002231
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物6-1(300mg,1.2mmol)，得到200mg化合物84-1。
MS(ESI)M/Z:222.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002232
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物84-1(65mg,0.3mmol)，得到28mg化合物84。
MS(ESI)M/Z:597.1,599.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.00(s,1H),8.89-8.79(m,1H),8.79-8.71(m,2H),8.23(s,1H),8.18(s,1H),7.72-7.61(m,2H),7.26-7.24(m,1H),6.76(d,J＝11.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),2.19(s,3H),2.14(s,3H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-116.7。
实施例85:
(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]辛-1(6)，2，4-三烯-2-基)二甲基氧化膦(化合物85)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002241
根据实施例1中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物85-1(290mg,1.2mmol)，得到185mg化合物85-2。
MS(ESI)M/Z:196.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002242
将5-溴-2,4-二氯嘧啶(2g,8.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，依次加入无水碳酸钾(3.64g,26.3mmol)和85-2(100mg,0.5mmol)。将反应液加热至60℃并继续搅拌12小时。LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(150mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到160mg化合物85-3。
MS(ESI)M/Z:385.9,387.9[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002243
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物85-3(100mg,0.3mmol)，得到36mg化合物85。
MS(ESI)M/Z:638.1,640.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.96-7.93(m,2H),7.92(s,1H)，7.52(s，1H),6.82(s,1H),6.72-6.67(m,1H),3.93(s，3H)，3.92(s,3H),3.83-3.79(m,4H),3.36-3.33(m,2H)，3.12-3.08(m,2H),2.91-2.87(m,4H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H)。
实施例86:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-吗啉基-5-(噻吩-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物86)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002251
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为60-1和噻吩-3-硼酸(100mg,0.3mmol)，得到65mg化合物86-1。
MS(ESI)M/Z:291.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002252
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物86-1(65mg,0.2mmol)，得到20mg化合物86。
MS(ESI)M/Z:666.1,668.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.84(dd，J＝11.2,2.0Hz,3H)，8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.68-7.52(m,4H),7.47-7.45(m,1H),6.81(s,1H),3.85(s,3H),3.66(t,J＝4.4Hz,4H),2.83(t,J＝4.4Hz,4H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例87:
(6-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物87)的制备方法
步骤1：
Figure BDA0002688704400002261
根据实施例70中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物34-2(1g，3.9mmol)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(2.0g,7.8mmol)，得到1.7g化合物87-1。
MS(ESI)M/Z:475.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002262
将化合物87-1(1.5g，3.2mmol)溶于乙腈(8mL)中。随后，在0℃条件下，向上述反应液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(1g，3.7mmol)，将反应温度升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(15mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1.7g化合物87-2。
MS(ESI)M/Z:553.1,555.1[M+H]+。
步骤3:
Figure BDA0002688704400002271
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物87-2(1.6g，2.9mmol)，得到0.45g化合物87-3。
MS(ESI)M/Z:555.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002272
根据实施例79中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物87-3(400mg，0.7mmol)，得到431mg化合物87-4。
MS(ESI)M/Z:455.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400002281
将化合物87-4(431mg，粗品)溶于1,2-二氯乙烷(13mL)中，随后，向上述反应液中加入甲醛水溶液(129mg，4.3mmol)并继续搅拌30分钟；随后，向上述反应中加入三乙酰氧基硼氢化钠(907mg，4.3mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)。混合液用氯仿(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到得到385mg化合物87-5。
MS(ESI)M/Z:469.2[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400002282
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物87-5(382mg，0.8mmol)，得到347mg化合物87-6。
MS(ESI)M/Z:439.2[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400002291
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物87-6(128mg，0.3mmol)，得到19mg化合物87。
MS(ESI)M/Z:814.3,816.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.84(d,J＝1.6Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.77(s,1H),8.65(s,1H)8.28(s,1H),8.02(s,1H),7.82-7.08(m,2H),7.56(s,1H),4.92(q,J＝9.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.07-3.04(m,4H),2.35-2.32(m,4H),2.19(s,3H),2.01(d,J＝14.0Hz,6H),1.59-1.51(m,8H)。
实施例88:
(6-((5-溴-2-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物88)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002292
将化合物6-1(500mg，2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸钾(550mg，4.0mmol)和N-异丙基哌嗪(316mg，2.4mmol)。将反应液加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到439mg化合物88-1。
MS(ESI)M/Z:360.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002301
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物88-1(260mg，0.7mmol)，得到280mg化合物88-2。
MS(ESI)M/Z:330.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002302
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物88-2(48mg，粗品)，得到20mg化合物88。
MS(ESI)M/Z:705.2,707.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),9.02-8.99(m,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.23(s,1H),7.75(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.53(s,1H),7.38(s,1H),6.77(s,1H),3.92(s,3H),3.71(s,3H)，3.17(s,5H),2.96(s,4H),2.15(d，J＝14.4Hz,6H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例89:
(6-((5-溴-2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物89)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002311
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为N-乙基哌嗪(164mg,1.4mmol)，得到250mg化合物89-1。
MS(ESI)M/Z:346.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002312
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物89-1(250mg,0.72mmol)，得到130mg化合物89-2。
MS(ESI)M/Z:316.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002321
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物89-2(60mg，0.2mmol)，得到37mg化合物89。
MS(ESI)M/Z:691.2,693.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,D2O)δ8.61(s,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),7.78(s,1H),7.61(s,1H),7.24(s,1H),6.87(s,1H),6.32-6.07(m,2H),5.96(s,1H),3.52(s,3H),3.23-2.97(m,4H),2.88(s,3H),2.76-2.57(m,2H),2.52-2.04(m,4H),1.66-1.46(m,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例90:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物90)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002322
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为60-1(300mg,1.0mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(217mg,1.0mmol)，得到200mg化合物90-1。
MS(ESI)M/Z:289.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002331
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物90-1(100mg，0.3mmol)，得到30mg化合物90。
MS(ESI)M/Z:664.2,666.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.48(s,1H),8.82(dd,J＝9.2,3.2Hz,2H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.18(s,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),7.42(s,1H),6.66(s,1H),6.09(s,1H),3.97(s,3H),3.74(s,3H),3.63(t,J＝4.8Hz,4H),2.81(t,J＝4.8Hz,4H),2.15(s,3H),2.11(s,3H)。
实施例91:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物91)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002332
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为1-甲基-1H-咪唑-5-硼酸频那醇酯(256mg,1.2mmol)，得到150mg化合物91-1。
MS(ESI)M/Z:319.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002341
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物91-1(150mg,0.5mmol)，得到50mg化合物91-2。
MS(ESI)M/Z:289.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002342
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物91-2(45mg，0.2mmol)，得到35mg化合物91。
MS(ESI)M/Z:664.2,666.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),8.87–8.72(m,3H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.66(s,2H),7.45(s,1H),6.80(s,1H),6.69(s,1H),3.98(s,3H),3.64(s,7H),2.83(t,J＝4.8Hz,4H),2.14(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例92:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物92)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002351
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(207mg,1.4mmol)，得到300mg化合物92-1。
MS(ESI)M/Z:376.4[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002352
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物92-1(300mg,0.8mmol)，得到210mg化合物92-2。
MS(ESI)M/Z:346.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002353
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物92-2(100mg，0.3mmol)，得到28mg化合物92。
MS(ESI)M/Z:721.2,723.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),9.01(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.31(s,1H),8.23(s,1H),7.68-7.62(m,3H),7.38(s,1H),6.76(s,1H),3.91(s,3H),3.75(s,3H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),3.39(s,3H),3.07-3.03(m,4H),2.85-2.76(m,6H),2.17(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例93:
(6-((5-溴-2-((3-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物93)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002361
根据实施例1步骤4中的方法制备将原料替换为24-1(5g，26.4mmol)和4-哌啶酮缩乙二醇(4.5g,31.7mmol)，得到6.8g化合物93-1。
MS(ESI)M/Z:313.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002362
根据实施例68步骤3中的方法制备将原料替换为化合物93-1(6.7g，21.5mmol)，得到4.7g化合物93-2。
MS(ESI)M/Z:391.2,393.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002371
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物93-2(4.5g，11.4mmol)，得到4.38g化合物93-3。
MS(ESI)M/Z:393.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002372
在室温条件下，将化合物93-3(2.00g,5.1mmol)溶于三氟乙酸(15mL)和水(3mL)中。随后，将反应体系加热至60℃并继续搅拌1.5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(80mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用反向C18柱纯化。纯化方法如下：流动相水(含0.1％碳酸氢铵)和乙腈；梯度在25分钟内，乙腈从30％升到55％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到1.1g化合物93-4。
MS(ESI)M/Z:349.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400002381
将化合物93-4(400mg，1.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(13mL)中，随后，向上述反应液中加入N-甲基哌嗪(230mg，2.3mmol)并继续搅拌30分钟；随后，向上述反应中加入三乙酰氧基硼氢化钠(907mg，4.3mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)。混合液用氯仿(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到403mg化合物93-5。
MS(ESI)M/Z:433.2[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400002382
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物93-5(220mg,0.5mmol)，得到202mg化合物93-6。
MS(ESI)M/Z:403.3[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400002391
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物93-6(202mg，0.5mmol)，得到77mg化合物93。
MS(ESI)M/Z:778.4,780.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.89–8.74(m,4H),8.34(s,1H),7.98(s,1H),7.74(s,1H),7.58(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.09-2.97(m,4H),2.61-2.53(m,4H)2.37-2.29(m,5H),2.16(s,3H),2.03(d,J＝14.4Hz,6H),1.82-1.78(m,2H),1.60-1.48(m,2H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-137.78。
实施例94:
4-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代吗啉1,1-二氧化物(化合物94)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002392
根据实施例1步骤4中的方法制备将原料替换为硫代吗啉-1,1-二氧化物(870mg,6.4mmol)，得到450mg化合物94-1。
MS(ESI)M/Z:365.0,367.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002401
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物94-1(400mg，1.1mmol)，得到400mg化合物94-2。
MS(ESI)M/Z:367.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002402
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物94-2(200mg,0.5mmol)，得到110mg化合物94-3。
MS(ESI)M/Z:337.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002403
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物94-3(74mg，0.2mmol)，得到65mg化合物94。
MS(ESI)M/Z:712.3,714.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.72(s,1H),8.93(s,1H),8.81-8.73(m,2H),8.29-8.22(m,2H),7.63(s,1H),7.57(s,2H),6.74(s,1H),3.94(s,3H),3.79(s,3H),3.44(s,4H),3.16(s,4H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例95:
(6-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物95)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002411
根据实施例93步骤5的方法制备，将原料替换为化合物93-4(400mg，1.1mmol)和二甲胺(2M，1.2mL)，得到400mg化合物95-1。
MS(ESI)M/Z:378.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002412
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物95-1(433mg,1.1mmol)，得到326mg化合物95-2。
MS(ESI)M/Z:348.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002421
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物95-2(100mg，0.3mmol)，得到80mg化合物95。
MS(ESI)M/Z:723.2,725.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.89–8.73(m,4H),8.34(s,1H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.57(d,J＝9.6Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.12-3.98(m,4H),2.25(s,7H),2.03(d,J＝14.4Hz,6H),1.82-1.78(m,2H),1.59-1.48(m,2H)。
19F NMR(282MHz,DMS O-d6)δ-137.81。
实施例96:
(6-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物96)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002422
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为4-二甲氨基哌啶二盐酸盐(638mg,3.2mmol)，得到300mg化合物96-1。
MS(ESI)M/Z:360.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002431
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物96-1(300mg,0.8mmol)，得到258mg化合物96-2。
MS(ESI)M/Z:330.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002432
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物96-2(48mg，0.1mmol)，得到75mg化合物96。
MS(ESI)M/Z:705.2,707.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.90-8.79(m,3H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.79(s,1H),7.59(s,1H),7.54(s,1H),6.82(s,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.15-3.12(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.34(d,7H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H),1.89-1.86(m,2H),1.66-1.58(m,2H)。
实施例97:
(6-((2-((2-甲氧基-4-吗啉基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物97)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002441
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物60-1(200mg，0.7mmol)和1-THP-4-吡唑-硼酸频哪醇酯(252mg,0.9mmol)，得到190mg化合物97-1。
MS(ESI)M/Z:359.4[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002442
根据实施例71步骤5的方法制备，将原料替换为化合物97-1(232mg，0.7mmol)，得到147mg化合物97-2。
MS(ESI)M/Z:670.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002443
将化合物97-2(138mg，粗品)溶于二氯甲烷(2mL)中。随后，向上述反应液中依次加入三氟乙酸(0.7mL)和三乙基硅烷(48mg，0.4mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物经高压制备得到6.9mg化合物97。
MS(ESI)M/Z:586.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),9.21(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.76–8.67(m,2H),8.21(s,1H),7.96-7.82(m,3H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),6.75(s,1H),3.95(s,3H),3.82(t,J＝4.5Hz,4H),2.94(t,J＝4.5Hz,4H),2.31(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例98:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(噻唑-4-基)苯基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物98)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002451
在室温和氮气氛围下，将化合物1-6(3g，12mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中。随后，向反应液中依次加入双联频哪醇硼酸酯(3.3g，13mmol)、醋酸钾(2.4g，24mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.88g，1.2mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液降至室温并加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到1.5g化合物98-1。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝6.0Hz,1H),6.76(d,J＝10.5Hz,1H),4.00(s,3H),1.37(s,12H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002461
在室温和氮气氛围下，将化合物98-1(670mg，2.3mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶剂中。随后，向反应液中依次加入4-溴噻唑(444mg，2.7mmol)，四三苯基膦钯(261mg，0.2mmol)，碳酸钾(623mg，4.5mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌6小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到250mg化合物98-2。
MS(ESI)M/Z:255.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002462
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为98-2(180mg，0.7mmol)和1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(130mg,0.7mmol)，得到100mg化合物98-3。
MS(ESI)M/Z:418.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002471
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物98-3(100mg，0.24mmol)，得到90mg化合物98-4。
MS(ESI)M/Z:388.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400002472
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物98-4(90mg，0.2mmol)，得到24mg化合物98。
MS(ESI)M/Z:763.3,765.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.57(s,1H),8.86(dd,J＝9.5,4.4Hz,1H),8.74-8.69(m,3H),8.42(s,1H),8.38(s,1H),8.29(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.43(s，1H)，6.73(s，1H),3.94(s,3H),3.23–3.20(m,2H),3.05-2.98(m,8H),2.70-2.56(m,6H),2.13(d,J＝14.0Hz,6H),1.99-1.95(m,2H),1.73-1.65(m，2H)。
实施例99:
(6-((5-溴-2-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物99)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002481
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为N-羟乙基哌嗪(311mg，2.4mmol)，得到186mg化合物99-1。
MS(ESI)M/Z:362.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002482
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物99-1(160mg,0.4mmol)，得到130mg化合物99-2。
MS(ESI)M/Z:332.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002491
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物99-2(130mg，粗品，0.4mmol)，得到35mg化合物99。
MS(ESI)M/Z:707.2,709.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.84-8.80(m,3H),8.47(s,1H),8.34(s,2H),8.26(s,1H),8.13(s,1H)，7.82(s,1H),7.65(s，1H)，7.54(s，1H)，6.86(s，1H)，4.25(t，J＝5.6Hz，2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),2.90-2.88(m,4H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),2.58(s,4H),2.01(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例100:
(6-((5-溴-2-((3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物100)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002492
根据实施例68步骤3中的方法制备将原料替换为化合物100-1(10g，80mmol)，得到11.4g化合物100-2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10(dd,J＝8.4Hz,1H),6.41(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),5.37(s,2H),1.99(d,J＝2.0Hz,3H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002501
将化合物100-2(8.5g，41.7mmol)溶于三氟乙酸酐(缩写为TFAA，87.5g，416mmol)中。随后，在0℃下向上述反应液中加入硝酸铜(23.36g，125mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液滴加到饱和碳酸氢钠(500mL)中淬灭。混合液用乙酸乙酯(300mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到8g化合物100-3。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.41(d,J＝6.8Hz,1H),2.24(d,J＝2.4Hz，3H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002502
将化合物100-3(890mg，2.6mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中。随后，向上述反应液中加入稀硫酸水溶液(2mol/L，8mL)。将反应体系升温至100℃并继续搅拌2小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并将反应液加入到乙酸乙酯(50mL)中稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液调节其pH到8。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到600mg化合物100-4。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(d,J＝7.5Hz，1H),7.52(s，2H),2.15(d,J＝2.7Hz，3H)。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002511
将化合物100-4(600mg，2.4mmol)溶于浓硫酸(6mL)中。随后，在0℃条件下，向上述反应液中加入亚硝酸钠(382mg，5.5mmol)并在该温度下继续搅拌1小时。然后，向反应液中依次加入冰水(3g)和硫酸铜(500mg，3.1mmol)的乙醇(6mL)溶液。将反应体系升温至80℃并继续搅拌1小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/
1)得到370mg化合物100-5。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(m,1H),8.11-8.08(m,1H),2.48-2.41(m,3H)。
步骤5：
Figure BDA0002688704400002512
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为100-5(270mg，1.2mmol)，得到130mg化合物100-6。
MS(ESI)M/Z:301.1,303.0[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400002521
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为100-6(160mg，0.5mmol)，得到130mg化合物100-7。
MS(ESI)M/Z:303.1[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400002522
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物100-7(130mg,0.4mmol)，得到90mg化合物100-8。
MS(ESI)M/Z:273.1[M+H]+。
步骤8：
Figure BDA0002688704400002523
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为100-8(60mg，0.2mmol)，得到62mg化合物100。
MS(ESI)M/Z:648.2,650.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.41(s,1H),9.01-8.85(m,3H),8.36(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.46(s,1H),7.41-7.33(m,2H),3.83(s,3H),3.61-3.59(m,4H),2.97(s,2H),2.71(s,2H),2.25(s,3H),2.05(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例101:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物101)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002531
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(804mg，4.8mmol)，得到980mg化合物101-1
MS(ESI)M/Z:400.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002532
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物101-1(100mg,0.3mmol)，得到90mg化合物101-2。
MS(ESI)M/Z:370.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002541
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物101-2(65mg,粗品)，得到13mg化合物101。
MS(ESI)M/Z:745.3,747.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),9.01(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),8.74(dd,J＝9.6,2.0Hz,2H),8.42(s,1H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.69-7.61(m,3H),7.38(s,1H),6.72(s,1H),3.93(s,3H),3.74(s,3H),3.05(s,3H),2.87(s,5H),2.72(s,3H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),1.94(s,4H),1.67(s,4H)。
实施例102:
(6-((5-溴-2-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物102)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002542
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为1-环丙基哌嗪(241mg，1.9mmol)，得到300mg化合物102-1。
MS(ESI)M/Z:358.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002551
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物102-1(300mg，0.8mmol)，得到230mg化合物102-2。
MS(ESI)M/Z:328.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002552
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物102-2(47mg,0.1mmol)，得到10mg化合物102。
MS(ESI)M/Z:703.2,705.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86-8.83(m,2H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.95(s,1H),7.87(s,1H),7.54(s,1H),7.51(s,1H),6.84(s,1H),3.93(s,3H),3.71(s,3H),2.92(s,4H),2.80(s,4H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H),1.83-1.78(m,1H),0.58-0.46(m,4H)。
实施例103:
(6-((5-溴-2-((4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物103)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002561
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为1-(2-氟乙基)-哌嗪盐酸盐(316mg，1.9mmol)，得到147mg化合物103-1。
MS(ESI)M/Z:364.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002562
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物103-1(147mg,0.4mmol)，得到140mg化合物103-2。
MS(ESI)M/Z:334.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002571
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物103-2(49mg,0.1mmol)，得到8mg化合物103。
MS(ESI)M/Z:709.2,711.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),9.01(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.74(dd,J＝9.9,1.8Hz,2H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.67-7.63(m,3H),7.34(s,1H),6.76(s,1H),4.79-4.64(m,2H),3.92(s,3H),3.74(s,3H),3.04-2.80(m,10H),2.15(d,J＝14.1Hz,6H)。
实施例104:
(R)-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-甲基吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物104)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002572
根据实施例1步骤4的方法制备，将原料替换为化合物(R)-3-甲基吗啉(506mg，5mmol)，得到130mg化合物104-1。
MS(ESI)M/Z:331.0,333.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002581
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物104-1(130mg，0.4mmol)，得到70mg化合物104-2。
MS(ESI)M/Z:333.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002582
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物104-2(101mg,0.3mmol)，得到90mg化合物104-3。
MS(ESI)M/Z:303.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002583
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物104-3(44mg,粗品)，得到45mg化合物104。
MS(ESI)M/Z:678.2,680.2[M+H]+。
[α]D 25＝-20.9°(c＝0.3，MeOH)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.63(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.74(dd,J＝7.8,2.1Hz,2H),8.35(s,1H),8.33(s,1H),7.82(s,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),6.81(s,1H),3.93(s,3H),3.91-3.85(m,2H),3.77-3.69(m,4H),3.45-3.38(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.91-2.78(m,2H),2.16(dd,J＝14.1,2.7Hz,6H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例105:
4-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-2-酮(化合物105)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002591
根据实施例1步骤4的方法制备，将原料替换为哌嗪酮(1g，10mmol)，得到1.1g化合物105-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.09(s,1H),6.89(s,1H),3.98(s,3H),3.80(s,2H),3.46-3.35(m,4H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002592
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物105-1(1g，3mmol)，得到0.7g化合物105-2。
MS(ESI)M/Z:332.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002601
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物105-2(100mg,0.3mmol)，得到90mg化合物105-3。
MS(ESI)M/Z:302.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002602
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物105-3(77mg,粗品)，得到35mg化合物105。
MS(ESI)M/Z:677.0,679.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78-8.70(m,2H),8.30(d,J＝12.0Hz,2H),8.10(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.43(s,1H),6.68(s,1H),6.18(s,1H),3.94(s,3H),3.78(s,3H),3.68(s,2H),3.38(s,2H),3.13(t,J＝5.4Hz,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例106:
(7-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-6-基)二甲基氧化膦(化合物106)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002603
Figure BDA0002688704400002611
将化合物106-1(10g，53.4mmol)溶于吡啶(50mL)中。随后，向反应液中加入对甲苯磺酰氯(缩写为TsCl，20.4g，107mmol)。将反应体系加热至85℃并继续搅拌16小时。LC-MS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入冰的稀盐酸水溶液(1mol/L，1000mL)。析出固体，过滤，滤饼用水(10mL×3次)洗涤，烘干，得到30g化合物106-2。
MS(ESI)M/Z:494.9,496.9[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002612
将化合物106-2(20g，40.4mmol)溶于乙酸(150mL)中。随后，在50℃条件下，向反应液中滴加发烟硝酸(5.1g，80.7mmol)。反应体系在该温度下继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(200mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到13g化合物106-3。
MS(ESI)M/Z:539.8,541.8[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002613
将化合物106-3(13g，24mmol)溶于浓硫酸(20mL)和水(2mL)中。将反应体系加热至85℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并将其倒入冰水(100g)中淬灭。用浓氨水调节混合液的pH到9。析出固体经过滤，烘干后，得到4.1g化合物106-4。
MS(ESI)M/Z:232.2,234.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002621
将化合物106-4(4.1g，17mmol)溶于水(160mL)中。随后，向上述反应液中加入乙二醛水溶液(40％，6.1g，42mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，析出固体经过滤、烘干后得到3.98g化合物106-5。
MS(ESI)M/Z:253.9,255.9[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400002622
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物106-5(2g,7.9mmol)，得到1.05g化合物106-6。
MS(ESI)M/Z:224.0,226.0[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400002623
根据实施例1中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物106-6(1.05g,4.7mmol)，得到0.573g化合物106-7。
MS(ESI)M/Z:222.1[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400002624
Figure BDA0002688704400002631
根据实施例1中步骤3的方法制备，将相应原料替换为化合物106-7(500mg,2.3mmol)和2,4,5-三氯嘧啶，得到360mg化合物106-8。
MS(ESI)M/Z:368.0,370.0[M+H]+。
步骤8：
Figure BDA0002688704400002632
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物106-8(80mg，0.2mmol)，得到20mg化合物106。
MS:(ESI,m/z):620.0,622.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.27(s,1H),9.93-9.34(m,2H),8.56(s,1H),8.39-8.14(m,2H),7.75-7.66(m,1H),7.52(s,1H),6.79-6.73(m,1H),3.98(s,3H),3.76(s,3H),3.67-3.46(m,4H),2.84(s,4H),2.13-2.08(m,6H)。
实施例107:
(6-((2-((4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物107)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002633
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(237mg，1.8mmol)，得到170mg化合物107-1。
MS:(ESI,m/z):331.2[M+H]+。
步骤2:
Figure BDA0002688704400002641
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物107-1(170mg,0.5mmol)，得到100mg化合物107-2。
MS(ESI)M/Z:301.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002642
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物107-2(100mg，0.3mmol)，得到20mg化合物107。
MS:(ESI,m/z):676.2,678.2[M+H]+。
[α]D 25＝–1.7°(c＝0.26，MeOH)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.66(s,1H),9.03(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.74(dd,J＝17.6,2.0Hz,2H),8.27(s,1H),8.04(s,1H),7.65(s,1H),7.47(s,3H),6.59(s,1H),4.54(s,1H),4.14-4.01(m,2H),3.92(s,3H),3.81(s,4H),3.13(s,2H),2.14(dd,J＝14.0,2.0Hz,6H),1.99-1.82(m,2H)。
实施例108:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物108)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002651
根据实施例88步骤1的方法制备，将原料替换为1,2,2-三甲基哌嗪盐酸盐(184mg，1.1mmol)，得到101mg化合物108-1。
MS:(ESI,m/z):360.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002652
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物108-1(101mg,0.3mmol)，得到95mg化合物108-2。
MS(ESI)M/Z:330.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002653
Figure BDA0002688704400002661
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物108-2(48mg，0.1mmol)，得到31mg化合物108。
MS:(ESI,m/z):705.3,707.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),8.99(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.75(dd,J＝17.6,2.0Hz,2H),8.57(s,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.67(d,J＝9.6Hz,1H)7.60(s,1H),7.50(s,1H),7.41(s,1H),6.74(s,1H),3.94(s,3H),3.77(s,3H),2.99-2.83(m,6H),2.49(s,3H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),1.28(s,6H)。
实施例109:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物109)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002662
根据实施例88步骤1的方法制备，将原料替换为2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷(947mg，9.6mmol)，得到1.5g化合物109-1。
MS:(ESI,m/z):331.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002663
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物109-1(416mg,1.3mmol)，得到162mg化合物109-2。
MS(ESI)M/Z:300.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002671
根据实施例71步骤5的方法制备，将原料替换为化合物109-2(300mg，1mmol)和化合物1-5(412mg,1mmol)，得到5.5mg化合物109。
MS:(ESI,m/z):676.3,678.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.57(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.74(dd,J＝19.6,2.0Hz,2H),8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.42(s,1H)7.34(s,1H),7.21(s,1H),6.18(s,1H),4.77(s,4H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.74(s,4H),2.13(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例110:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物110)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002672
根据实施例88步骤1的方法制备，将原料替换为1-甲磺酰哌嗪(235mg，1.6mmol)，得到100mg化合物110-1。
MS:(ESI,m/z):396.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002681
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物110-1(100mg,0.3mmol)，得到65mg化合物110-2。
MS(ESI)M/Z:366.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002682
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物110-2(55mg，0.2mmol)，得到40mg化合物110。
MS:(ESI,m/z):740.9,742.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.94-8.77(m,3H),8.46(s,1H),8.29(s,1H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.62(s,1H)7.55(s,1H),6.90(s,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.30-3.27(m,4H),3.00(s,3H),2.98-2.95(m,4H),2.02(d,J＝14.7Hz,6H)。
实施例111:
(6-((5-溴-2-((4-(顺式-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基))嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物111)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002691
根据实施例1步骤4的方法制备，将原料替换为顺式-2,6-二甲基吗啉(345mg，3mmol)，得到580mg化合物111-1。
MS(ESI)M/Z:345.1,347.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002692
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物111-1(530mg，1.5mmol)，得到500mg化合物111-2。
MS(ESI)M/Z:347.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002701
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物111-2(160mg,0.5mmol)，得到130mg化合物111-3。
MS(ESI)M/Z:317.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002702
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物111-3(120mg，0.4mmol)，得到98mg化合物111。
MS:(ESI,m/z):691.8,693.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),8.99(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.42(s,1H),6.71(s,1H),3.74(s,3H),3.85-3.79(m,2H),3.76(s,3H),2.96(d,J＝11.2Hz,2H),2.41(t,J＝10.8Hz,2H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例112:
4-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物112)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002711
根据实施例1步骤4的方法制备，将原料替换为哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(393mg，2.4mmol)，得到497mg化合物112-1。
MS(ESI)M/Z:359.0,361.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002712
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物112-1(482mg，1.3mmol)，得到359mg化合物112-2。
MS(ESI)M/Z:361.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002713
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物112-2(355mg,1mmol)，得到204mg化合物112-3。
MS(ESI)M/Z:331.0[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002721
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物112-3(50mg，0.2mmol)，得到21mg化合物112。
MS:(ESI,m/z):706.1,708.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.88–8.77(m,3H),8.43(s,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.76(s,1H),7.61-7.54(m,2H),6.84(s,1H),6.05(s,2H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.45(s,4H),2.80(s,4H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例113:
(6-((2-((4-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物113)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002722
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(555mg，2.6mmol)，得到560mg化合物113-1。
MS:(ESI,m/z):446.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002731
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物113-1(560mg，1.3mmol)，得到500mg化合物113-2。
MS(ESI)M/Z:416.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002732
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物113-2(100mg，0.2mmol)，得到55mg化合物113。
MS:(ESI,m/z):691.4,693.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),8.99(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.77–8.67(m,2H),8.55(s,1H),8.30(s,1H),8.23(s,1H),7.75(s,1H),7.58(s,2H),7.41(s,1H),6.79(s,1H),3.92(s,3H),3.77(s,3H),3.12(d,J＝12.3Hz,2H),2.84(t,J＝9.9Hz,2H),2.14(d,J＝14.4Hz,8H),1.90(s,2H),1.52(s,3H)。
实施例114:
(6-((2-((4-(((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物114)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002741
根据实施例88步骤1的方法制备，将原料替换为(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(142mg，1.1mmol)，得到130mg化合物114-1。
MS:(ESI,m/z):331.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002742
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物114-1(130mg,0.4mmol)，得到100mg化合物114-2。
MS(ESI)M/Z:301.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002743
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物114-2(44mg，0.1mmol)，得到23mg化合物114。
MS:(ESI,m/z):676.3,678.3[M+H]+。
[α]D 25＝+3.9°(c＝0.45，MeOH)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.68(s,1H),8.91-8.83(m,3H),8.41(s,1H),8.25(s,1H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.50(s,1H),7.32(s,1H),6.65(s,1H),4.48(s,1H),4.29(s,1H),3.91-3.88(m,1H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.71-3.68(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H),1.93-1.90(m,1H),1.78-1.75(m,1H)。
实施例115:
(6-((5-溴-2-((4-(2-(羟甲基)吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物115)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002751
根据实施例1步骤4的方法制备，将原料替换为2-羟甲基吗啉盐酸盐(281mg，1.8mmol)，得到600mg化合物115-1。
MS(ESI)M/Z:347.1,349.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002752
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物115-1(600mg，1.7mmol)，得到521mg化合物115-2。
MS(ESI)M/Z:349.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002761
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物115-2(500mg,1.4mmol)，得到260mg化合物115-3。
MS(ESI)M/Z:319.3[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002762
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物115-3(50mg，0.2mmol)，得到25mg化合物115。
MS:(ESI,m/z):694.2,696.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.85-8.76(m,3H),8.43(s,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.62(s,1H),7.56(s,1H),6.85(s,1H),4.72(s,1H),3.87-3.67(m,9H),3.49-3.45(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.04-3.01(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例116:
(4-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮(化合物116)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002771
根据实施例1步骤4的方法制备，将原料替换为环丙基哌嗪酮(371mg，2.4mmol)，得到260mg化合物116-1。
MS(ESI)M/Z:384.0,386.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002772
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物116-1(260mg，0.7mmol)，得到215mg化合物116-2。
MS(ESI)M/Z:386.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002773
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物116-2(215mg,0.6mmol)，得到180mg化合物116-3。
MS(ESI)M/Z:356.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002781
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物116-3(52mg，粗品)，得到11mg化合物116。
MS:(ESI,m/z):731.4,733.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.85-8.77(m,3H),8.43(s,1H),8.29(s,1H),8.14(s,1H),7.77(s,1H),7.64(s,1H),7.55(s,1H),6.87(s,1H),3.86(s,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.66(s,2H),3.89-3.83(m,4H),2.02(d,J＝14.4Hz,7H),0.81-0.71(m,4H)。
实施例117:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物117)的制备步骤1：
Figure BDA0002688704400002782
实施例112步骤4所得反应液，经分离得到32mg化合物117。
MS:(ESI,m/z):663.4,665.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.87–8.79(m,3H),8.43(s,1H),8.30(s,1H),8.28(s,1H),8.06(s,1H),7.79(s,1H),7.60(s,1H),7.54(s,1H),6.80(s,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),2.97(s,4H),2.86(s,4H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例118:
(6-((5-溴-2-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物118)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002791
在室温和氮气氛围下，将化合物1-7(1g，3.2mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.8g，9.5mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)和三乙胺(5mL)的混合溶剂中。随后，向上述反应液中加入碘化亚铜(60mg，0.3mmol)和四(三苯基磷)钯(364mg，0.3mmol)。将反应体系升温至80℃并继续搅拌3小时。LCMS监控原料消失后，将反应液降至室温并相反应液中加入水(80mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。得到0.9g化合物118-1。
MS(ESI)M/Z:321.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002792
Figure BDA0002688704400002801
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物118-1(500mg,1.6mmol)，得到400mg化合物118-2。
MS(ESI)M/Z:291.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002802
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物118-2(50mg，0.2mmol)，得到30mg化合物118。
MS:(ESI,m/z):665.9,667.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),9.01(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.73(dd,J＝17.6,2.0Hz,2H),8.35(s,1H),8.30(s,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),6.83–6.78(m,1H),6.56(s,1H),3.95(s,3H),3.81(dd,J＝5.6,3.2Hz,4H),3.02(dd,J＝5.6,3.2Hz,4H),2.15(s,3H),2.14(d,J＝1.2Hz,3H),2.12(s,3H),2.00(d,J＝1.2Hz,3H)。
实施例119:
(6-((5-氟-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物119)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002811
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物18-2(215mg，0.6mmol)和化合物81-2(157mg，0.4mmol)，得到50mg化合物119。
MS:(ESI,m/z):700.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.25(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.80(dd,J＝17.6,2.0Hz,2H),8.08(d,J＝3.6Hz,1H),8.00(s,2H),7.68(s,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),6.85(s,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),3.23-3.20(m,2H),2.74-2.47(m,10H),2.33(s,4H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),2.02-1.99(m,2H),1.72-1.60(m,2H)。
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-165.77。
实施例120:
(6-((5-溴-2-((4-(2,2-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物120)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002812
根据实施例1步骤4的方法制备，将原料替换为2,2-二甲基吗啉(276mg，2.4mmol)，得到470mg化合物120-1。
MS(ESI)M/Z:345.2,347.2[M+H]+。
步骤2:
Figure BDA0002688704400002821
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物120-1(420mg，1.2mmol)，得到310mg化合物120-2。
MS(ESI)M/Z:347.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002822
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物120-2(200mg，0.6mmol)，得到150mg化合物120-3。
MS(ESI)M/Z:317.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002823
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物120-3(58mg，0.2mmol)，得到35mg化合物120。
MS:(ESI,m/z):692.1,694.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.86-8.76(m,3H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),7.89(s,1H),7.70(s,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(s,1H),6.83(s,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.71-3.67(m,2H),2.74(s,2H),2.72-2.69(m,2H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H),1.26(s,6H)。
实施例121:
(6-((5-溴-2-((4-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物121)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002831
根据实施例88步骤1的方法制备，将原料替换为4-哌啶酮缩乙二醇(0.68g，4.7mmol)，得到1g化合物121-1。
MS:(ESI,m/z):375.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002832
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物121-1(1g，2.7mmol)，得到0.7g化合物121-2。
MS(ESI)M/Z:345.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002841
在室温和氮气条件下，将化合物121-2(600mg，1.7mmol)和化合物1-5(719mg，1.7mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中。随后，向反应液中加入碳酸铯(1.1g，3.5mmol)和PEPPSITM-IPr(CAS#：905459-27-0，118mg，0.2mmol)。将反应体系升温至90℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到400mg化合物121-3。
MS(ESI)M/Z:720.1,722.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002842
根据实施例93中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物121-3(0.4g，0.6mmol)，得到0.11g化合物121-4。
MS(ESI)M/Z:676.0,678.0[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400002851
将化合物121-4(50mg，0.07mmol)溶于甲醇(1mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入硼氢化钠(4mg，0.1mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液经反向制备：色谱柱：80g C18反向柱；流动相：水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速:50mL/分钟；梯度：在30分钟内，乙腈从10％升到60％；检测波长：254nm。得到25mg化合物121。
MS(ESI)M/Z:678.4,680.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),8.74(dd,J＝9.0,1.8Hz,2H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),7.81(s,1H),7.63-7.43(m,3H),6.75(s,1H),3.92-3.80(m,7H),3.16-3.12(m,2H),2.75-2.68(m,2H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),2.02-1.98(m,2H),1.76-1.68(m,3H)。
实施例122:
(6-((5-溴-2-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物122)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002852
在0℃和氮气条件下，将化合物47-2(300mg，1.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。随后，向上述反应液中加入氢化钠(60％，69mg，1.7mmol)。反应液在0℃继续搅拌30分钟。然后，向上述反应液中加入2-(二甲胺基)溴乙烷氢溴酸盐(540mg，2.3mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，相反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到200mg化合物122-1。
MS(ESI)M/Z:330.0,332.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002861
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物122-1(180mg，0.6mmol)，得到140mg化合物122-2。
MS(ESI)M/Z:332.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002862
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物122-2(140mg，0.4mmol)，得到100mg化合物122-3。
MS(ESI)M/Z:302.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002871
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物122-3(80mg，0.3mmol)，得到45mg化合物122。
MS:(ESI,m/z):677.4,679.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),9.05(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.79–8.68(m,2H),8.45(s,1H),8.32(s,1H),7.84–7.73(m,2H),7.46(d,J＝10.0Hz,2H),7.34(s,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),4.36–4.30(m,2H),3.76(s,3H),3.64(t,J＝7.2Hz,2H),3.46(t,J＝4.4Hz,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,6H),2.18(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例123:
(2-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉代-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基))氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物123)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002872
将化合物34-6(50mg,0.1mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中；随后依次向上述溶液中加入2-3(125mg,0.347mmol)、甲烷磺酸(100mg，1.04mmol)；将反应液加热至120℃并继续搅拌12小时；LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反向C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱40g C18反向柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速30mL/分钟；梯度在25分钟内，乙腈从35％升到85％；检测波长254nm；收集产品，减压冻干，得到30mg化合物123。
MS(ESI)M/Z:681.0,683.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.60(s,1H),8.19(s,2H),8.05(s,1H),7.86(s,2H),7.55-7.43(m,1H),7.04-6.92(m,2H),4.92(q,J＝9.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.80-3.69(m,4H),3.06(t,J＝4.5Hz,4H),1.78(s,3H),1.73(s,3H)。
实施例124:
(6-((5-溴-2-((4-(4-氟哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物124)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002881
将化合物6-1(500mg，2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸钾(550mg，4.0mmol)和4-氟哌啶盐酸盐(199mg，1.4mmol)。将反应液加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到150mg化合物124-1。
MS(ESI)M/Z:335.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002891
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物124-1(150mg，0.45mmol)，得到100mg化合物124-2。
MS(ESI)M/Z:305.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002892
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物124-2(80mg，0.3mmol)，得到11mg化合物124。
MS(ESI)M/Z:680.1,682.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.62(s,1H),9.01(dd,J＝9.3,1.2Hz,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.73(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.40(s,1H),6.75(s,1H),4.90-4.73(m,1H),3.93(s,3H),3.78(s,3H),3.09-3.05(m,2H),2.86-2.80(s,2H),2.15(d,J＝14.1Hz,6H),2.05-1.95(m,4H)。
实施例125:
N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙烷磺酰胺(化合物125)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002901
根据实施例80中步骤4的方法制备，将原料替换为环丙基磺酰氯(102mg，0.7mmol)，得到80mg化合物125。
MS(ESI)M/Z:655.2,657.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.40(s,1H),8.20(s,2H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),7.59(s,1H),7.32(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.02-7.00(m,1H),6.79(s,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.75-3.72(m,4H),2.85-2.82(m,4H),2.62-2.56(m,1H),0.99-0.90(m,2H),0.87-0.84(m,2H)。
实施例126:
N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲磺酰胺(化合物126)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002902
将化合物1-1(5g,34mmol)溶于浓硫酸(20mL)中。随后，在0℃下，向上述反应液中缓慢滴加发烟硝酸(17mL，257.8mmol)。反应体系在0℃继续搅拌1小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液倒入冰水(200g)中淬灭。混合液用二氯甲烷(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到1.2g化合物126-1。
MS(ESI)M/Z:191.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002911
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物126-1(1.2g,6.3mmol)，得到2.4g化合物126-2。
MS(ESI)M/Z:381.0,383.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002912
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物126-2(500mg,1.3mmol)，得到260mg化合物126-3。
MS(ESI)M/Z:633.1,635.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002913
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物126-3(250mg,0.4mmol)，得到230mg化合物126-4。
MS(ESI)M/Z:603.2,605.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400002921
根据实施例80中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物126-4(100mg,0.17mmol)，得到11mg化合物126。
MS(ESI)M/Z:681.0,683.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.89-8.85(m,2H),8.68(s,1H),8.41(s,1H),8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.77(s,1H),7.62(d,J＝6.4Hz,1H),7.46(s,1H),6.83(s,1H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.78-3.73(m,4H),3.01(s,3H),2.88-2.83(m,4H)。
实施例127:
(S)-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(2-(甲氧基甲基)吗啉基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物127)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002922
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为(S)-2-(甲氧甲基)吗啉盐酸盐(403mg,2.4mmol)，得到400mg化合物127-1。
MS(ESI,m/z):361.2,363.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002931
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物127-1(400mg,1.1mmol)，得到370mg化合物127-2。
MS(ESI,m/z):363.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002932
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物127-2(200mg,0.55mmol)，得到160mg化合物127-3。
MS(ESI)M/Z:333.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002933
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物127-3(65mg,0.2mmol)，得到63mg化合物127。
MS(ESI)M/Z:708.1,710.1[M+H]+。
[α]D 25＝+32.5°(c＝0.33，MeOH)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.68(s,1H),8.98(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.74(dd,J＝12.8,2.0Hz,2H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),7.76(s,1H),7.65-7.58(m,1H),7.55(s,2H),6.72(s,1H),4.02-3.95(m,1H),3.94(s,3H),3.91-3.84(m,1H),3.83-3.73(m,4H),3.53-3.40(m,2H),3.41(s,3H),3.05-2.91(m,2H),2.86-2.75(m,1H),2.67(t,J＝10.8Hz,1H),2.15(d,J＝14.0Hz,6H)。
实施例128:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物128)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002941
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为3-甲氧基吡咯烷(243mg,2.4mmol)，得到520mg化合物128-1。
MS(ESI,m/z):331.0,333.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002942
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物128-1(520mg,1.57mmol)，得到520mg化合物128-2。
MS(ESI,m/z):333.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002951
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物128-2(480mg,1.4mmol)，得到263mg化合物128-3。
MS(ESI)M/Z:303.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002952
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物128-3(80mg,0.26mmol)，得到57mg化合物128。
MS(ESI)M/Z:678.2,680.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.87-8.77(m,3H),8.41(s,1H),8.26(s,1H),7.82(s,1H),7.60(s,2H),7.43(s,1H),6.72(s,1H),4.02-3.98(m,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.23(m,3H),3.16–3.08(m,2H),3.02–2.94(m,2H),2.17-2.08(m,1H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.88-1.83(m,1H)。
实施例129:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑啉-4-基)-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹恶啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物129)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002961
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为4-吗啉基哌啶(277mg,1.63mmol)，得到256mg化合物129-1。
MS(ESI)M/Z:402.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002962
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物129-1(237mg,0.59mmol)，得到195mg化合物129-2。
MS(ESI)M/Z:372.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002963
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物129-2(70mg,0.19mmol)，得到37mg化合物129。
MS(ESI)M/Z:747.4,749.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),8.99(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.24(s,1H),7.82(s,1H),7.61(d,J＝9.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),6.70(s,1H),3.95-3.92(m,7H),3.83(s,3H),3.29-3.25(m,2H),2.86(s,4H),2.66-2.59(m,4H),2.15(d,J＝14.1Hz,6H),2.09-2.05(m,3H)。
实施例130:
(6-((5-溴-2-((4-(1,4-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-4-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物130)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002971
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为1,4-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(303mg,2.4mmol)，得到530mg化合物130-1。
MS(ESI,m/z):356.1,358.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002972
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物130-1(530mg,1.49mmol)，得到380mg化合物130-2。
MS(ESI,m/z):358.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400002981
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物130-2(380mg,1.06mmol)，得到240mg化合物130-3。
MS(ESI)M/Z:328.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400002982
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物130-3(47mg,0.14mmol)，得到45mg化合物130。
MS(ESI)M/Z:703.2,705.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.85-8.77(m,3H),8.43(s,1H),8.28(s,1H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.58(s,2H),6.87(s,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.16-3.13(m,1H),3.05–2.96(m,3H),2.78-2.72(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.35–2.29(m,1H),2.23-2.13(m,2H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H),1.79–1.68(m,3H),1.41-1.32(m,1H)。
实施例131:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(八氢-2H-吡啶基[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物131)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400002991
根据实施例71中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物35-4(400mg,1.3mmol)和1,4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷(270mg,1.9mmol)，得到320mg化合物131-1。
MS(ESI)M/Z:372.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400002992
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物131-1(280mg,0.8mmol)，得到208mg化合物131-2。
MS(ESI)M/Z:342.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003001
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物131-2(66mg,0.2mmol)，得到32mg化合物131。
MS(ESI)M/Z:717.3,719.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89–8.74(m,3H),8.49(s,1H),8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.81(s,1H),7.53-7.50(m,2H),6.85(s,1H),3.95(s,3H),3.71(s,3H),3.26–3.12(m,4H),3.00–2.88(m,3H),2.76-2.71(m,2H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H),1.92-1.89(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.59–1.45(m,2H)。
实施例132:
N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺(化合物132)的制备
Figure BDA0002688704400003002
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物92-3(200mg,0.58mmol)和80-2(160mg,0.49mmol)，得到160mg化合物132-1。
MS(ESI)M/Z:638.2,640.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003011
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物132-1(150mg,0.24mmol)，得到100mg化合物132-2。
MS(ESI)M/Z:608.5,610.5[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003012
根据实施例80中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物132-2(50mg,0.082mmol)，得到6.7mg化合物132。
MS(ESI)M/Z:686.1,688.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.75(s,1H),7.68–7.65(m,1H),7.53(s,1H),7.41(s,1H),7.33(s,1H),7.13–7.09(m,2H),6.69(s,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.68(s,2H),3.39(s,3H),3.03(s,5H),2.90(s,3H),2.84(s,5H)。
实施例133:
(6-((5-溴-2-((4-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基}嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物133)的制备
Figure BDA0002688704400003021
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1.22g,4.8mmol)，得到1.6g化合物133-1。
MS(ESI)M/Z:486.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003022
将化合物133-1(1.6g,3.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中；随后在0℃条件下，向上述反应液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时；LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩，得到1.38g化合物133-2盐酸盐。
MS(ESI)M/Z:386.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003031
将化合物133-2盐酸盐(200mg,0.47mmol)和1-溴-2-氟乙烷(132mg,1.04mmol)溶于乙腈(5mL)中。随后向上述反应液中加入无水碳酸钾(359mg,2.6mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到130mg化合物133-3。
MS(ESI)M/Z:432.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003032
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物133-3(130mg,0.3mmol)，得到80mg化合物133-4。
MS(ESI)M/Z:401.5[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003041
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物133-4(70mg,0.17mmol)，得到51mg化合物133。
MS(ESI)M/Z:777.2,779.2[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.85-8.75(m,3H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.81(s,1H),7.54(s,2H),6.89(s,1H),4.64-4.60(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),2.84-2.80(m,4H),2.73-2.67(m,1H),2.60-2.57(m,1H),2.46(s,4H),2.01(d,J＝14.4Hz,6H),1.56(s,8H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-216.89。
实施例134:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-甲基吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物134)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003042
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为2-甲基吗啉(0.6g,5.8mmol)，得到1.3g化合物134-1。
MS(ESI,m/z):331.0,333.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003051
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物134-1(0.8g,2.5mmol)，得到700mg化合物134-2。
MS(ESI,m/z):333.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003052
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物134-2(0.7g,2.1mmol)，得到0.6g化合物134-3。
MS(ESI)M/Z:303.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003053
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物134-3(0.5g,1.6mmol)，得到0.2g化合物134。
MS(ESI)M/Z:677.9,679.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.44(s,1H),6.72(s,1H),3.94(s,4H),3.83-3.72(m,5H),3.01-2.92(m,2H),2.77(m,1H),2.56-2.44(m,1H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例135:
(6-((5-溴-2-((4-((反式-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基))嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物135)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003061
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为反式-2,6-二甲基吗啉(2S,6S构型与2R,6R的外消旋混合物，553mg,4.8mmol)，得到1.02g化合物135-1。
MS(ESI,m/z):345.0,347.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003062
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物135-1(1g,2.9mmol)，得到828mg化合物135-2。
MS(ESI,m/z):347.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003071
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物135-2(150mg,0.43mmol)，得到134mg化合物135-3。
MS(ESI)M/Z:317.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003072
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物135-3(70mg,0.2mmol)，得到80mg外消旋化合物135。
MS(ESI)M/Z:692.1,694.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.87-8.80(m,2H),8.76(s,1H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.59-7.53(m,2H),6.84(s,1H),4.07-4.02(m,2H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.32(s,2H),2.98-2.93(m,2H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H),1.18(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例136:
(4-((5-溴-2-((4-(顺式-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基))嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)二甲基氧化膦(化合物136)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003081
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物111-4(70mg，0.2mmol)和79-6(60mg，0.2mmol)，得到化59mg外消旋化合物136。
MS:(ESI,m/z):665.9,667.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),8.29(s,1H),8.18(s,1H),8.02(s,1H),7.76-7.50(m,3H),7.04(d,J＝12.9Hz,1H),6.71(s,1H),3.93-3.70(m,8H),3.06(s,2H),2.94(s,2H),2.80(s,2H),2.41(s,2H),1.88(s,3H),1.84(s,3H),1.22(s,3H),1.20(s,3H)。
实施例137:
-(4-((5-溴-2-((4-(反式-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基))嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)二甲基氧化膦(化合物137)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003082
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物135-3(62mg，0.2mmol)和79-6(76mg，0.2mmol)，得到17mg外消旋化合物137。
MS:(ESI,m/z):666.2,668.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.59-7.57(m,3H),7.01(d,J＝13.2Hz,1H),6.69(s,1H),4.15-4.11(m,2H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.06(t,J＝4.4Hz,2H),2.96(dd,J＝11.2,3.2Hz,2H),2.86(s,2H),2.50(dd,J＝11.2,5.6Hz,2H),1.83(d,J＝13.2Hz,6H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例138:
(4-((5-溴-2-((4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)二甲基氧化膦(化合物138)的制备
Figure BDA0002688704400003091
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物103-3(103mg,0.3mmol)和79-6(60mg,0.16mmol)，得到10mg化合物138。
MS:(ESI,m/z):683.2,685.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H),8.34(s,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝3.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.04(d,J＝13.6Hz,1H),6.75(s,1H),4.88(s,1H),4.76(s,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.14–3.05(m,8H),3.00(s,4H),2.86(s,2H),1.86(d,J＝13.2Hz,6H)。
实施例139:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(9-(2-甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物139)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003101
根据实施例133步骤3的方法制备，将原料替换为化合物2-溴乙基甲醚(288mg,2.1mmol)，得到化280mg合物139-1。
MS:(ESI,m/z):444.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003102
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物139-1(280mg,0.63mmol)，得到110mg化合物139-2。
MS(ESI)M/Z:414.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003103
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物139-2(90mg,0.22mmol)，得到32mg化合物139。
MS:(ESI,m/z):789.4,791.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),9.02(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.79–8.69(m,2H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.66(s,3H),7.33(s,1H),6.73(s,1H),3.93(s,3H),3.75(s,5H),3.38(s,3H),2.95-2.84(m,10H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),1.87-1.83(m,4H),1.65-1.62(m,4H)。
实施例140:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物140)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003111
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为1-甲基吡唑-3-硼酸频哪醇酯(656mg,3.15mmol)，得到400mg化合物140-1。
MS(ESI,m/z):319.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003112
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物140-1(200mg,0.63mmol)，得到150mg化合物140-2。
MS(ESI)M/Z:289.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003121
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物140-2(70mg,0.24mmol)，得到25mg化合物140。
MS:(ESI,m/z):664.2,666.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.67(s,1H),9.05(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.27(s,1H),7.49(s,2H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.70(s,1H),3.94(s,3H),3.83-3.81(m,4H),3.54(s,3H),2.95(s,4H),2.12(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例141:
(6-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(吗啉代-d8)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物141)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003122
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物35-4(210mg,0.67mmol)，得到120mg化合物141-1。
MS(ESI)M/Z:282.0,284.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003131
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物141-1(1.4g,4.96mmol)和化合物4-1(1.7g,4.96mmol)，得到1.4g化合物141-2。
MS:(ESI,m/z):593.0,595.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003132
在氮气氛围下，将化合物141-2(300mg,0.51mmol)和吗啉-2,2,3,3,5,5,6,6-d8(96mg,1.01mmol)溶于二氧六环(5mL)。随后，向上述反应液中加入[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉)](3-氯吡啶)二氯化钯(35mg，0.05mmol，)和碳酸铯(249mg，0.8mmol)。将反应体系加热至95℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到80mg化合物141。
MS:(ESI,m/z):608.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.35(s,1H),9.32(dd,J＝9.6,4.5Hz,1H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.71(s,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),6.73(s,1H),3.95(s,3H),3.79(s,3H),2.30(s,3H),2.13(d,J＝14.1Hz,6H)。
实施例142:
(6-((5-溴-2-((4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物142)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003141
将化合物121-6(100mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中。在氮气和–10℃条件下，向上述反应液中加入甲基氯化镁(2.5mol/L,250uL,0.6mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控原料消失后，将反应液直接用C18柱纯化。纯化条件：色谱柱：40g C18反向柱；流动相：水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速:35mL/分钟；梯度：在30分钟内，乙腈从10％升到70％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干，得到52mg化合物142。
MS(ESI)M/Z:692.2,694.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.61(s,1H),9.02(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.79–8.66(m,2H),8.30(s,1H),8.21(s,1H),7.71(s,1H),7.63(s,2H),7.38(s,1H),6.80(s,1H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),3.06–2.82(m,4H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),1.84–1.67(m,5H),1.35(s,3H)。
实施例143:
(6-((2-((4-(双(甲基-d3)氨基)-2-)甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物143)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003151
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为二甲基胺盐酸盐-d6(418mg,4.8mmol)，得到1g化合物143-1。
MS(ESI,m/z):281.0,283.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003152
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物143-1(500mg,1.78mmol)，得到420mg化合物143-2。
MS(ESI,m/z):283.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003153
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物143-2(420mg,1.49mmol)，得到280mg化合物143-3。
MS(ESI)M/Z:253.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003161
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物143-3(100mg,0.4mmol)和化合物4-1(138mg,0.4mmol)，得到52mg化合物143。
MS:(ESI,m/z):564.3[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),9.23-9.12(m,1H),8.81(dd,J＝13.8,1.8Hz,2H),8.17(s,1H),7.98(d,J＝10.2Hz,2H),7.89(s,1H),7.77(s,1H),7.69(s,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),6.84(s,1H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),2.14(s,3H),2.03(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例144:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷9-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物144)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003162
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(615mg,2.4mmol)，得到900mg化合物144-1。
MS(ESI,m/z):486.1,488.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003171
将化合物144-1(900mg,1.85mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。随后向上述反应液中加入三氟乙酸(3mL)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。将所得残余物溶于甲醇(10mL)中。随后，向上述反应液中加入冰醋酸(223mg，3.71mmol)和甲醛水溶液(37％，2mL)并在室温继续搅拌30分钟。向上述反应液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(787mg,3.71mmol)并继续在室温搅拌1.5小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到600mg化合物144-2。
MS(ESI)M/Z:400.0,402.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003172
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物144-2(420mg,1.05mmol)，得到310mg化合物144-3。
MS(ESI,m/z):402.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003181
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物144-3(300mg,0.75mmol)，得到142mg化合物144-4。
MS(ESI)M/Z:372.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003182
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物144-4(72mg,0.2mmol)，得到70mg化合物144。
MS:(ESI,m/z):747.2,749.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),9.01(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.69(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.35(s,1H),6.77(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,2H),3.77(s,3H),2.97-2.84(m,4H),2.65-2.47(m,7H),2.15(d,J＝14.0Hz,8H),1.74(s,2H)。
实施例145:
(6-((2-((4-(双(甲基-d3)氨基)-2-)甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物145)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003191
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物143-3(100mg,0.4mmol)，得到36mg化合物145。
MS:(ESI,m/z):628.2,630.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.85-8.76(m,3H),8.46(s,1H),8.28(s,1H),7.97(s,1H),7.70(s,1H),7.58(s,2H),6.85(s,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例146:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(9-甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物146)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003192
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(500mg,2mmol)，得到740mg化合物146-1。
MS(ESI,m/z):472.0,474.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003201
根据实施例144中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物146-1(735mg,1.6mmol)，得到500mg化合物146-2。
MS(ESI,m/z):386.0,388.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003202
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物146-2(300mg,0.78mmol)，得到181mg化合物146-3。
MS(ESI,m/z):388.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003203
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物146-3(150mg,0.4mmol)，得到130mg化合物146-4。
MS(ESI)M/Z:358.0[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003211
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物146-4(65mg,0.18mmol)，得到48mg化合物146。
MS(ESI)M/Z:733.2,735.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.88(dd,J＝9.6,1.2Hz,1H),8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),7.42(s,1H),6.79(s,1H),3.92(s,3H),3.88-3.82(m,1H),3.80–3.74(m,1H),3.72(s,3H),3.24-3.19(m,2H),3.12-3.00(m,2H),2.80-2.76(m,1H),2.70-2.66(m,3H),2.49(s,3H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.11-1.98(m,2H)。
实施例147:
N-(4-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-N-甲基甲磺酰胺(化合物147)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003212
根据实施例80中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物79-4(1g,4.1mmol)，得到化合物1.1g 147-1。
MS(ESI)M/Z:321.8[M-H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003221
将化合物147-1(1.4g,4.3mmol)和无水碳酸钾(1.2g,8.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。随后，向上述反应液中加入碘甲烷(909mg,6.4mmol)并在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到1.3g化合物147-2。
MS(ESI)M/Z:338.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003222
根据实施例79中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物147-2(1.3g,3.7mmol)，得到0.52g化合物147-3。
MS(ESI)M/Z:325.0[M–H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003223
根据实施例79中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物147-3(520mg,1.6mmol)，得到250mg化合物147-4。
MS(ESI)M/Z:227.2[M–H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003231
将5-溴-2,4-二氯嘧啶(2g,8.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，依次加入无水碳酸钾(3.64g,26.3mmol)和147-4(240mg,1.1mmol)。将反应液加热至60℃并继续搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(150mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到200mg化合物147-5。
MS(ESI)M/Z:416.9,418.9[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400003232
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物147-5(100mg,0.24mmol)，得到62mg化合物147。
MS(ESI)M/Z:669.2,671.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),7.26(s,1H),6.83(s,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.83-3.79(m,4H),3.29(s,3H),3.06(s,3H),3.03-2.97(m,2H),2.91-2.86(m,4H),2.83-2.68(m,2H)。
实施例148:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2-甲基吗啉基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物148)的制备
Figure BDA0002688704400003241
将化合物121-6(50mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷中。随后，向上述反应液中加入冰醋酸(8.8mg,0.15mmol)和2-甲基吗啉(15mg,0.15mmol)并在室温继续搅拌30分钟。向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(47mg,0.2mmol)并在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物经C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱：20g C18反向柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速15mL/分钟；梯度在30分钟内，乙腈从10％升到70％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到23mg化合物148(外消旋)。
MS(ESI)M/Z:761.2,763.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),9.01(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78–8.64(m,2H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.76(s,1H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.34(s,1H),6.72(s,1H),3.92(s,4H),3.79(s,5H),3.26-3.22(m,2H),2.92-2.86(m,2H),2.65-2.57(m,2H),2.32(s,2H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),1.98(s,3H),1.28(s,2H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例149:
(6-((5-溴-2-((4-(9-(2,2-二氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物149)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003251
根据实施例133步骤3的方法制备，将原料替换为化合物1,1-二氟-2-溴乙烷(301mg,2.1mmol)，得到210mg化合物149-1。
MS:(ESI,m/z):450.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003252
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物149-1(210mg,0.47mmol)，得到180mg化合物149-2。
MS(ESI)M/Z:420.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003253
Figure BDA0002688704400003261
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物149-2(60mg,0.14mmol)，得到24mg化合物149。
MS:(ESI,m/z):795.0,797.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.87-8.82(m,2H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.85(s,1H),7.56-7.50(m,2H),6.88(s,1H),6.22-5.79(m,1H),3.92(s,3H),3.69(s,3H),2.91-2.85(m,4H),2.83-2.72(m,2H),2.66-2.58(m,4H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),1.69-1.61(m,8H)。
19F NMR(300MHz,CD3OD)δ-120.23。
实施例150:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物150)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003262
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为1-叔丁氧羰基哌嗪(4.5g,24mmol)，得到8g化合物150-1。
MS(ESI,m/z):416.0,418.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003263
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物150-1(7.9g,19mmol)，得到7g化合物150-2。
MS(ESI,m/z):418.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003271
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物150-2(5.5g,13.2mmol)，得到3.6g化合物150-3。
MS(ESI,m/z):388.3[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003272
在氮气氛围下，将化合物1-5(3.7g,9mmol)和150-3(3.5g,9.0mmol)溶于二氧六环(5mL)。随后，向上述反应液中加入[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉)](3-氯吡啶)二氯化钯(35mg，0.05mmol)和碳酸铯(249mg，0.8mmol)。将反应体系加热至95℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到3.2g化合物150-4。
MS(ESI,m/z):763.3,765.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003281
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物150-4(1g,1.3mmol)，得到0.9g化合物150-5。
MS(ESI,m/z):663.3,665.3[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400003282
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物150-5(150mg,0.23mmol)和3-氧杂环丁酮(49mg,0.68mmol)，得到40mg化合物150。
MS(ESI,m/z):719.4,721.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),8.98(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.72(dd,J＝13.2,2..0Hz,2H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),7.62(s,3H),7.38(s,1H),6.75(s,1H),4.70(d,J＝6.8Hz,4H),3.90(s,3H),3.72(s,3H),3.63(s,1H),3.01(s,4H),2.49(s,4H),2.13(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例151:
(6-((5-溴-2-((4-(4-异丙氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物
151)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003291
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为4-异丙氧基哌啶盐酸盐(300mg,1.7mmol)，得到500mg化合物151-1。
MS(ESI,m/z):373.1,375.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003292
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为151-1(500mg,1.34mmol)，得到300mg化合物151-2。
MS(ESI,m/z):375.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003293
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物151-2(200mg,0.53mmol)，得到160mg化合物151-3。
MS(ESI)M/Z:345.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003301
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物151-3(100mg,0.29mmol)，得到68mg化合物151。
MS(ESI)M/Z:720.2,722.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.84-8.81(m,3H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.75(s,1H),7.66-7.45(m,2H),6.82(s,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.76-3.70(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.07-2.97(m,2H),2.76-2.64(m,2H),2.01(d,J＝14.4Hz,6H),1.94-1.84(m,2H),1.63-1.50(m,2H),1.11(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例152:
(R)-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(2-(甲氧基甲基)吗啉基))-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物152)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003302
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为(R)-2-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(403mg,2.4mmol)，得到600mg化合物152-1。
MS(ESI,m/z):361.1,363.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003311
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物152-1(600mg,1.7mmol)，得到470mg化合物152-2。
MS(ESI,m/z):363.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003312
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物152-2(470mg,1.3mmol)，得到400mg化合物152-3。
MS(ESI,m/z):333.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003313
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物152-3(70mg,0.2mmol)，得到36mg化合物152。
MS(ESI,m/z):708.2,710.2[M+H]+。
[α]D 25＝-19.9°(c＝0.34，MeOH)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.91–8.88(m,2H),8.75(s,1H),8.30(s,1H),7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.65-7.61(m,2H),6.89(s,1H),3.97-3.80(m,8H),3.52-3.42(m,2H),3.37(s,3H),3.12-2.99(m,2H),2.87-2.76(m,2H),2.67-2.59(m,1H),2.20(s,3H),2.16(s,3H)。
实施例153:
(6-((5-溴-2-((4-(3-(一氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物153)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003321
将2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g,9.3mmol)和三乙胺(2.8g,27.8mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中。在0℃条件下，向上述反应液中加入氯甲酸苄酯(3.2g,18.5mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌3小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入冰水(25g)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到3g化合物153-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.27(m,5H),5.09(s,2H),4.83(s,1H),4.13-3.66(m,4H),3.41(dd,J＝16.2,9.6Hz,1H),3.30(s,1H),2.92(d,J＝10.8Hz,3H),1.40(s,9H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003331
根据实施例144中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物153-2(3g,8.6mmol)，得到1.3g化合物153-3。
MS(ESI,m/z):265.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003332
将化合物153-3(1.3g,4.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。随后，在氮气氛围和–60℃下，向上述反应液中滴加二乙胺基三氟化硫(4.76g,29.5mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，在0℃条件下向反应液中缓慢滴加氢氧化钠水溶液(1mol/L,30mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到0.78g化合物153-4。
MS(ESI,m/z):267.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003333
将化合物153-4(780mg,2.9mmol)溶于乙醇(10mL)中。随后，向上述溶液中加入湿钯碳(10％，250mg)；反应体系用氢气置换3次后，在室温下搅拌16小时。LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(50mL x 3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，得到250mg化合物153-5。
MS(ESI)M/Z:133.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003341
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物153-5(250mg,1.9mmol)，得到400mg化合物153-6。
MS(ESI,m/z):362.0,364.0[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400003342
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物153-6(309mg,0.9mmol)，得到220mg化合物153-7。
MS(ESI,m/z):364.1[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400003343
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物153-7(120mg,0.3mmol)，得到100mg化合物153-8。
MS(ESI,m/z):334.3[M+H]+。
步骤8：
Figure BDA0002688704400003351
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物153-8(70mg,0.2mmol)，得到30mg化合物153。
MS(ESI,m/z):709.3,711.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.56(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.77–8.66(m,2H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),7.66-7.58(m,3H),7.41(s,1H),6.72(s,1H),4.82–4.33(m,2H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),3.13-3.01(m,4H),2.83(s,1H),2.54(s,5H),2.16(s,3H),2.11(s,3H)。
实施例154:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003352
根据实施例71中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物35-4(300mg,0.96mmol)和2-氨基-1,1,1-三氟丙烷(163mg,1.44mmol)，得到200mg化合物154-1。
MS(ESI,m/z):345.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003361
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物154-1(200mg,0.58mmol)，得到117mg化合物154-2。
MS(ESI,m/z):315.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003362
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物154-2(50mg,0.16mmol)，得到17mg化合物154。
MS(ESI,m/z):690.2,692.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.67(s,1H),8.93(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.85(s,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝4.4Hz,2H),6.37(s,1H),4.00(s,2H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),2.11(dd,J＝14.4,2.0Hz,6H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例155:
(6-((5-溴-2-((4-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦和
(6-((5-溴-2-((4-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003371
将消旋体化合物135(反式，70mg,0.1mmol)进行手性拆分(拆分条件：手性柱(R,R)-Whelk-01,2.12x 25cm，5μm；流动相A正己烷(10mM氨气的甲醇溶液)，流动相B乙醇；流速20mL/min；梯度50％B；检测波长210/270nm)得到23mg光学纯化合物155a和11mg光学纯化合物155b。
155a：MS(ESI,m/z)692.2,694.2[M+H]+。
[α]D 25＝–31.5°(c＝0.35，MeOH)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.71(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(dd,J＝12.9,1.8Hz,2H),8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.64(s,2H),7.60(s,1H),7.54(s,1H),6.72(s,1H),4.13-4.08(m,2H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.00-2.96(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),1.26(d,J＝6.6Hz,6H)。
155b:MS(ESI,m/z)692.2,694.2[M+H]+。
[α]D 25＝+35.8°(c＝0.22，MeOH)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.73(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(dd,J＝13.2,1.8Hz,2H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),7.64-7.54(m,4H),6.72(s,1H),4.13-4.08(m,2H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),3.00-2.96(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.15(d,J＝14.1Hz,6H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例156:
(6-((5-溴-2-((4-(4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物156)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003381
将N-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶(2g,9.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。随后，在氮气氛围和0℃条件下，向上述反应液中加入氢化钠(60％,1.2g,29.8mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟，向反应液中加入溴甲基环丙烷(1744mg,12.9mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到600mg化合物156-2。
MS(ESI)M/Z:200.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003382
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物156-2(500mg,1.96mmol)，得到350mg化合物156-3。
MS(ESI,m/z):156.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003391
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物156-3(743mg,3.87mmol)，得到1g化合物156-4。
MS(ESI,m/z):385.0,387.0[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003392
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物156-4(800mg,2.08mmol)，得到420mg化合物156-5。
MS(ESI,m/z):387.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003393
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物156-5(420mg,1.09mmol)，得到260mg化合物156-6。
MS(ESI,m/z):357.2[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400003401
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物156-6(100mg,0.28mmol)，得到40mg化合物156。
MS(ESI,m/z):732.3,734.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78–8.68(m,2H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),7.89(s,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),7.43(s,2H),6.74(s,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),3.50–3.38(m,1H),3.35(d,J＝6.9Hz,2H),3.16-3.12(m,2H),2.67(t,J＝10.8Hz,2H),2.14(d,J＝14.4Hz,6H),2.03-1.99(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.14-1.07(m,1H),0.62–0.56(m,2H),0.27-0.22(m,2H)。
实施例157:
(6-((5-溴-2-((4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物157)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003402
Figure BDA0002688704400003411
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为1-(环丙基甲基)哌嗪(337mg,2.4mmol)，得到531mg化合物157-1。
MS(ESI,m/z):370.0,372.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003412
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物157-1(531mg,1.4mmol)，得到475mg化合物157-2。
MS(ESI,m/z):372.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003413
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物157-2(85mg,0.2mmol)，得到52mg化合物157-3。
MS(ESI,m/z):342.3[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003421
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物157-3(99mg,0.3mmol)，得到10mg化合物157。
MS(ESI,m/z):716.9,718.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84-8.80(m,2H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.26(s,1H),7.98(s,1H),7.79(s,1H),7.51-7.48(m,2H),6.85(s,1H),3.93(s,3H),3.68(s,3H),3.20(s,3H),3.11(s,5H),2.88(d,J＝6.8Hz,2H),2.14(d,J＝14.4Hz,6H),1.11-1.06(m,1H),0.76-0.71(m,2H),0.40-0.36(m,2H)。
实施例158:
N-(4-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-N-甲基甲磺酰胺(化合物158)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003422
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物147-5(70mg,0.17mmol)和18-3(100mg,0.26mmol)，得到49mg化合物158。
MS(ESI,m/z):765.2,767.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.28(d,J＝8.1Hz,2H),8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.67(d,J＝12.9Hz,2H),7.37(s,1H),7.07(s,1H),6.69(s,1H),3.91(s,6H),3.31(s,3H),3.21(s,2H),3.05(d,J＝7.9Hz,6H),2.96(s,6H),2.87(s,1H),2.76(s,1H),2.62(s,3H),2.55(s,4H),2.00(d,J＝11.8Hz,2H),1.78(d,J＝12.4Hz,2H)。
实施例159:
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物159)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003431
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(20mg,0.18mmol)，得到24mg化合物159。
MS(ESI,m/z):735.1,737.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.87-8.81(m,2H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.95(s,1H),7.81(s,1H),7.50(d,J＝9.6Hz,1H),7.46(s,1H),6.85(s,1H),5.42(s,0.5H),5.24(s,0.5H),4.26-4.16(m,2H),3.98-3.87(m,5H),3.70(s,3H),3.21-3.18(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H),2.01-1.97(m,2H),1.61-1.49(m,2H)。
19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-181.60。
实施例160:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物160)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003441
在室温条件下，向6-氨基喹啉(1.5g,10.4mmol)和碘(1.5g,5.7mmol)中依次加入叔丁基过氧化氢(0.5g,5.2mmol)、吡啶(2.5g,31.2mmol)、水(0.02g,1.0mmol)，并继续在室温搅拌16小时。LCMS监控原料消失后，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(200mL)。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2.24g化合物160-2。
MS(ESI)M/Z:270.9[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003442
根据实施例1中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物160-2(1g,12.4mmol)，得到1.54g化合物160-3。
MS(ESI,m/z):221.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003443
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物160-3(200mg,0.9mmol)，得到240mg化合物160-4。
MS(ESI,m/z):411.0,413.0[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003451
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物160-4(80mg,0.2mmol)，得到36mg化合物160。
MS(ESI,m/z):663.4,665.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.40(s,1H),8.84(d,J＝4.0Hz,1H),8.73(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.68(s,1H),7.56(s,1H),7.44(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),6.69(s,1H),3.91(s,3H),3.83–3.75(m,4H),3.71(s,3H),2.89(t,J＝4.6Hz,4H),2.14(d,J＝12.8Hz,6H)。
实施例161:
(6-((5-溴-2-((4-(8-氧杂-1,4-二氮杂双环[4.4.0]癸烷-4基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物161)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003452
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为8-氧杂-1,4-二氮杂双环[4.4.0]癸烷盐酸盐(463mg,2.6mmol)，得到700mg化合物161-1。
MS(ESI,m/z):372.1,374.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003461
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物161-1(700mg,1.9mmol)，得到650mg化合物161-2。
MS(ESI,m/z):374.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003462
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物161-2(600mg,1.6mmol)，得到350mg化合物161-3。
MS(ESI,m/z):344.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003463
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物161-3(93mg,0.3mmol)，得到36mg化合物161。
MS(ESI,m/z):719.2,721.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),8.99(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78-8.67(m,2H),8.29(s,1H),8.23(s,1H),7.75-7.54(m,3H),7.38(s,1H),6.74(s,1H),3.96–3.70(m,9H),3.43(s,1H),3.16-2.77(m,5H),2.57(s,4H),2.17(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例162:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物162)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003471
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物3-甲氧基甲基哌啶(336mg,2.6mmol)，得到700mg化合物162-1。
MS(ESI,m/z):359.2,361.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003472
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物162-1(700mg,1.9mmol)，得到570mg化合物162-2。
MS(ESI,m/z):361.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003481
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物162-2(570mg,1.6mmol)，得到450mg化合物162-3。
MS(ESI,m/z):331.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003482
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物162-3(50mg,0.15mmol)，得到46mg化合物162。
MS(ESI,m/z):705.9,707.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.84-8.77(m,3H),8.24(s,1H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.50(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(s,1H),6.81(s,1H),3.91(s,3H),3.70(s,3H),3.31-3.24(m,5H),3.19-3.11(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.41-2.29(m,1H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),2.09-1.99(m,1H),1.87-1.66(m,3H),1.20-1.04(m,1H)。
实施例163:
(R)-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2-甲基吗啉基))哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物163)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003491
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为(R)-2-甲基吗啡啉(27mg,0.27mmol)，得到21mg化合物163。
MS(ESI,m/z):761.3,763.3[M+H]+。
[α]D 25＝+6.4°(c＝0.31，MeOH)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89–8.82(m,2H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.52(d,J＝10.8Hz,2H),6.85(s,1H),4.05-4.00(m,1H),3.93(s,3H),3.83–3.72(m,2H),3.70(s,3H),3.26-3.22(m,4H),2.73-2.66(m,4H),2.41-2.36(m,1H),2.19(s,3H),2.17-2.14(m,5H),1.80-1.69(m,2H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例164:
(6-((5-溴-2-((4-(3-(氟甲基)-4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物164)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003501
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为1-叔丁氧羰基-2-(羟甲基)哌嗪(1.1g,8mmol)，得到1.7g化合物164-1。
MS(ESI,m/z):446.1,448.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003502
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物164-1(528mg,1.2mmol)，得到453mg化合物164-2。
MS(ESI,m/z):346.1,348.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003503
将化合物164-2(409mg,1.2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(13mL)中，随后，向上述反应液中加入丙酮(823mg,14.2mmol)并继续搅拌30分钟；随后，向上述反应中加入三乙酰氧基硼氢化钠(907mg，4.3mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)。混合液用氯仿(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到310mg化合物164-3。MS(ESI,m/z):388.2,390.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003511
根据实施例153中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物164-3(284mg,0.7mmol)，得到108mg化合物164-4。
MS(ESI,m/z):390.0,392.0[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003512
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物164-4(108mg,0.3mmol)，得到59mg化合物164-5。
MS(ESI,m/z):392.1[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400003521
根据实施例1中步骤6的方法制备，将相应原料替换为化合物164-5(59mg,0.15mmol)，得到59mg化合物164-6。
MS(ESI,m/z):362.3[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400003522
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物164-6(59mg,0.16mmol)，得到25mg化合物164。
MS(ESI,m/z):737.2,739.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.86–8.74(m,3H),8.43(s,1H),8.26(s,1H),7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.55-7.50(m,2H),6.84(s,1H),4.70(d,J＝3.9Hz,1H),4.54(d,J＝3.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.67(s,3H),3.53-3.48(m,1H),3.23–2.96(m,4H),2.91–2.71(m,3H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例165:
(S)-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2-甲基吗啉基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物165)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003531
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为(S)-2-甲基吗啡啉(27mg,0.27mmol)，得到31mg化合物165。
MS(ESI,m/z):761.3,763.3[M+H]+。
[α]D 25＝–5.6°(c＝0.36，MeOH)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89-8.82(m,2H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.55-7.51(m,2H),6.85(s,1H),4.05-4.00(m,1H),3.93(s,3H),3.83–3.72(m,2H),3.70(s,3H),3.29-3.20(m,4H),2.74-2.67(m,4H),2.40-2.33(m,1H),2.19(s,3H),2.17-2.14(m,5H),1.80-1.69(m,2H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例166:
(S)-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1,4-二氮杂双环[4.4.0]癸烷-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003532
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为(S)-1,4-二氮杂双环[4.4.0]癸烷(339mg,1.92mmol)，得到584mg化合物166-1。
MS(ESI,m/z):370.1,372.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003541
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物166-1(510mg,1.38mmol)，得到327mg化合物166-2。
MS(ESI,m/z):372.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003542
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物166-2(322mg,0.87mmol)，得到266mg化合物166-3。
MS(ESI,m/z):342.3[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003551
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物166-3(100mg,0.29mmol)，得到97mg化合物166。
MS(ESI,m/z):717.2,719.2[M+H]+。
[α]D 25＝–19.4°(c＝0.27，MeOH)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.86–8.78(m,3H),8.50(s,1H),8.28(s,1H),7.99(s,1H),7.80(s,1H),7.54-7.50(m,2H),6.85(s,1H),3.95(s,3H),3.70(s,3H),3.27-3.10(m,4H),3.04-2.83(m,3H),2.78-2.68(m,2H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H),1.92-1.88(m,2H),1.78-1.73(m,2H),1.59-1.44(m,2H)。
实施例167:
(6-((5-溴-2-((4-(9-(环丙基甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物167)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003552
根据实施例133步骤3的方法制备，将原料替换为化合物溴甲基环丙烷(350mg,2.6mmol)，得到化250mg化合物167-1。
MS(ESI)M/Z:440.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003561
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物167-1(250mg,0.57mmol)，得到180mg化合物167-2。
MS(ESI)M/Z:410.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003562
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物167-2(100mg,0.24mmol)，得到19mg化合物167。
MS(ESI,m/z):785.4,787.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.65-7.63(m,3H),7.31(s,1H),6.71(s,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),2.93(brs,3H),2.84(t,J＝5.6Hz,5H),2.65(d,J＝6.8Hz,2H),2.12(d,J＝14.4Hz,6H),1.86(brs,4H),1.63(t,J＝5.2Hz,4H),1.10(brs,1H),0.75-0.65(m,2H),0.30-0.26(m,2H)。
实施例168:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-甲基八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物168)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003571
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为7-叔丁氧羰基-4,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(550mg,2.43mmol)，得到700mg化合物168-1。
MS(ESI,m/z):456.0,458.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003572
根据实施例144中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物168-1(650mg,1.42mmol)，得到550mg化合物168-2。
MS(ESI,m/z):370.1,372.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003581
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物168-2(600mg,1.62mmol)，得到360mg化合物168-3。
MS(ESI,m/z):372.3[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003582
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物168-3(160mg,0.43mmol)，得到130mg化合物168-4。
MS(ESI,m/z):342.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003583
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物168-4(87mg,0.26mmol)，得到47mg化合物168。
MS(ESI,m/z):717.2,719.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.56(s,1H),8.96(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.69(s,1H),,8.28(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.59(d,J＝10.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.34(s,1H),6.74(s,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),3.46(s,1H),3.11-2.58(m,7H),2.35(s,5H),2.12(d,J＝14.4Hz,8H)。
实施例169:
(R)-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-甲基吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物169)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003591
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为(R)-2-甲基吗啡啉(243mg,2.4mmol)，得到570mg化合物169-1。
MS(ESI,m/z):331.0,333.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003592
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物169-1(500mg,1.51mmol)，得到420mg化合物169-2。
MS(ESI,m/z):333.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003601
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物169-2(200mg,0.6mmol)，得到160mg化合物169-3。
MS(ESI,m/z):303.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003602
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物169-3(77mg,0.26mmol)，得到47mg化合物169。
MS(ESI,m/z):678.3,680.3[M+H]+。
[α]D 25＝+18.2°(c＝0.26，MeOH)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.79-8.67(m,2H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.74(s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.44(s,1H),6.72(s,1H),3.94(s,3H),3.91(s,1H),3.82-3.75(m,5H),3.01-2.93(s,2H),2.82-2.74(m,1H),2.57-2.45(m,1H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),1.20(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例170:
(S)-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-甲基吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物170)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003611
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为(S)-2-甲基吗啡啉(194mg,1.92mmol)，得到410mg化合物170-1。
MS(ESI,m/z):331.0,333.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003612
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物170-1(410mg,1.24mmol)，得到380mg化合物170-2。
MS(ESI,m/z):333.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003613
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物170-2(380mg,1.14mmol)，得到210mg化合物170-3。
MS(ESI,m/z):303.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003621
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物170-3(80mg,0.27mmol)，得到45mg化合物170。
MS(ESI,m/z):678.3,680.3[M+H]+。
[α]D 25＝–16.6°(c＝0.29，MeOH)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.68(s,1H),8.96(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.73(s,1H),7.61-7.58(m,3H),6.70(s,1H),3.92(s,3H),3.89(s,1H),3.79-3.73(m,5H),2.99-2.91(m,2H),2.79-2.73(m,1H),2.56-2.44(m,1H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例171:
N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)-N-甲基甲磺酰胺(化合物171)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003622
将化合物171-1(15g,65mmol)溶于水(800mL)中；随后，向上述反应液中加入乙二醛水溶液(40％)(23.6mL)。将所得反应体系加热至100℃并继续搅拌4小时。
TLC监控显示原料消失后。将反应液冷却至室温。将析出固体过滤，滤饼用水(100mL×2次)。将滤饼烘干后得到18.2g化合物171-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝1.8Hz,1H),9.10(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003631
将化合物171-2(16g,63mmol)溶于乙醇(250mL)中。随后，向上述反应中加入氯化铵(50g，929mmol)，铁粉(65g，1.1摩尔)和水(170mL)；将所得反应体系加热至90℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤。滤饼用乙酸乙酯(100mL×2次)洗涤并将滤液减压浓缩。向所得残余物中加入水(1L)，并用乙酸乙酯(1.5L×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(1L×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到6.3g化合物171-3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.8Hz,1H),8.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),6.21(br,2H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003632
根据实施例80中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物171-3(3g,13.4mmol)，得到3.5g化合物171-4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13-9.09(m,2H),8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),3.71-3.67(m,6H)。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003641
将化合物171-4(8g，21mmol)溶于甲醇(80mL)和四氢呋喃(80mL)的混合溶剂中。随后，在0℃条件下，向上述反应液中加入50％氢氧化钠水溶液(33.6g，420mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液用水(200mL)稀释后，用浓盐酸调节其pH到6。混合液用氯仿和异丙醇(3：1，80mL×3次)的混合溶剂萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(300mL x 2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到6g化合物171-5。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.83(br,1H),9.09-9.01(m,2H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),3.31(s,3H)。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003642
根据实施例147中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物171-5(3g，9.9mmol)，得到3g化合物171-6。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92-8.90(m,2H),8.06-8.02(m,2H),3.41(s,3H),3.30(s,3H)。
步骤6：
Figure BDA0002688704400003651
根据实施例79中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物171-6(2.8g,8.8mmol)，得到4g化合物171-7。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(d,J＝9.6Hz,1H),8.79-8.77(m,2H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.87(br,1H),3.45(s,3H),3.14(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤7：
Figure BDA0002688704400003652
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物171-7(1g,2.8mmol)，得到0.68g化合物171-8。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝9.0Hz,1H),4.83(br,2H),3.41(s,3H),3.16(s,3H)。
步骤8：
Figure BDA0002688704400003653
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物171-8(650mg,2.6mmol)，得到1g化合物171-9。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),9.05-8.97(m,2H),8.66(s,1H),8.56(d,J＝9.6Hz,1H),8.25(d,J＝9.3Hz,1H),3.41(s,3H),3.19(s,3H)。
步骤9：
Figure BDA0002688704400003661
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物171-9(80mg,0.18mmol)，得到18mg化合物171。
MS(ESI)M/Z:695.1,697.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.91(d,J＝1.8Hz,1H),8.81(d,J＝1.8Hz,1H),8.73(d,J＝9.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.51(s,1H),7.45(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),3.91(s,3H),3.82-3.78(m,4H),3.72(s,3H),3.49(s,3H),3.20(s,3H),2.92-2.86(m,4H)。
实施例172:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物172)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003662
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷二盐酸盐(57mg,0.3mmol)，得到31mg化合物172。
MS(ESI)M/Z:772.4,774.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89-8.81(m,2H),8.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),7.45(s,1H),6.84(s,1H),4.09(s,4H),3.92(s,3H),3.69(s,3H),3.63(s,4H),3.16-3.12(m,2H),2.78(s,3H),2.69-2.62(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.16(d,J＝14.4Hz,6H),1.88-1.84(m,2H),1.51-1.35(m,2H)。
实施例173:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(甲基(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)哌啶-1-基)基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物173)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003671
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为2-氨基-1,1,1-三氟丙烷(84mg,0.74mmol)，得到100mg外消旋化合物173-1。
MS(ESI)M/Z:773.2,775.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003681
根据实施例164中步骤3的方法制备，将原料替换为173-1(123mg,0.16mmol)，得到50mg化合物173。
MS(ESI)M/Z:787.4,789.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.88-8.79(m,3H),8.27(s,1H),7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.54(s,2H),6.85(s,1H),3.92(s,3H),3.70(s,3H),3.61-3.58(m,1H),3.21-3.17(m,2H),2.69-2.62(m,3H),2.46(s,3H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H),1.97-1.91(m,1H),1.82-1.65(m,3H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H)。
19F NMR(282MHz,MeOD)δ-76.05。
实施例174:
(6-((5-溴-2-((4-(4-(反式-2,6-二甲基吗啉基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物174)的制备
步骤1：
Figure BDA0002688704400003691
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为反式-2,6-二甲基吗啉(85mg,0.7mmol)，得到11mg外消旋化合物174。
MS(ESI)M/Z:775.1,777.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.85-8.81(m,3H),8.39(s,1H),8.27(s,1H),7.95(s,1H),7.56(s,1H),7.56(s,2H),6.82(s,1H),3.93-3.87(m,2H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.13-3.11(m,2H),2.64-2.54(m,4H),2.27-2.17(m,3H),2.01(d,J＝14.4Hz,6H),1.84-1.80(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.15(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例175:
(R)-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(八氢-2H-吡啶基[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003692
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为(R)-八氢吡啶并〔1,2-A〕吡嗪(269mg,1.9mmol)，得到540mg化合物175-1。
MS(ESI,m/z):370.2,372.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003701
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物175-1(540mg,1.46mmol)，得到400mg化合物175-2。
MS(ESI,m/z):372.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003702
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物175-2(200mg,0.56mmol)，得到120mg化合物175-3。
MS(ESI,m/z):342.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003703
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物175-3(124mg,0.36mmol)，得到16mg化合物175。
MS(ESI,m/z):717.3,719.3[M+H]+。
[α]D 25＝+24.5(c＝0.35，MeOH)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.85-8.79(m,3H),8.49(s,1H),8.29(s,1H),7.98(s,1H),7.81(s,1H),7.55-7.51(m,2H),6.86(s,1H),3.95(s,3H),3.70(s,3H),3.18-3.06(m,4H),2.99-2.91(m,1H),2.85-2.60(s,4H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),1.90-1.68(m,4H),1.55-1.39(m,2H)。
实施例176:
(R)-(6-((5-溴-2-((4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-)甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基}嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003711
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(Cas：96193-27-0，242mg,1.9mmol)，得到390mg化合物176-1。
MS(ESI,m/z):356.0,358.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003712
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物176-1(390mg,1.1mmol)，得到220mg化合物176-2。
MS(ESI,m/z):358.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003721
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物176-2(200mg,0.56mmol)，得到120mg化合物176-3。
MS(ESI,m/z):328.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003722
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物176-3(111mg,0.34mmol)，得到35mg化合物176。
MS(ESI,m/z):703.2,705.2[M+H]+。
[α]D 25＝+5.5°(c＝0.4，MeOH)
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.85-8.79(m,3H),8.45(s,1H),8.29(s,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.54(d,J＝9.3Hz,1H),7.48(s,1H),6.90(s,1H),3.96(s,3H),3.71(s,3H),3.52-3.40(m,3H),3.24-3.17(m,2H),3.06-3.00(m,3H),2.91-2.84(s,1H),2.19-2.12(m,9H)1.83-1.73(m,1H)。
实施例177:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003731
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物141-1(400mg,1.4mmol)和1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(411mg,1.8mmol)，得到350mg化合物177-1。
MS(ESI,m/z):299.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003732
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物177-1(50mg,0.2mmol)，得到12mg化合物177。
MS(ESI,m/z):674.4,676.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.61(s,1H),8.94(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.33(s,2H),7.64(d,J＝9.6Hz,1H),7.58(s.1H),7.46(s,1H),6.74(s,1H),5.73(s,1H),3.94(s,3H),3.84(s,3H),3.62(s,2H),3.05(s,2H),2.75(s,3H),2.48(s,2H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例178:
(6-((5-溴-2-((4-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦步骤1：
Figure BDA0002688704400003741
在0℃条件下，将化合物150-5(100mg,0.16mmol)和三乙胺(50mg,0.49mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。随后，向上述反应液中加入4-二甲氨基吡啶(20mg,0.16mmol)和环丙磺酰氯(34mg,0.25mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩并直接用反向C18柱纯化得到33mg化合物178。
MS(ESI,m/z):767.1,769.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.42(s,1H),8.81-8.75(m,3H),8.07(s,1H),7.71(s,2H),7.59-7.54(m,2H),6.71(s,1H),3.90(s,3H),3.78(s,3H),3.43(s,4H),3.04(s,4H),2.34(s,1H),2.13(d,J＝14.0Hz,6H),1.26-1.21(m,2H),1.08-1.03(m,2H)。
实施例179:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-甲氧基-[1,4′-联哌啶]]-1′-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003751
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为4-甲氧基哌啶(31mg,0.27mmol)，得到30mg化合物179。
MS(ESI,m/z):775.5,777.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(p,J＝4.0Hz,2H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.25(s,1H),7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.52(s,1H),7.48(s,1H),6.82(s,1H),3.90(s,3H),3.68(s,3H),3.43(s,1H),3.37(s,3H),3.21(d,J＝11.6Hz,2H),3.13(s,2H),2.79(s,3H),2.71-2.62(m,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.06-2.00(m,4H),1.85-1.68(m,4H)。
实施例180:
(6-((5-溴-2-((4-(4-氟-[1,4′-二哌啶]]-1′-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003752
Figure BDA0002688704400003761
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为4-氟哌啶(33mg,0.33mmol)，得到13mg化合物180。
MS(ESI,m/z):763.4,765.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89-8.83(m,2H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(s,1H),8.28(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.55(s,1H),7.50(s,1H),6.86(s,1H),4.71-4.61(m,1H),3.93(s,3H),3.71(s,3H),3.24(d,J＝12.3Hz,2H),3.03-2.92(m,4H),2.74-2.66(m,3H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H),2.12-1.92(m,6H),1.79-1.75(m,2H)。
实施例181:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(2-(甲氧基-d3)乙基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003762
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物14-2(24g,57.6mmol)，得到25g化合物181-1。
MS(ESI,m/z):318.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003763
将化合物181-1(10g,28.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中。随后，向反应液依次加入无水碳酸钾(11.7g，84.6mmol)和2-溴乙醇(10g,56.4mmol)。将反应体系加热至50℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(300mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到8g化合物181-2。
MS(ESI)M/Z:362.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003771
在氮气氛围和0℃条件下，将化合物181-2(500mg,1.4mmol)和三苯基膦(726mg,2.8mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。随后，向上述反应液中分批加入四溴化碳(688mg,2.1mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到300mg化合物181-3。
MS(ESI)M/Z:424.0,426.0[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003772
将化合物181-3(150mg,0.4mmol)，氘代甲醇(3mg,1.1mmol)和氧化银(410mg,1.8mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。将反应体系升至50℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并过滤。滤饼用二氯甲烷(10mL×3次)洗涤，所得滤液经过减压浓缩得到100mg化合物181-4。
MS(ESI)M/Z:379.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003781
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物181-4(100mg,0.26mmol)，得到80mg化合物181-5。
MS(ESI,m/z):349.2[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400003782
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物181-5(80mg,0.2mmol)，得到20mg化合物181。
MS(ESI,m/z):723.9,725.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),9.01(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78-8.66(m,2H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.65(d,J＝6.6Hz,3H),7.38(s,1H),6.76(s,1H),3.92(s,3H),3.75(s,3H),3.67(t,J＝5.4Hz,2H),3.06(d,J＝5.1Hz,4H),2.84(d,J＝6.6Hz,6H),2.17(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例182:
(6-((5-溴-2-((4-(2-(异丙氧基甲基)吗啉代)-2--2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003791
在氮气氛围和0℃条件下，将化合物115-3(135mg，0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。随后，向上述反应液中加入氢化钠(60％，78mg，1.9mmol)并继续在该温度下搅拌30分钟后，向反应液中滴加碘代异丙烷(659mg，4mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到100mg化合物182-1。
MS(ESI)M/Z:391.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003792
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物182-1(100mg,0.26mmol)，得到75mg化合物182-2。
MS(ESI,m/z):361.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003801
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物182-2(70mg,0.2mmol)，得到61mg外消旋化合物182。
MS(ESI,m/z):736.1,737.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.23(s,1H),7.77(s,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),6.70(s,1H),3.96-3.82(m,4H),3.85–3.74(m,5H),3.62-3.56(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.43-3.93(m,1H),3.06-3.02(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.13(d,J＝14.4Hz,6H),1.17(s,3H),1.16(s,3H)。
实施例183:
N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-)(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基}嘧啶-4-基)氨基)苯基-N-甲基环丙烷磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002688704400003802
Figure BDA0002688704400003811
在0℃条件下，将三乙胺(2.16g，21.3mmol)和甲胺(22mL，43mmol)的四氢呋喃溶液溶于二氯甲烷(16mL)。随后，向上述反应液中加入环丙基磺酰氯(2g，14.2mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌24小时，LCMS监控显示原料消失后，将反应体系减压蒸馏，并把所得残余物溶于乙腈(20mL)中。向反应液中加入碳酸铯(5.8g，18mmol)和2-硝基氟苯(2.5g,18mmol)后，继续在室温搅拌24小时。TLC监控显示原料消失后，将反应体系减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2.7g化合物183-2。
MS(ESI)M/Z:257.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003812
根据实施例1中步骤6的方法制备，将相应原料替换为化合物183-2(2.4g,9.37mmol)，得到2.1g化合物183-3。
MS(ESI,m/z):227.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003813
根据实施例2中步骤1的方法制备，将相应原料替换为化合物183-3(1g,4.6mmol)，得到0.4g化合物183-4。
MS(ESI,m/z):416.9,418.9[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003821
根据实施例1中步骤7的方法制备，将相应原料替换为化合物183-4(100mg,0.24mmol)和化合物101-3(133mg,0.36mmol)，得到36mg化合物183。
MS(ESI,m/z):750.4,752.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.20-8.15(m,2H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.70(s,1H),7.61(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.86-6.78(m,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.30(s,3H),3.12(s,4H),2.89(s,4H),2.78(s,3H),2.75-2.69(m,1H),1.82-1.70(m,8H),1.11-1.01(m,4H)。
实施例184:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(3-甲基氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦步骤1：
Figure BDA0002688704400003822
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为1-(3-甲基噁丁环烷-3-基)哌嗪(282mg,1.8mmol)，得到421mg化合物184-1。
MS(ESI,m/z):386.0,388.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003831
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物184-1(400mg,1.1mmol)，得到400mg化合物184-2。
MS(ESI,m/z):388.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003832
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物184-2(200mg,0.5mmol)，得到150mg化合物184-3。
MS(ESI,m/z):358.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003833
Figure BDA0002688704400003841
根据实施例22中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物184-3(150mg,0.4mmol)和化合物1-5(174mg,0.4mmol)，得到18mg化合物184。
MS(ESI,m/z):733.4,735.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.51(s,2H),6.85(s,1H),4.63(d,J＝6.0Hz,2H),4.28(d,J＝6.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.65(s,3H),2.99-2.92(m,4H),2.57-2.51(m,4H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.47(s,3H)。
实施例185:
(6-((5-溴-2-((4-(((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基-[1,4′-联哌啶]]-1′-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003842
在氮气条件下，将化合物(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，4.56mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入氢化钠(60％，274mg，6.84mmol)并继续搅拌30分钟后，向反应液中加入碘甲烷(0.78g，5.47mmol)。将反应体系升温至室温并继续搅拌2小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到960mg化合物185-2。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.75-4.63(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.48-3.40(m,4H),3.34-3.24(m,1H),3.09(s,1H),1.93-1.83(m,1H),1.77-1.68 9s,1H),1.46(s,9H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003851
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物185-2(960mg,4.1mmol)，得到716mg化合物185-3。
MS(ESI,m/z):134.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003852
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为185-3(37mg,0.28mmol)，得到47mg化合物185。
MS(ESI,m/z):793.0,795.0[M+H]+。
[α]D 25＝+1.6°(c＝0.29，MeOH)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.77-8.69(m,2H),8.31(s,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.36(s,1H),6.71(s,1H),4.92-4.74(m,1H),3.92(s,3H),3.78(s,3H),3.48(s,4H),3.24(d,J＝11.1Hz,2H),3.07(s,1H),2.83(s,2H),2.61(t,J＝11.4Hz,4H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.96(s,4H),1.73(s,2H)。
实施例186:
(6-((5-溴-2-((4-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003861
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为1-(2,2-二氟乙基)哌嗪(60mg,0.4mmol)，得到40mg化合物186。
MS(ESI,m/z):810.4,812.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89–8.78(m,3H),8.27(s,1H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.53(d,J＝9.9Hz,1H),7.45(s,1H),6.85(s,1H),6.00(t,J＝55.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.72(s,3H),3.19(d,J＝11.7Hz,2H),2.87–2.59(m,12H),2.33(s,1H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H),2.01(d,J＝10.5Hz,2H),1.70-1.58(m,2H)。
19F NMR:(282MHz,CD3OD)δ-120.51。
实施例187:
(6-((5-溴-2-((4-((3R，4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003862
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为185-3(305mg,2.3mmol)，得到321mg化合物187-1。
MS(ESI,m/z):363.0,365.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003871
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为187-1(320mg,0.88mmol)，得到250mg化合物187-2。
MS(ESI,m/z):365.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003872
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物187-2(250mg,0.69mmol)，得到180mg化合物187-3。
MS(ESI)M/Z:335.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003881
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物187-3(130mg,0.39mmol)，得到57mg化合物187。
MS(ESI)M/Z:709.9,711.9[M+H]+。
[α]D 25＝–7.0°(c＝0.38，MeOH)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.83(s,1H),8.94(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.56(d,J＝9.3Hz,1H),7.32(s,1H),6.73(s,1H),4.98-4.82(m,1H),3.93(s,3H),3.84(s,3H),3.51(s,3H),3.48-3.42(m,2H),3.11-3.07(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.76-2.69(m,1H),2.15(d,J＝14.1Hz,6H),2.06–1.99(m,1H),1.91-1.83(m,1H)。
实施例188:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基])氨基)嘧啶-4-基)氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003882
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为4-甲基-4-羟基哌啶(111mg,0.96mmol)，得到280mg化合物188-1。
MS(ESI,m/z):345.0,347.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003891
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为188-1(200mg,0.58mmol)，得到110mg化合物188-2。
MS(ESI,m/z):347.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003892
根据实施例156中步骤1的方法制备，将原料替换为188-2(200mg,0.6mmol)和碘甲烷(246mg,1.7mmol)，得到182mg化合物188-3。
MS(ESI,m/z):361.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003893
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物188-3(200mg,0.6mmol)，得到152mg化合物188-4。
MS(ESI)M/Z:331.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003901
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物188-4(80mg,0.3mmol)，得到60mg化合物188。
MS(ESI)M/Z:706.4,708.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.63(s,1H),8.98(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.71(dd,J＝14.4,2.0Hz,2H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),7.70(s,1H),7.60(s,2H),7.46(s,1H),6.76(s,1H),3.91(s,3H),3.75(s,3H),3.23(s,3H),2.97-2.77(m,4H),2.12(d,J＝14.4Hz,6H),1.85-1.64(m,4H),1.22(s,3H)。
实施例189:
(6-((5-溴-2-((4-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003902
根据实施例93中步骤5的方法制备，将原料替换为3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.3mmol)，得到660mg外消旋化合物189-2(顺式或反式)。
MS(ESI)M/Z:302.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003911
根据实施例16中步骤2的方法制备，将原料替换为189-2(660mg,2.2mmol)，得到600mg化合物189-3。
MS(ESI)M/Z:202.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003912
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为189-3(600mg,3.0mmol)，得到190mg化合物189-4。
MS(ESI)M/Z:431.2,433.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003921
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为189-4(190mg,0.44mmol)，得到170mg化合物189-5。
MS(ESI)M/Z:433.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003922
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物189-5(170mg,0.39mmol)，得到160mg化合物189-6。
MS(ESI)M/Z:403.4[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400003923
Figure BDA0002688704400003931
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物189-6(160mg,0.4mmol)，得到19mg外消旋化合物189(顺式或反式)。
MS(ESI)M/Z:778.4,780.4[M+H]+。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),8.98(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75-8.70(m,2H),8.32-8.27(m,2H),8.06(s,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),6.70(s,1H),5.13-4.91(m,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),3.57-3.43(m,1H),3.29-3.18(m,1H),2.88-2.69(m,9H),2.47(s,3H),2.43-2.39(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),2.10-2.03(m,1H),1.87-1.79(m,1H)。
19F NMR:(282MHz,CDCl3)δ-198.58。
实施例190:
N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002688704400003932
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物18-3(52mg,0.1mmol)和化合物183-4(80mg,0.2mmol)，得到21mg化合物190。
MS(ESI)M/Z:765.4,767.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45–8.33(m,2H),8.20(d,J＝2.1Hz,2H),7.80(s,1H),7.61(s,1H),7.53-7.37(m,1H),7.31(s,1H),7.04-6.86(m,1H),6.87(s,1H),6.70(s,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.34(s,3H),3.23(d,J＝11.4Hz,2H),2.94-2.59(m,9H),2.60-2.44(m,2H),2.42(s,3H),2.38(s,1H),1.97(d,J＝12.0Hz,2H),1.76–1.60(m,2H),1.19(s,2H),1.05(s,2H)。
实施例191：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003941
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为4-吗琳基-2-乙基哌嗪(250mg,1.3mmol)，得到430mg化合物191-1。
MS(ESI)M/Z:429.1,431.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003942
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为191-1(430mg,1mmol)，得到350mg化合物191-2。
MS(ESI)M/Z:431.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003951
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物191-2(350mg,0.81mmol)，得到200mg化合物191-3。
MS(ESI)M/Z:401.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003952
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物191-3(100mg,0.25mmol)，得到13mg化合物191。
MS(ESI)M/Z:776.4,778.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81-8.76(m,3H),8.25(s,1H),7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.52(s,1H),7.48(s,1H),6.84(s,1H),3.92(s,3H),3.73(t,J＝4.8Hz,4H),3.67(s,3H),2.98(t,J＝4.8Hz,4H),2.81-2.77(m,6H),2.68-2.65(m,2H),2.60-2.58(m,4H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例192：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003961
在氮气条件下，将9-羟基-3-氮杂螺[5.5]-3-十一基羧酸叔丁酯(cas#：918644-73-2)(400mg,1.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中。在0℃条件下向反应中加入氢化钠(60％，89mg，2.23mmol)并继续在该温度下搅拌30分钟。随后，向反应液中加入1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(410mg，1.64mmol)。将反应体系升温至80℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到300mg化合物192-1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),6.52(s,1H),4.55-4.45(m,1H),3.95(s,3H),3.41-3.38(m,4H),1.90-1.82(m,4H),1.77-1.71(m,2H),1.50-1.36(m,15H).
步骤2：
Figure BDA0002688704400003962
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为192-1(300mg,0.6mmol)，得到250mg化合物192-2。
MS(ESI)M/Z:501.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003971
根据实施例144中步骤2的方法制备，将原料替换为192-2(250mg,0.5mmol)，得到120mg化合物192-3。
MS(ESI)M/Z:415.4[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400003972
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物192-3(300mg,0.7mmol)，得到200mg化合物192-4。
MS(ESI)M/Z:385.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400003973
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物192-4(80mg,0.21mmol)，得到20mg化合物192。
MS(ESI)M/Z:760.0,762.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),8.99(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.74-8.72(m,2H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.66(d,J＝9.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(s,1H),7.25(s,1H),6.59(s,1H),4.39-4.29(m,1H),3.91(s,3H),3.76(s,3H),2.85(s,4H),2.60(s,3H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.93-1.84(m,2H),1.82-1.70(m,8H),1.40-1.30(m,2H)。
实施例193：
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003981
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为1,2-二甲基哌嗪(68mg,0.59mmol)，得到18mg化合物193。
MS(ESI)M/Z:774.4,776.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),8.99(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),8.76-8.82(m,2H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.69-7.59(m,3H),7.36(s,1H),6.69(s,1H),3.92(s,3H),3.79(s,3H),3.27-3.15(m,5H),2.99(s,3H),2.66-2.57(m,7H),2.15(d,J＝14.1Hz,6H),2.01(s,4H),1.37(s,3H)。
实施例194：
(6-((5-溴-2-((4-(1,4-二甲基-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400003982
Figure BDA0002688704400003991
根据实施例16中步骤3的方法制备，将原料替换为1-甲基-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔丁酯194-1(cas#：1308384-37-3，230mg,0.85mmol)，得到310mg粗品化合物194-2。
MS(ESI)M/Z:284.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400003992
根据实施例16中步骤2的方法制备，将原料替换为194-2(270mg,0.95mmol)，得到300mg粗品化合物194-3。
MS(ESI)M/Z:184.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400003993
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为194-3(200mg,1.1mmol)，得到370mg化合物194-4。
MS(ESI)M/Z:413.1,415.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004001
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为194-4(150mg,0.36mmol)，得到120mg化合物194-5。
MS(ESI)M/Z:415.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004002
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物194-5(120mg,0.29mmol)，得到100mg化合物194-6。
MS(ESI)M/Z:385.3[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004003
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物194-6(100mg,0.26mmol)，得到31mg化合物194。
MS(ESI)M/Z:760.2,762.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.87-8.79(m,3H),8.27(s,1H),7.92(s,1H),7.81(s,1H),7.57(s,1H),7.52(s,1H),6.90(s,1H),3.94(s,3H),3.70(s,3H),3.08-3.04(m,4H),2.90-2.83(m,3H),2.66(s,6H),2.40(s,3H),2.16(d,J＝14.4Hz,6H),2.07-2.03(m,2H),1.92-1.85(s,2H)。
实施例195：
N-(4-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]辛基-3-基)-N-甲基甲磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002688704400004011
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物144-4(100mg,0.27mmol)和147-5(112mg,0.27mmol)，得到40mg化合物195。
MS(ESI)M/Z:751.9,753.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29-8.25(m,2H),8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),7.37(s,1H),7.07(s,1H),6.77(s,1H),3.91-3.83(m,8H),3.31(s,3H),3.08-2.77(m,11H),2.55-2.38(m,7H),2.10-2.05(m,2H),1.77-1.70(m,2H)。
实施例196：
N-(4-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺][5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]辛-3-基)-N-甲基甲磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002688704400004021
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物101-2(100mg,0.27mmol)和147-5(112mg,0.27mmol)，得到40mg化合物196。
MS(ESI)M/Z:750.1,752.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27-8.26(m,2H),8.19(s,1H),8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.50(s,1H),7.35(s,1H),7.07(s,1H),6.71(s,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.31(s,3H),3.07-3.04(m,8H),2.87-2.84(m,7H),2.75(s,3H),1.95(s,4H).1.71-1.67(m,4H)。
实施例197：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((顺式)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004022
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为顺式-2,6-三甲基哌嗪(57mg,0.45mmol)，得到50mg化合物197。
MS(ESI)M/Z:788.4,790.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86-8.76(m,3H),8.25(s,1H),7.91(s,1H),7.75(s,1H),7.55-7.51(m,2H),6.83(s,1H),3.90(s,3H),3.66(s,3H),3.27-3.18(m,4H),3.11-3.08(m,2H),2.75(s,3H),2.69-2.63(m,2H),2.58-2.52(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.98-1.95(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.36(s,3H),1.35(s,3H)。
实施例198：
(6-((5-溴-2-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-yl)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004031
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为4-哌啶醇(1.10g,0.11mmol)，得到2.3g化合物198-1。
MS(ESI)M/Z:331.0,333.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004041
根据实施例156中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物198-1(300mg,0.91mmol)和2-(二甲胺基)溴乙烷氢溴酸盐(313mg,1.359mmol)，得到75mg化合物198-2。
MS(ESI)M/Z:402.1,404.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004042
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为198-2(110mg,0.273mmol)，得到90mg化合物198-3。
MS(ESI)M/Z:404.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004043
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物198-3(90mg,0.22mmol)，得到90mg粗品化合物198-4。
MS(ESI)M/Z:374.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004051
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物198-4(70mg,0.19mmol)，得到10mg化合物198。
MS(ESI)M/Z:748.9,750.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89-8.78(m,3H),8.27(s,1H),7.93(s,1H),7.81(s,1H),7.56(s,1H),7.53(s,1H),6.85(s,1H),3.92(s,3H),3.86-3.80(m,2H),3.68(s,3H),3.64-3.52(m,1H),3.29-3.26(m,2H),3.15-3.11(m,2H),2.86(s,6H),2.79-2.72(m,2H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H),2.09-2.05(m,2H),1.79-1.70(m,2H)。
实施例199：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004052
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物160-4(90mg,0.22mmol)和129-2(97mg,0.26mmol)，得到36mg化合物199。
MS(ESI)M/Z:746.3,748.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.82-8.81(m,1H),8.67(d,J＝8.7Hz,1H),8.48(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.87(s,1H),7.70-7.60(m,3H),7.48(s,1H),6.81(s,1H),3.91-3.87(m,7H),3.64(s,3H),3.23-3.19(m,2H),3.09(s,4H),2.90-2.79(m,1H),2.71-2.64(m,2H),2.18-2.11(m,8H),1.79-1.68(m,2H)。
实施例200：
(6-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004061
在室温条件下，将2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0g,50.7mmol)溶于冰醋酸(150g)中。随后，向上述反应液中滴加溴素(3.9mL)。该反应体系继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液倒入水(500mL)中。析出固体经过滤、烘干，得到13g化合物200-2。
MS(ESI)M/Z:274.0,276.0[M-H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004062
在室温条件下，将化合物200-2(1g,3.6mmol)和盐酸羟胺(1.01g,14.49mmol)溶于甲醇(80mL)中。随后，向反应液中加入氢氧化钾(1.63g,28.98mmol)。该反应体系继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩后，加入水(20mL)稀释，用2N盐酸调节其pH到2。析出固体经过滤、烘干，得到0.8g化合物200-3。
MS(ESI)M/Z:275.0,277.0[M-H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004071
将化合物200-3(6g,21.66mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中。随后，向反应液中加入碳酰二咪唑(7.02g,43.32mmol)，将反应体系升温至65℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温病减压浓缩。向残余物中加入水(100mL)，用2N盐酸水溶液调节其pH至2。析出固体经过滤、烘干，得到5.5g化合物200-4。
MS(ESI)M/Z:257.0,259.0[M-H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004072
将化合物200-4(1g,3.8mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.76g,11.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入卡特缩合剂(cas#：56602-33-6，3.42g,7.8mmol)。将反应体系升温至50℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用C18反相柱纯化。纯化条件如下：色谱柱，80g C18反相柱；流动相，水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速，50mL/分钟；梯度，在15分钟内，乙腈从25％升到50％；检测波长，254nm。收集产品，减压冻干，得到0.7g化合物200-5。
MS(ESI)M/Z:341.0,343.0[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004081
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为200-5(400mg,1.18mmol)，得到350mg化合物200-6。
MS(ESI)M/Z:343.1[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004082
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为200-6(400mg,1.17mmol)，得到200mg化合物200-7。
MS(ESI)M/Z:313.2[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400004083
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为200-7(100mg,0.32mmol)，得到45mg化合物200。
MS(ESI)M/Z:688.3,690.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.91(d,J＝1.8Hz,1H),8.85(d,J＝1.8Hz,1H),8.75(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.43(d,J＝6.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.65-7.62(m,2H),3.83(s,3H),3.80-3.71(m,4H),3.04-3.01(m,4H),2.66(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例201：
(6-((5-溴-2-((4-((3S，4S)-4-(二甲氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004091
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为(3S，4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺二盐酸盐(cas#：2055761-19-6，95mg,0.58mmol)，得到160mg化合物201-1。
MS(ESI)M/Z:402.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004092
将化合物201-1(200mg,0.5mmol)和甲醛水溶液(404mg,5mmol)溶于甲醇(4mL)中。随后，向反应液中加入氰基硼氢化钠(94mg,1.5mmol)并继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到150mg化合物201-2。
MS(ESI)M/Z:430.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004101
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为201-2(100mg,0.23mmol)，得到80mg化合物201-3。
MS(ESI)M/Z:400.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004102
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为201-3(40mg,0.1mmol)，得到30mg化合物201。
MS(ESI)M/Z:775.4,777.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.93-8.85(m,3H),8.33(s,1H),7.97(s,1H),7.90(s,1H),7.60(s,2H),6.90(s,1H),4.44-4.35(m,1H),4.08-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.97-3.94(m,1H),3.76(s,3H),3.14-3.07(m,2H),2.83-2.80(m,2H),2.74(s,6H),2.70-2.64(m,1H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),2.16-2.07(m,2H),1.90-1.85(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.44(d,J＝6.6Hz,3H)。
[α]D 25＝–7.5°(c＝0.18，CHCl3)。
实施例202：
(6-((5-溴-2-((4-(4-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004111
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物144-1(2.1g,4.32mmol)，得到1.85g化合物202-1。
MS(ESI)M/Z:488.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004112
根据实施例144中步骤2的方法制备，将原料替换为丙酮(450mg,7.7mmol)，得到283mg化合物202-2。
MS(ESI)M/Z:430.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004121
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物202-2(283mg,0.66mmol)，得到210mg粗品化合物202-3。
MS(ESI)M/Z:400.4[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004122
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为202-3(80mg,0.2mmol)，得到84mg化合物202。
MS(ESI)M/Z:774.9,776.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.57(s,1H),9.01(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78-8.68(m,2H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),7.70(s,1H),7.63(s,2H),7.37(s,1H),6.78(s,1H),3.92(s,3H),3.88-3.83(m,2H),3.76(s,3H),2.98-2.83(m,7H),2.67-2.64(m,2H),2.17(s,3H),2.12-2.07(m,5H),1.74-1.66(m,2H),1.13(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例203：
6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-氧杂-7-氮杂螺-[4.4]-壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004131
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为2-噁-7-aza-螺[4.4]壬烷(305mg,2.4mmol)，得到650mg化合物203-1。
MS(ESI)M/Z:356.9,358.9[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004132
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为203-1(650mg,1.82mmol)，得到330mg化合物203-2。
MS(ESI)M/Z:359.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004133
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物203-2(330mg,0.92mmol)，得到220mg化合物203-3。
MS(ESI)M/Z:329.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004141
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物203-3(60mg,0.15mmol)，得到24mg化合物203。
MS(ESI)M/Z:704.4,706.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),8.85-8.82(m,3H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),7.75(s,1H),7.55(s,2H),7.36(s,1H),6.70(s,1H),3.84-3.71(m,8H),3.64-3.56(m,2H),3.08-2.97(m,4H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H),1.96-1.86(m,4H)。
实施例204：
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基}嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004142
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(50mg,0.4mmol)，得到33mg化合物204。
MS(ESI)M/Z:749.4,751.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.87-8.74(m,3H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),7.97(s,1H),7.74(s,1H),7.57(s,2H),6.82(s,1H),4.59(d,J＝6.4Hz,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.31-3.28(m,2H),3.05-2.94(m,4H),2.77-2.58(m,3H),2.19-2.13(m,1H),2.01(d,J＝14.4Hz,6H),1.73-1.70(m,2H),1.37-1.30(m,2H)。
实施例205：
(6-((5-溴-2-((4-(1-(2-氟乙基)八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004151
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物168-1(600mg,1.3mmol)，得到456mg化合物205-1。
MS(ESI)M/Z:457.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004152
根据实施例16中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物205-1(600mg,1.3mmol)，得到456mg化合物205-2。
MS(ESI)M/Z:357.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004161
根据实施例133中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物205-2(200mg,0.56mmol)，得到70mg化合物205-3。
MS(ESI)M/Z:403.4[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004162
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物205-3(70mg,0.17mmol)，得到60mg化合物205-4。
MS(ESI)M/Z:373.4[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004163
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物205-4(60mg,0.1mmol)，得到5mg化合物205。
MS(ESI)M/Z:749.3,751.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.57(s,1H),8.98(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.74-8.67(m,2H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.61(s,1H),7.50(s,1H),7.31(s,1H),6.72(s,1H),4.57-4.45(m,2H),3.90(s,3H),3.78(s,3H),3.28-3.62(m,9H),2.27-2.20(m,1H),2.12(d,J＝14.4Hz,6H),1.99-1.91(m,1H),1.72(s,3H)。
实施例206：
(6-((5-溴-2-((4-(1-(2-异丙氧基乙基)八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004171
根据实施例133中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物205-2(200mg,0.56mmol)和异丙基-2-溴乙醚(112mg,0.6mmol)，得到70mg化合物206-1。
MS(ESI)M/Z:444.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004172
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物206-1(60mg,0.1mmol)，得到50mg化合物206-2。
MS(ESI)M/Z:414.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004181
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物206-2(50mg,0.1mmol)，得到19mg化合物206。
MS(ESI)M/Z:789.4,791.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89-8.80(m,3H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.55(s,2H),6.90(s,1H),3.95(s,3H),3.72(s,3H),3.60-3.54(m,3H),3.47-3.40(m,2H),3.17-3.05(m,3H),2.95–2.80(m,4H),2.55-2.48(m,1H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H),2.06-1.93(m,3H),1.82-1.75(m,1H),1.11(t,J＝6.6Hz,6H)。
实施例207：
(6-((5-溴-2-((4-(9-(2,2-二氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004182
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物149-2(122mg,0.29mmol)和160-4(80mg,0.19mmol)，得到39mg化合物207。
MS(ESI)M/Z:794.0,796.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.31(s,1H),8.86(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.79(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.21(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.59(s,1H),7.45(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.35(s,1H),6.72(s,1H),6.15-5.86(m,1H),3.92(s,3H),3.70(s,3H),2.84-2.66(m,10H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.66-1.62(m,8H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-118.13。
实施例208：
N-(4-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-甲基-4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷9-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]辛基-3-基)-N-甲基甲磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002688704400004191
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为4-氧代-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-羧酸叔丁酯(492mg,1.92mmol)，得到744mg化合物208-1。
MS(ESI)M/Z:486.2,488.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004192
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物208-1(744mg,1.53mmol)，得到580mg化合物208-2。
MS(ESI)M/Z:488.4[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004201
根据实施例144中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物208-2(568mg,1.17mmol)，得到480mg化合物208-3。
MS(ESI)M/Z:402.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004202
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物208-3(80mg,0.2mmol)，得到50mg化合物208-4。
MS(ESI)M/Z:372.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004203
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物208-4(100mg,0.27mmol)和147-5(112mg,0.27mmol)，得到60mg化合物208。
MS(ESI)M/Z:752.4,754.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(s,2H),8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.78(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,1H),7.06(s,1H),6.68(s,1H),3.89-3.85(m,9H),3.29(s,3H),3.10-3.02(m,8H),2.85-2.56(m,8H),2.15-2.03(m,3H),1.73-1.67(m,2H)。
实施例209：
N-[2-({5-溴-2-[(4-{4-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基]-2-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)苯基]-N-甲基环丙烷磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002688704400004211
根据实施例121中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物183-4(1.1g,2.7mmol)，得到1.5g化合物209-1。
MS(ESI)M/Z:725.2,727.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004212
根据实施例93中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物209-1(1.5g,2.1mmol)，得到1.1g化合物209-2。
MS(ESI)M/Z:681.1,683.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004221
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为1-(2-氟乙基)-哌嗪盐酸盐(40mg,0.2mmol)，得到21mg化合物209。
MS(ESI,m/z):797.4,799.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40-8.35(m,2H),8.20(s,2H),7.77(s,1H),7.66(s,1H),7.47(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.04-6.99(m,1H),6.91-6.84(m,1H),6.70(s,1H),4.69(t,J＝4.8Hz,1H),4.53(t,J＝4.8Hz,1H),3.91(s,6H),3.34(s,3H),3.27-3.23(m,2H),2.81-2.42(m,13H),2.35-2.27(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.20-1.04(m,4H)。
实施例210：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基]氨基]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004222
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物98-1(286mg,1mmol)和4-碘-1-甲基咪唑(200mg,1mmol)，得到200mg化合物210-1。
MS(ESI,m/z):252.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004231
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物210-1(200mg,0.8mmol)和4-吗啉基哌啶(136mg,0.8mmol)，得到230mg化合物210-2。
MS(ESI,m/z):402.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004232
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物210-2(200mg,0.5mmol)，得到150mg化合物210-3。
MS(ESI)M/Z:372.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004233
Figure BDA0002688704400004241
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物210-3(100mg,0.3mmol)，得到20mg化合物210。
MS(ESI)M/Z:747.0,749.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),9.07(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.71-8.69(m,2H),8.64(s,1H),8.29(s,1H),8.24(s,1H),7.71(s,1H),7.43(dd,J＝9.6Hz,1H),7.15(s,1H),6.75(s,1H),3.91(s,7H),3.78(s,3H),3.32-3.28(m,2H),2.84-2.67(m,7H),2.15-2.10(m,8H),1.92-1.85(m,2H)。
实施例211：
N-(2-((5-溴-2-((4-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基}嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002688704400004242
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物189-6(193mg,0.48mmol)和183-4(100mg,0.24mmo l)，得到13mg外消旋化合物211(顺式或反式)。
MS(ESI)M/Z:783.0,785.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.37-8.34(m,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),7.86(s,1H),7.69(s,1H),7.49-7.46(m,1H),7.33(s,1H),7.05-7.00(m,1H),6.93-6.90(m,1H),6.67(s,1H),5.09-4.92(m,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.56-3.46(m,1H),3.34(s,3H),3.26-3.22(s,1H),3.10-2.86(m,8H),2.78-2.50(m,7H),2.11-2.05(m,2H),1.20-1.05(m,4H)。
实施例212：
(6-((5-溴-2-((5-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004251
在室温和氮气氛围下，将4-溴异噻唑(500mg,3.1mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中。随后，向反应液中依次加入双联频哪醇硼酸酯(1g,4.0mmol)、醋酸钾(748mg,7.6mmol)，三环己基膦(128mg,0.46mmol)和三(二亚苄基茚丙酮)二钯(140mg,0.15mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌16小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液降至室温减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到460mg化合物212-2。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.78(s,1H),1.35(s,12H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004252
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为4-吗啉基哌啶(5g,29.4mmol)，得到10.4g化合物211-3。
MS(ESI)M/Z:400.0,402.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004261
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物212-3(1.6g,4.0mmol)和212-2(1.1g,5.2mmol)，得到0.4g化合物212-4。
MS(ESI)M/Z:405.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004262
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物212-4(400mg,0.99mmol)，得到300mg化合物212-5。
MS(ESI)M/Z:375.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004263
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物212-5(145mg,0.39mmol)，得到45mg化合物212。
MS(ESI)M/Z:749.9,751.9[M+H]+。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),8.86(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.61(s,1H),8.32-8.28(m,2H),7.69(d,J＝9.6Hz,1H),7.47(s,1H),6.72(s,1H),3.96(s,3H),3.91-3.86(m,4H),3.16-3.12(m,2H),2.83-2.76(m,4H),2.71-2.59(m,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.72-1.55(m,2H)。
实施例213：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一碳烷-9-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004271
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物144-4(80mg,0.22mmol)和160-4(89mg,0.22mmol)，得到49mg化合物213。
MS(ESI)M/Z:745.9,747.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.27(s,1H),8.85(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.78(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.23(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(d,J＝9.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(s,1H),7.44(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.76(s,1H),3.91(s,3H),3.83-3.79(m,2H),3.71(s,3H),2.98–2.82(m,4H),2.44(s,2H),2.34-2.31(m,5H),2.15(d,J＝12.9Hz,6H),2.06-2.01(m,2H),1.74-1.64(m,2H)。
实施例214：
(6-((5-溴-2-((4-(3-氟-4-吗啉代哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基])氨基)嘧啶-4-基)氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004281
根据实施例93中步骤5的方法制备，将原料替换为3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g,6.91mmol)和吗啡啉(1.8g,20.72mmol)，得到1.45g外消旋化合物214-1(顺式或反式)。
MS(ESI)M/Z:289.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004282
根据实施例16中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物214-1(1.4g,4.86mmol)，得到1.4g粗品化合物214-2。
MS(ESI)M/Z:189.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004283
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物214-2(1g,4mmol)，得到1.4g化合物214-3。
MS(ESI)M/Z:418.2,420.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004291
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物214-3(300mg,0.7mmol)，得到260mg化合物214-4。
MS(ESI)M/Z:420.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004292
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物214-4(260mg,0.6mmol)，得到200mg化合物214-5。
MS(ESI)M/Z:390.2[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004293
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物214-5(120mg,0.3mmol)，得到41mg外消旋化合物214(顺式或反式)。
MS(ESI)M/Z:765.3,767.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.85-8.78(m,3H),8.41(s,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.81(s,1H),7.64(s,1H),7.58-7.54(m,1H),6.87(s,1H),5.20-5.04(m,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),3.62(s,4H),3.08-2.91(m,2H),2.70-2.62(m,4H),2.47-2.40(m,2H),2.05-1.88(m,8H),1.74-1.70(m,1H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-199.90。
实施例215：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004301
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷(298mg,1.92mmol)，得到430mg化合物215-1。
MS(ESI)M/Z:385.0,387.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004302
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物215-1(430mg,1.1mmol)，得到300mg化合物215-2。
MS(ESI)M/Z:387.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004311
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物215-2(130mg,0.35mmol)，得到80mg化合物215-3。
MS(ESI)M/Z:357.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004312
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物215-3(80mg,0.19mmol)，得到34mg化合物215。
MS(ESI)M/Z:732.3,734.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.86-8.78(m,3H),8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.84(s,1H),7.55-7.52(m,2H),6.87(s,1H),3.92(s,3H),3.74-3.69(m,7H),2.90-2.86(m,4H),2.16(d,J＝14.4Hz,6H),1.72-1.60(m,8H)。
实施例216：
(6-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)-3-氟哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004321
根据实施例93中步骤5的方法制备，将原料替换为3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g,6.91mmol)和二甲胺盐酸盐(1.69g,20.715mmol)，得到1.4g外消旋化合物216-1(顺式或反式)。
MS(ESI)M/Z:247.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004322
根据实施例16中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物216-1(1.4g,5.68mmol)，得到1.4g粗品化合物216-2。
MS(ESI)M/Z:147.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004323
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物216-2(0.7g,4.8mmol)，得到1.3g化合物216-3。
MS(ESI)M/Z:376.2,378.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004331
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物216-3(300mg,0.8mmol)，得到80mg化合物216-4。
MS(ESI)M/Z:378.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004332
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物216-4(80mg,0.2mmol)，得到50mg化合物216-5。
MS(ESI)M/Z:348.1[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004333
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物216-5(120mg,0.3mmol)，得到30mg外消旋化合物216(顺式或反式)。
MS(ESI)M/Z:723.3,725.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.88-8.78(m,3H),8.28(s,1H),8.04(s,1H),8.02(s,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),7.35(s,1H),6.87(s,1H),5.19-5.03(m,1H),3.93(s,3H),3.71(s,3H),3.47-3.39(m,1H),3.17-3.13(m,1H),3.03-2.87(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.45(s,6H),2.41-2.26(m,1H),2.20-2.15(m,6H),2.04-1.84(m,2H)。
19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-200.84。
实施例217：
(6-((5-溴-2-((4-(2,4-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004341
在室温条件下，将1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁基酯217-1(5g,23.44mmol)溶于乙醇(80mL)和水(9mL)中。随后，向反应液中加入甲胺水溶液(30％，73g,705.2mmol)。该反应体系继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩，得到5.7g化合物217-2。
MS(ESI)M/Z:245.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004342
将化合物217-2(1g,4.1mmol)和碳酸钾(1.69g,12.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中滴加2-氯丙酰氯(769mg,6.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(150mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物溶于四氢呋喃(15mL)中。在-78℃和氮气氛围下，向反应液中加入叔丁醇钾(479mg,4.27mmol)。将反应液升温至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(150mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1.2g外消旋化合物217-3。
MS(ESI)M/Z:299.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004351
根据实施例16中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物217-3(1.1g,3.69mmol)，得到0.7g化合物217-4。
MS(ESI)M/Z:199.3[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004352
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物217-4(750mg,3.78mmol)，得到1.1g化合物217-5。
MS(ESI)M/Z:427.9,429.9[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004361
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物217-5(1g,2.335mmol)，得到1g化合物217-6。
MS(ESI)M/Z:430.2[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004362
在氮气氛围下，将化合物217-6(200mg,0.47mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入硼烷二甲硫醚(0.44mL)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。LCMS显示原料消失后，在0℃条件下，向反应液中加入甲醇(5mL)并减压浓缩。所得残余物经反相柱纯化，纯化条件如下：色谱柱：40g C18反向柱；流动相：水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速:30mL/分钟；梯度：在30分钟内，乙腈从30％升到50％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干，得到80mg化合物217-7。
MS(ESI)M/Z:386.2[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400004371
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物217-7(60mg,0.156mmol)，得到40mg外消旋化合物217。
MS(ESI)M/Z:761.4,763.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.87-8.78(m,3H),8.26(s,1H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.54-7.49(m,2H),6.86(s,1H),3.93(s,4H),3.71(s,3H),3.07–3.00(m,1H),2.91-2.80(m,5H),2.31(s,4H),2.16(d,J＝14.4Hz,6H),1.90-1.63(m,5H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例218：
(R)-(6-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(八氢-2H-吡啶基[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004372
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物175-3(100mg,0.3mmol)和4-1(102mg,0.3mmol)，得到20mg化合物218。
MS(ESI)M/Z:653.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.37(s,1H),9.28(dd,J＝9.6,4.5Hz,1H),8.73-8.69(m,2H),8.29(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.64-7.57(m,3H),6.77(s,1H),3.94(s,3H),3.74(s,3H),3.23-2.90(m,6H),2.44-2.36(m,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H),2.11(s,3H),1.92-1.77(m,3H),1.66-1.63(m,2H),1.50-1.39(m,1H)。
[α]D 25＝+20.2°(c＝0.17，CHCl3)。
实施例219：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(氧杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦步骤1：
Figure BDA0002688704400004381
根据实施例148的方法制备，将原料替换为化合物150-5(100mg,0.15mmol)和氧杂环丁烷-3-甲醛(39mg,0.45mmol)，得到50mg化合物219。
MS(ESI,m/z):733.3,735.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.86-8.79(m,3H),8.26(s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.53-7.49(m,2H),6.84(s,1H),4.86-4.78(m,2H),4.48(t,J＝6.3Hz,2H),3.92(s,3H),3.69(s,3H),3.40-3.38(m,1H),2.94-2.82(m,6H),2.59(s,4H),2.16(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例220：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(氧杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004391
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物150-3(150mg,0.39mmol)和160-4(159mg,0.39mmol)，得到100mg化合物220-1。
MS(ESI)M/Z:662.3,664.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004392
根据实施例148的方法制备，将原料替换为化合物220-1(80mg,0.12mmol)和氧杂环丁烷-3-甲醛(31mg,0.36mmol)，得到50mg化合物220。
MS(ESI,m/z):732.3,734.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.81(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.66(d,J＝8.7Hz,1H),8.47(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.87(s,1H),7.68-7.59(m,3H),7.45(s,1H),6.79(s,1H),4.86-4.75(m,2H),4.48(t,J＝6.3Hz,2H),3.90(s,3H),3.63(s,3H),3.39-3.30(m,1H),2.90-2.81(m,6H),2.57(s,4H),2.16(d,J＝13.2Hz,6H)。
实施例221：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-甲基-3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)苯基)氨基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004401
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-羧酸叔丁酯(cas#：885271-73-8，509mg,2.4mmol)，得到700mg化合物221-1。
MS(ESI,m/z):442.1,444.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004402
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物221-1(700mg,1.58mmol)，得到400mg化合物221-2。
MS(ESI,m/z):444.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004403
在氮气氛围下，将化合物221-2(350mg,0.8mmol,)溶于四氢呋喃(4mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入氢化铝锂(60mg,1.5mmol)。将反应体系升温至65℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至0℃并向其中加入氢氧化钠水溶液(1M，0.5mL)，经过过滤。滤液经过减压浓缩，得到200mg化合物221-3。
MS(ESI,m/z):328.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004411
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物221-3(150mg,0.4mmol)，得到24mg外消旋化合物221。
MS(ESI,m/z):703.3,705.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.88-8.78(m,3H),8.28(s,1H),7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),7.48(s,1H),6.90(s,1H),3.95(s,3H),3.70(s,5H),3.39-3.26(m,2H),3.09-2.89(m,3H),2.72-2.65(m,1H),2.54(s,3H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H),1.97-1.85(m,2H)。
实施例222：
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3,3-二氟丙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004412
将3,3-二氟-1-丙醇(200mg，2.1mmol)，三乙胺(421mg,4.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(51mg,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中分批加入对甲苯磺酰氯(600mg,3.15mmol)。将反应体系升温至室温并继续搅拌16小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到380mg化合物222-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.05-5.74(m,1H),4.18(t,J＝6.0Hz,2H),2.46(s,3H),2.27-2.15(m,2H)。
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-118.40。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004421
将化合物150-5(300mg,0.43mmol)和碳酸钾(250mg,1.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。随后，向反应液中加入化合物222-2(136mg,0.5mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌16小时。LCMS监控原料消失后，将反应液冷却至室温。向反应液中加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到38mg化合物222。
MS(ESI,m/z):741.2,743.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.61(s,1H),8.01(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.72(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.66-7.64(m,3H),7.38(s,1H),6.75(s,1H),6.19-5.79(m,1H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),3.02(s,4H),2.70(s,6H),2.17-2.13(m,8H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-116.99。
实施例223：
(6-((5-溴-2-((4-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004431
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为3-吡咯烷醇(2.51g,28.8mmol)，得到7.5g化合物223-1。
MS(ESI,m/z):317.0,319.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004432
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物223-1(7.5g,23.7mmol)，得到4.5g化合物223-2。
MS(ESI,m/z):319.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004433
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物223-2(500mg,1.57mmol)，得到420mg化合物223-3。
MS(ESI,m/z):289.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004441
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物223-3(377mg,1.31mmol)，得到470mg化合物223-4。
MS(ESI,m/z):664.1,666.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004442
将化合物223-4(500mg,0.75mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中。随后，向反应液中加入三乙胺(761mg,7.52mmol)并继续搅拌30分钟。在40℃条件下，向反应液中分批加入三氧化硫吡啶复合物(1.2g,7.52mmol)。反应体系继续在40℃搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入冰水(30g)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到260mg化合物223-5。
MS(ESI,m/z):662.3,664.3[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004451
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物223-5(240mg,0.36mmol)和3-氟丫丁啶盐酸盐(201mg,1.81mmol)，得到170mg外消旋化合物223。
MS(ESI,m/z):721.0,723.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.90-8.79(m,3H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.74(s,1H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(s,1H),6.78(s,1H),5.33-5.11(m,1H),3.92(s,3H),3.87-3.82(m,2H),3.76(s,3H),3.59-3.48(m,2H),3.42-3.38(m,1H),3.26-3.19(m,1H),3.10-2.90(m,3H),2.19-2.09(m,7H),1.79-1.70(m,1H)。
19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-181.14。
实施例224：
(6-((5-溴-2-((4-(4-异丙基-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004452
根据实施例93中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物121-1(7g,18.7mmol)，得到4.64g化合物224-1。
MS(ESI)M/Z:331.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004461
在氮气氛围和0℃条件下，将三甲基碘化锍(1.05mg,5.1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。随后，向反应液中加入氢化钠(60％，206mg,5.1mmol)并继续搅拌30分钟。向反应液中加入化合物224-1(850mg,2.6mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液。该反应体系继续在0℃搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入冰水(80g)。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到200mg化合物224-2。
MS(ESI,m/z):345.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004462
将化合物224-2(320mg,0.9mmol)和2-甲基烯丙基胺(132mg,1.9mmol)溶于乙醇(6mL)中。随后，向反应液中加入二异丙基乙胺(240mg,1.9mmol)。将反应体系升温至70℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到330mg化合物224-3。
MS(ESI,m/z):416.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004471
将化合物224-3(245mg,0.6mmol)溶于浓硫酸(1.5mL)中。该反应体系继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液加入冰水(30g)中淬灭并用碳酸钠调节其pH到10。混合液用二氯甲烷(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到95mg化合物224-4。
MS(ESI,m/z):416.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004472
根据实施例164中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物224-4(95mg,0.2mmol)，得到100mg化合物224-5。
MS(ESI)M/Z:458.3[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004481
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物224-5(100mg,0.2mmol)，得到80mg化合物224-6。
MS(ESI)M/Z:428.3[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400004482
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物224-6(60mg,0.1mmol)，得到20mg化合物224。
MS(ESI)M/Z:803.2,805.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.88-8.78(m,3H),8.27(s,1H),7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.56-7.50(m,2H),6.87(s,1H),3.93(s,3H),3.72(s,3H),3.05-2.99(m,2H),2.81-2.75(m,3H),2.53(s,2H),2.41(s,2H),2.17(d,J＝14.6Hz,6H),1.90-1.81(m,4H),1.29(s,6H),1.11(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例225：
(6-((5-溴-2-((4-(4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004491
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物156-6(68mg,0.19mmol)和160-4(60mg,0.15mmol)，得到10mg化合物225。
MS(ESI)M/Z:731.3,733.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.25(s,1H),8.83-8.80(m,1H),8.74(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.22(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.79-7.83(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.32(s,1H),6.70(s,1H),3.88(s,3H),3.74(s,3H),3.44-3.77(m,1H),3.33(d,J＝6.6Hz,2H),3.12-3.08(m,2H),2.67-2.59(m,2H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.99-1.95(m,2H),1.72-1.63(m,2H),1.26-1.04(m,1H),0.59-0.53(m,2H),0.23-0.20(m,2H)。
实施例226：
(6-((5-溴-2-((4-(9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004492
根据实施例164中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物133-2(1g,2.6mmol)和乙醛(1.14g,26mmol)，得到0.75g化合物226-1。
MS(ESI)M/Z:414.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004501
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物226-1(400mg,0.967mmol)，得到280mg化合物226-2。
MS(ESI)M/Z:384.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004502
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物226-2(80mg,0.21mmol)，得到61mg化合物226。
MS(ESI)M/Z:759.4,761.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),9.01(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),8.74-8.70(m,2H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.65-7.60(m,3H),7.32(s,1H),6.70(s,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),2.97-2.82(m,10H),2.14(s,3H),2.01(s,3H),1.93-1.89(m,4H),1.65-1.62(m,4H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例227：
(6-((5-溴-2-((4-((顺)-1-(环丙基甲基)八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004511
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为顺式-八氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(CAS:949559-11-9，500mg,2.209mmol)，得到1g化合物227-1。
MS(ESI)M/Z:456.2,458.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004512
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物227-1(1g,2.2mmol)，得到0.64g化合物227-2。
MS(ESI)M/Z:458.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004513
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物227-2(100mg,0.22mmol)，得到80mg化合物227-3。
MS(ESI)M/Z:358.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004521
根据实施例133中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物227-3(100mg,0.28mmol)和溴甲基环丙烷(76mg,0.56mmol)，得到70mg化合物227-4。
MS(ESI)M/Z:412.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004522
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物227-4(70mg,0.17mmol)，得到60mg化合物227-5。
MS(ESI)M/Z:382.1[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004531
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物227-5(60mg,0.16mmol)，得到80mg外消旋化合物227(顺式)。
MS(ESI)M/Z:757.3,579.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89-8.70(m,3H),8.54(s,1H),8.29(s,1H),7.96(s,1H),7.79(s,1H),7.56(s,1H),7.53(s,1H),6.92(s,1H),3.96(s,3H),3.82-3.66(m,5H),3.25-3.19(m,1H),2.96-2.69(m,6H),2.19-2.06(m,9H),1.87-1.84(m,1H),0.97-0.88(m,1H),0.68-0.64(s,2H),0.38-0.34(m,2H)。
实施例228：
(6-((5-溴-2-((4-(9-异丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004532
根据实施例133中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物133-2(300mg,0.78mmol)和碘代异丙烷(1.3g,7.8mmol)，得到250mg化合物228-1。
MS(ESI)M/Z:428.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004541
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物228-1(250mg,0.59mmol)，得到180mg化合物228-2。
MS(ESI)M/Z:398.4[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004542
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物228-2(93mg,0.23mmol)，得到13mg化合物228。
MS(ESI)M/Z:773.4,775.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),9.01(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.74-8.70(m,2H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.65-7.60(m,3H),7.31(s,1H),6.70(s,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),3.39-3.35(m,1H),2.97(s,4H),2.85-2.82(m,4H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.97(s,4H),1.65-1.61(m,4H),1.34(s,3H),1.32(s,3H)。
实施例229：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(1-甲基环丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004551
将化合物1-叔丁氧羰基哌嗪(5g，26.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入醋酸酐(2.77mL,29.5mmol)并继续在该温度下搅拌20分钟。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到6g化合物229-2。
MS(ESI,m/z):229.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004552
在氮气氛围下，将化合物229-2(2g,8.76mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。随后，在-78℃条件下，向反应液中滴加钛酸四异丙酯(10.5mL,10.5mmol)和乙基溴化镁(10.3mL,35.0mmol)的四氢呋喃溶液。将反应体系缓慢升温至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)和酒石酸钠钾水溶液(30mL)并继续搅拌30分钟。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(150mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝2/1)得到0.85g化合物229-3。
MS(ESI,m/z):241.4[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004561
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物229-3(850mg,3.54mmol)，得到430mg化合物229-4。
MS(ESI)M/Z:141.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004562
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物229-4(430mg,3.1mmol)，得到200mg化合物229-5。
MS(ESI)M/Z:370.2,372.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004563
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物229-5(200mg,0.54mmol)，得到100mg化合物229-6。
MS(ESI)M/Z:372.2[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004571
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物229-6(100mg,0.3mmol)，得到80mg化合物229-7。
MS(ESI)M/Z:342.1[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400004572
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物229-7(80mg,0.23mmol)，得到15mg化合物229。
MS(ESI)M/Z:717.2,719.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.87-8.78(m,3H),8.26(s,1H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.56-7.51(m,2H),6.83(s,1H),3.91(s,3H),3.68(s,3H),2.89-2.82(m,8H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.19(s,3H),0.65-0.62(m,2H),0.45-0.42(m,2H)。
实施例230：
(2-((5-溴-2-((4-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004581
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物133-4(200mg,0.5mmol)和2-3(144mg,0.4mmol)，得到186mg化合物230。
MS(ESI)M/Z:725.4,727.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.66(s,1H),8.48(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.31(s,1H),7.29-7.23(m,1H),6.99-6.95(m,2H),6.70(s,1H),4.73(t,J＝4.8Hz,1H),4.62(t,J＝4.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),2.95-2.72(m,10H),1.86(s,3H),1.83(s,3H),1.71(t,J＝5.6Hz,4H),1.61(t,J＝5.6Hz,4H)。
19H NMR(377MHz,CDCl3)δ-217.12
实施例231：
(6-((5-溴-2-((5-(5-氟-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一碳-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹恶啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004582
在氮气条件下，将吡唑(5g,73.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中加入氢化钠(60％,3.53g,88.1mmol)并继续在该温度下搅拌30分钟。然后向反应液中加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(14.7g,88.1mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料小时后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到10g化合物231-2。
MS(ESI)M/Z:199.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004591
(根据文献的方法制备：Journal of Organic Chemistry 2018,83,3265-3274)在氮气条件下，将化合物231-2(3g,15.1mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中。随后在-78℃条件下向反应液中加入二异丙基氨基锂(2M，9.8mL,19.7mmol)并继续在该温度下搅拌60分钟。向反应液中加入N-氟代双苯磺酰胺(9.5g,30.3mmol)。将反应体系缓慢升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到0.5g化合物231-3。
MS(ESI)M/Z:217.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.41(m，1H)，5.77(dd,J＝5.7,2.1Hz,1H),5.37(d,J＝0.9Hz,2H),3.63(t,J＝8.1Hz,2H),0.93(t,J＝8.1Hz,2H),0.01(s,9H)。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004592
将化合物231-3(500mg,2.31mmol)溶于乙腈(5mL)中。随后向反应液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，2.1g，12mmol)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控原料消失后，将反应液减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到400mg化合物231-4。
MS(ESI)M/Z:295.1,297.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004601
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物231-4(400mg,1.36mmol)和98-1(483mg,1.63mmol)，得到200mg化合物231-5。
MS(ESI)M/Z:386.1[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004602
将化合物231-5(100mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。随后向反应液中加入三氟乙酸(1mL)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，向反应液中加入碳酸钾(131mg,0.9mmol)和碘甲烷(50mg,0.4mmol)并继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到80mg化合物231-6。
MS(ESI)M/Z:270.1[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004611
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为231-6(80mg,0.3mmol)和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(113mg,0.45mmol)，得到80mg化合物231-7。
MS(ESI)M/Z:504.3[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400004612
将化合物231-7(100mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向反应液中加入三氟乙酸(1mL)并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液加压浓缩。所得残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，向反应液中加入碳酸钾(55mg,0.4mmol)和1-溴-2-氟乙烷(38mg,0.3mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到80mg化合物231-8。
MS(ESI)M/Z:450.2[M+H]+。
步骤8：
Figure BDA0002688704400004621
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物231-8(80mg,0.18mmol)，得到60mg化合物231-9。
MS(ESI,m/z):420.3[M+H]+。
步骤9：
Figure BDA0002688704400004622
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物231-9(50mg,0.12mmol)，得到12mg化合物231。
MS(ESI,m/z):795.2,797.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.52(s,1H),8.92(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),8.75-8.73(m,2H),8.35(s,1H),8.30(s,1H),7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(d,J＝9.3Hz,1H),7.46(s,1H),6.73(s,1H),4.90-4.87(m,1H),4.74-4.72(m,1H),3.93(s,3H),3.72(s,3H),3.19-3.16(m,1H),3.09-3.06(m,1H),2.97-2.95(m,4H),2.85-2.82(m,4H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.85-1.81(m,4H),1.62-1.60(m,4H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-216.32,-131.24。
实施例232：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹恶啉-5-基)二甲基硫化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004631
将化合物1-3(1g,4.52mmol)溶于甲苯(10mL)中。随后向反应液中加入劳森试剂(3.66g,9.0mmol)。将反应体系加热至110℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(50mL)。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到500mg化合物232-1。
MS(ESI)M/Z:238.2[M+H]+。
:步骤2：
Figure BDA0002688704400004632
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物232-1(417mg,1.76mmol)，得到470mg化合物232-2。
MS(ESI,m/z):427.9,429.9[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004641
根据实施例93中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物224-1(160mg,0.48mmol)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(210mg,1.45mmol)，得到112mg化合物232-3。
MS(ESI,m/z):459.4[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004642
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物232-3(110mg,0.24mmol)，得到80mg化合物232-4。
MS(ESI,m/z):429.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004651
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物232-4(80mg,0.19mmol)和232-2(80mg,0.19mmol)，得到14mg化合物232。
MS(ESI,m/z):820.3,822.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.71(s,1H),8.79-8.77(m,2H),8.36-8.31(m,2H),8.20(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.40(s,1H),7.12(s,1H),6.67(s,1H),3.89(s,3H),3.74(s,3H),3.58-3.55(m,2H),3.38(s,3H),3.17-3.14(m,2H),2.81-2.66(m,10H),2.61-2.54(m,2H),2.49(s 3H),2.44(s,3H),2.41-2.37(m,1H),2.03-1.99(m,2H),1.72-1.65(m,2H)。
实施例233：
(6-((5-氯-2-((4-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004652
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物133-4(100mg,0.25mmol)和72-2(92mg,0.25mmol,)，得到140mg化合物233。
MS(ESI)M/Z:733.4,735.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.78(s,1H),9.16(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.18(s,1H),7.71(s,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝9.6Hz,1H),7.30(s,1H),6.73(s,1H),4.80-4.64(m,2H),3.91(s,3H),3.76(s,3H),2.94-2.73(m,10H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.78-1.73(m,4H),1.63-1.60(m,4H)。
实施例234：
(6-((5-溴-2-((4-((3aS，7aS)-1-(环丙基甲基)八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
(6-((5-溴-2-((4-(((3aR，7aR)-1-(环丙基甲基)八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-6基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004661
化合物227(100mg)经过手性拆分，拆分条件：手性柱，CHIRALPAK ID 2x 25cm(5μm)；流动相A甲基叔丁基醚(10mM氨气甲醇),流动相B乙醇；流速20mL/min；梯度50％B；检测波长210/270nm；在9.45分钟得到20mg化合物234a，在11.8分钟得到20mg化合物234b。
234a：MS(ESI)M/Z:757.3,759.3[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.87-8.77(m,3H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.53-7.48(m,2H),6.85(s,1H),3.92(s,3H),3.72(s,3H),3.21-3.16(m,1H),3.08-2.98(m,2H),2.86-2.70(m,4H),2.50-2.24(m,3H),2.16(dd,J＝14.7,1.8Hz,6H),1.96-1.77(m,4H),0.83-0.78(m,1H),0.47-0.43(m,2H),0.10-0.07(m,2H)。
234b：MS(ESI)M/Z:757.4,759.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84-8.75(m,3H),8.23(s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.50-7.46(m,2H),6.83(s,1H),3.90(s,3H),3.70(s,3H),3.19-3.13(m,1H),3.05-2.94(m,2H),2.84-2.66(m,4H),2.47-2.23(m,3H),2.14(dd,J＝14.4,2.8Hz,6H),1.94-1.76(m,4H),0.80-0.77(m,1H),0.44-0.40(m,2H),0.07-0.04(m,2H)。
实施例235：
(6-((5-溴-2-((4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹唑啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004671
根据实施例1中步骤1的方法制备，将原料替换为喹唑啉-6-胺(500mg,3.44mmol,)，得到400mg化合物235-2。
MS(ESI)M/Z:272.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004672
根据实施例1中步骤2的方法制备，将原料替换为235-2(600mg,2.2mmol)，得到400mg化合物235-3。
MS(ESI)M/Z:222.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004673
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为235-3(400mg,1.81mmol)，得到100mg化合物235-4。
MS(ESI)M/Z:411.9,413.9[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004681
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为235-4(90mg,0.22mmol)，得到20mg化合物235。
MS(ESI)M/Z:717.3，719.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.96(s,1H),9.23(s,1H),8.52-8.48(m,1H),8.27(s,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(s,1H),6.82(s,1H),3.92(s,3H),3.75(s,3H),2.96-2.86(m,8H),2.53(d,J＝3.6Hz,2H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),1.00-0.95(m,1H),0.67-0.62(m,2H),0.29-0.24(m,2H)。
实施例236：
(7-((5-溴-2-((4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹唑啉-8-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004682
根据实施例1中步骤1的方法制备，将原料替换为喹唑啉-7-胺(1g,6.9mmol,)，得到1.5g化合物236-2。
MS(ESI)M/Z:272.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004683
Figure BDA0002688704400004691
根据实施例1中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物236-2(2g,7.38mmol,)，得到1.4g化合物236-3。
MS(ESI)M/Z:222.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004692
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物236-3(1.1g,4.97mmol,)，得到0.58g化合物236-4。
MS(ESI)M/Z:411.7,413.7[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004693
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物236-4(479mg,1.16mmol)和157-3(396mg,1.16mmol)，得到279mg化合物236。
MS(ESI)M/Z:717.2,719.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),9.08(s,1H),8.72(dd,J＝9.3,3.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.73(s,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J＝9.6Hz,1H),6.88(s，1H),3.98(s，3H),3.60(s,3H),3.23-3.12(m,8H),2.93-2.91(d,J＝7.2Hz,2H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),1.15-1.06(m,1H),0.79-0.73(m,2H),0.43-0.40(m,2H)。
实施例237：
1-((4-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-腈
步骤1：
Figure BDA0002688704400004701
根据实施例222中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物237-1(1g,10.3mmol)，得到330mg化合物237-2。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.81(m,2H),7.40-7.36(m,2H),4.00(s,2H),2.46(s,3H),1.39-1.35(m,2H),1.09-1.05(m,2H)。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004702
根据实施例222中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物237-2(57mg,0.23mmol)，得到9mg化合物237。
MS(ESI)M/Z:742.4,744.4[M+H]+。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),8.99(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),7.68-7.62(m,3H),7.34(s,1H),6.75(s,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),2.98-2.95(m,4H),2.72-2.63(m,4H),2.51(s,2H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.35-1.28(m,2H),0.93-0.86(m,2H)。
实施例238：
(6-((5-溴-2-((4-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004711
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物160-4(50mg,0.12mmol)和133-4(59mg,0.15mmol，)，得到37mg化合物238。
MS(ESI)M/Z:776.3，778.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.26(s,1H),8.84-8.82(m,1H),8.79-8.84(m,1H),8.26(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝9.3Hz，1H),7.63(s,1H),7.58(s，1H),7.45-7.41(m，1H)，7.30(s，1H),6.70(s,1H),4.80-4.63(m,2H),3.90(s,3H),3.68(s,3H),2.96-2.74(m,10H),2.16(s,3H),2.11(s,3H),1.77-1.74(m,4H),1.62-1.58(m,4H)。
实施例239：
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]]氨基)嘧啶-4-基)氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004712
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物72-2(89mg,0.24mmol)和188-4(80mg,0.24mmol,)，得到63mg化合物239。
MS(ESI)M/Z:662.4,666.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.90(s,1H),9.13-9.08(m,1H),8.74(s,1H),8.70(s,1H),8.14(s,2H),7.76(s,1H),7.65-7.50(m,2H),7.26-7.23(m,1H),6.77(s,1H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.23(s,3H),2.97-2.83(m,4H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.86-1.82(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.22(s,3H)。
实施例240：
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基])氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004721
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物2-3((100mg,0.28mmol)和188-4(101mg,0.31mmol,)，得到47mg化合物240。
MS(ESI)M/Z:654.3,656.3[M+H]+。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ10.63(s,1H),8.45(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.58(s,1H),7.40(s,1H),7.26-7.23(m,1H),6.99-6.95(m,2H),6.75(s,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.23(s,3H),2.93-2.81(m,5H),1.86-1.81(m,7H),1.67-1.60(m,2H),1.22(s,3H)。
实施例241：
4-[5-{5-溴-4-[5-(二甲基-膦酰基)-喹喔啉-6-基氨基]-嘧啶-2-基氨基}-4-甲氧基-2-(4-甲氧基-4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-甲基-1,2-二氢吡唑-3-酮
步骤1：
Figure BDA0002688704400004722
将5-羟基-1-甲基-1H-吡唑(8.2g,83.6mmol)和碳酸钾(25.41g,183.89mmol)溶于乙腈(100mL)中。随后，向反应液中缓慢滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(23.69g,142.1mmol)。该反应体系继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，过滤。将滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到10g化合物241-2。
MS(ESI)M/Z:229.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004731
根据实施例17中步骤3的方法制备，将原料替换为NIS和化合物241-2(10g,44.2mmol)，得到17mg化合物241-3。
MS(ESI)M/Z:355.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004732
在氮气氛围下，将化合物241-3(1g,2.8mmol)和98-1(1g,3.39mmol)溶于甲苯(10mL)和水(2mL)中。随后，向反应液中加入磷酸钾(1.2g,5.6mmol)和二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷钯(II)(200mg,0.28mmol)。将反应体系加热至95℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到0.67g化合物241-4。
MS(ESI)M/Z:398.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004741
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物241-4(500mg,1.26mmol)和4-甲氧基-4-甲基哌啶(244mg,1.89mmol,)，得到600mg化合物241-5。
MS(ESI)M/Z:507.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004742
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物241-5(550mg,1.1mmol)，得到450mg化合物241-6。
MS(ESI)M/Z:477.2[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004743
根据实施例22中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物241-6(200mg,0.42mmol)和1-5(173mg,0.42mmol)，得到62mg化合物241-7。
MS(ESI)M/Z:852.2,854.2[M+H]+。
步骤7：
Figure BDA0002688704400004751
将化合物241-7(65mg，0.073mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。随后，向反应液中加入三氟乙酸(2mL)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用C18反相柱纯化，纯化条件：反相柱40g；流动相A水(0.1％甲酸)；流动相B乙腈；梯度:25分钟内，25％B升到65％B；流速35mL/min；检测波长220/254nm。收集馏分，减压冻干，得到9mg化合物241。
MS(ESI)M/Z:722.3,724.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.33(s,1H),12.65(s,1H),8.96(dd,J＝9.6,4.5Hz,1H),8.75(d,J＝5.7Hz,2H),8.39(s,1H),8.34(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.00(s,1H),6.85(s,1H),3.96(s,3H),3.68(s,3H),3.27(s,3H),3.17(s,2H),3.06-3.03(m,2H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),1.95(s,4H),1.30(s,3H)。
实施例242：
(6-((5-溴-2-((4-(9-((1-氟环丙基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004761
根据实施例40中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物133-2(500mg,1.297mmol)和1-氟环丙烷羧酸(162mg,1.56mmol)，得到560mg化合物242-1。
MS(ESI)M/Z:472.0[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004762
根据实施例217中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物242-1(250mg,0.53mmol)，得到140mg化合物242-2。
MS(ESI)M/Z:458.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004763
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物242-2(140mg,0.31mmol)，得到100mg化合物242-3。
MS(ESI)M/Z:428.2[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004771
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物242-3(93mg,0.22mmol)，得到18mg化合物242。
MS(ESI)M/Z:802.9,804.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.60(s,1H),9.02(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.70(s,1H),7.65(s,2H),7.33(s,1H),6.75(s,1H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),2.97-2.78(m,10H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),1.76-1.63(m,8H),1.20-1.10(m,2H),0.88-0.80(m,2H)。
实施例243:
(6-((5-溴-2-((4-(9-(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004781
根据实施例133中步骤3的方法制备，将原料替换为2-溴异丁酸乙酯(31g，159mmol)，得到12.3g化合物243-1。
MS(ESI)M/Z:500.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004782
在氮气氛围下，将化合物243-1(500mg,1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。随后，将反应液冷却至-78℃，向反应液中加入二异丁基氢化铝(1.5M，1.67mL,2.5mmol)并继续搅拌15分钟。将反应体系升温至0℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)。混合液用二氯甲烷(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到370mg化合物243-2。
MS(ESI)M/Z:458.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004791
根据实施例153中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物243-2(500mg,1.1mmol)，得到400mg化合物243-3。
MS(ESI)M/Z:460.4[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004792
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物243-3(160mg,0.35mmol)，得到100mg化合物243-4。
MS(ESI)M/Z:430.2[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004801
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物243-4(100mg,0.4mmol)，得到49mg化合物243。
MS(ESI)M/Z:805.4,807.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),9.04-8.99(m,1H),8.74(d,J＝10.2Hz,2H),8.30(s,1H),8.19(s,1H),7.69-7.65(m，3H),7.40(s,1H),6.74(s,1H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),2.86-2.78(m,10H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.78(s,4H),1.63(s,4H),1.52(s,3H),1.45(s,3H)。
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-137.04。
实施例244：
1-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈
步骤1：
Figure BDA0002688704400004802
Figure BDA0002688704400004811
将化合物133-1(15g，30.9mmol)溶于乙醇(80mL)中；随后，向上述溶液中加入湿钯碳(2g)；反应体系用氢气置换3次后，在室温下搅拌16小时。LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(50mL×3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到13.5g化合物244-1。
MS(ESI)M/Z:456.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004812
在氮气氛围下，将化合物224-1(2.2g,4.83mmol)和1-5(1.79g,4.35mmol)溶于二氧六环(30mL)。随后，向上述反应液中加入[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉)](3-氯吡啶)二氯化钯(0.33g,0.48mmol)和碳酸铯(3.15g,9.7mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1.2g化合物244-2
MS(ESI)M/Z:831.0，833.0[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004821
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物244-2(1.2g，1.44mmol)，得到1g化合物244-3。
MS(ESI)M/Z:731.1,733.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004822
根据实施例133中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物237-2(74mg,0.29mmol)，得到15mg化合物244。
MS(ESI)M/Z:810.2,812.2[M+H]+。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ12.61(s,1H),9.02(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,2H),7.33(s,1H),6.75(s,1H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),2.87-2.83(m,4H),2.57-2.49(m,6H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),1.62-1.60(m,8H),1.32(s,2H),0.90(s,2H)。
实施例245：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(9-(2,2,2-三氟乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004831
根据实施例133中步骤3的方法制备，将原料替换为三氟甲磺酸三氟乙酯(159mg,0.69mmol)，得到50mg化合物245。
MS(ESI)M/Z:813.2,815.2[M+H]+。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),8.98(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.69(s,1H),7.62(s,2H),7.44(s,1H),6.73(s,1H),3.91(s,3H),3.74(s,3H),3.03-2.94(m,2H),2.85-2.81(m,4H),2.67-2.64(m,4H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.62-1.59(m,8H)。
19F NMR:(282MHz,CDCl3)δ-68.76。
实施例246：
(6-((5-溴-2-((4-(9-(1-氟丙烷-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure BDA0002688704400004841
根据实施例164中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物244-3(60mg,0.08mmol)和氟代丙酮(30mg,0.39mmol)，得到4mg化合物246。
MS(ESI)M/Z:791.2,793.2[M+H]+。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ12.56(s,1H),8.98(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.64-7.62(m,3H),7.38(s,1H),6.70(s,1H),4.90-4.48(m,2H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),3.55-3.46(m,1H),3.07-3.03(m,4H),2.86-2.83(m,4H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.89-1.86(m,4H),1.64-1.61(m,4H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例247：
(6-((5-溴-2-((4-(5-(2-氟乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004842
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(5g,23.56mmol)，得到6.6g化合物247-1。
MS(ESI)M/Z:442.2,444.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004851
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为247-1(500mg,1.1mmol)，得到380mg化合物247-2。
MS(ESI)M/Z:444.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004852
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为247-2(380mg,0.86mmol)，得到290mg化合物247-3。
MS(ESI)M/Z:344.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004861
根据实施例133中步骤3的方法制备，将原料替换为247-3(290mg,0.85mmol)，得到280mg化合物247-4。
MS(ESI)M/Z:390.3[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004862
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为247-4(280mg,0.72mmol)，得到230mg化合物247-5。
MS(ESI)M/Z:360.3[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004863
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为247-5(60mg,0.17mmol)，得到25mg化合物247。
MS(ESI)M/Z:735.3,737.3[M+H]+。
1H NMR:(300MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),8.01(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.74-8.69(m,2H),8.27(s,1H),8.12(s,1H),7.60(s,2H),7.50(s,1H),7.30(s,1H)，6.68(s,1H),4.74c4.55(m,2H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),3.01-2.84(m,10H),2.44-2.41(m,2H),2.14(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例248：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(9-(氧杂环丁-3-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004871
根据实施例164中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物244-3(100mg,0.14mmol)和3-氧杂环丁酮(49.25mg,0.69mmol)，得到38mg化合物248。
MS(ESI)M/Z:787.0,789.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.84-8.77(m,3H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.55(s,2H),6.88(s,1H),4.55-4.40(m,4H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.43-3.39(m,1H),2.83-2.80(m,4H),2.22-2.19(m,4H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.58-1.54(m,8H)。
实施例249：
(6-((5-溴-2-((6-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹恶啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure BDA0002688704400004881
根据实施例7中步骤1的方法制备，将原料替换为3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(4.1g,15.9mmol)，得到5g化合物249-1。
MS(ESI)M/Z:407.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002688704400004882
根据实施例7中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物249-1(4.87g，11.98mmol)，得到6.8g化合物249-2。
MS(ESI)M/Z:485.2,487.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002688704400004891
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物249-2(2g,4.1mmol)，得到0.93g化合物249-3。
MS(ESI)M/Z:487.4[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002688704400004892
根据实施例231中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物249-3(1.1g,2.mmol)，得到0.67g化合物249-4。
MS(ESI)M/Z:433.4[M+H]+。
步骤5：
Figure BDA0002688704400004893
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物249-4(670mg,1.549mmol)，得到460mg化合物249-5。
MS(ESI,m/z):403.4[M+H]+。
步骤6：
Figure BDA0002688704400004901
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物249-5(100mg，0.25mmol)，得到49mg化合物249。
MS(ESI)M/Z:778.2,780.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.59(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.76-8.73(m,2H),8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.58(s,1H),7.17(s,1H),4.86-4.83(m,1H),4.70-4.67(m,1H),4.02(s,3H),3.80(s,3H),3.09-3.06(m,5H),3.01-3.29(m,1H),2.92-2.82(m,4H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.81-1.77(m,4H),1.63-1.60(m,4H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-216.61。
生物学测试评价：
1.体外酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移的方法测试化合物对野生型EGFR和L858R/T790M/C797S三突变型EGFR激酶活性的抑制作用，并得出化合物对野生型EGFR和L858R/T790M/C797S三突变型EGFR激酶活性的半数抑制浓度IC50。
1.实验材料
野生型EGFR和L858R/T790M/C797S三突变型EGFR重组酶，购自Signalchem公司。
HTRF KinEASE-TK kit检测试剂，购自Cisbio公司。
Brigatinib，购自Selleck公司。
2.实验方法
1)使用Echo 550(Labcyte)转移10nL梯度稀释的化合物到384孔实验板中。
2)加入5μL的2×EGFR酶溶液到384孔实验板中，室温孵育10分钟。
3)加入5μL的2×底物溶液包含多肽和ATP到384孔实验板中，室温孵育40分钟。
4)加入10μL含有EDTA，XL665标记的链霉亲和素以及Eu3+标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
5)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测各孔的615nm和665nm荧光信号值。
6)计算每孔荧光信号665nm/615nm的比值。
7)使用GraphPad Prism 8软件进行数据分析，得出本发明化合物和对照例Brigatinib的IC50。
野生型EGFR和L858R/T790M/C797S三突变型EGFR的激酶活性抑制结果见表1，IC50小于10nM的化合物用A来标识，IC50在10-100nM之间的化合物用B来标识，IC50在100-1000nM之间的化合物用C来标识，IC50大于1000nM的化合物用D来标识。
从表1中我们可以看出，本发明化合物对EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶有着很好的抑制作用，对野生型EGFR抑制作用较弱，有着较好的选择性。
表1酶学抑制结果
Figure BDA0002688704400004911
Figure BDA0002688704400004921
Figure BDA0002688704400004931
Figure BDA0002688704400004941
Figure BDA0002688704400004951
Figure BDA0002688704400004961
Figure BDA0002688704400004971
Figure BDA0002688704400004981
Figure BDA0002688704400004991
Figure BDA0002688704400005001
n.d.代表未测定。
2.细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对EGFR野生型细胞系A431和Ba/F3Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞系和Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞系的细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞生长半数的浓度IC50。
1实验材料
A431细胞，购自ATCC公司。
Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞，购自康源博创生物科技(北京)有限公司；
Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞，购自康龙化成(北京)新药技术股份有限公司；
DMEM培养基，购自Thermo Fisher公司。
RPMI 1640培养基，购自Thermo Fisher公司。
胎牛血清(FBS)，购自Thermo Fisher公司。
CellTiter-Glo试剂，购自Promega公司。
Brigatinib，购自Selleck公司。
2实验方法
1)按照每孔800个细胞的密度将A431细胞接种于384孔培养板，每孔30μL，置于细胞培养箱中，培养24小时(37℃,5％CO2)。
2)按照每孔700个细胞的密度将Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞和Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞分别接种于384孔培养板，每孔30μL，置于细胞培养箱中。
3)使用Echo 550(Labcyte)转移30nL梯度稀释的化合物到384孔实验板中，DMSO终浓度为0.1％，将培养板置于细胞培养箱中孵育72小时(37℃,5％CO2)。
4)每孔加入30μL Cell Titer-Glo试剂，室温避光30分钟。
5)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测化学发光信号。
6)使用GraphPad Prism 8软件进行数据分析，得出本发明化合物和阳性对照的IC50。
细胞活性抑制结果见表2，IC50在1-10nM之间的化合物用A来标识，IC50在10-100nM之间的化合物用B来标识，IC50在100-1000nM之间的化合物用C来标识，IC50大于1000nM的化合物用D来标识。
从表2中的实验结果可以看出，与对照例Brigatinib相比，本发明化合物对Ba/F3Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞系和Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞系的细胞增殖有着较好的抑制作用，部分化合物IC50低于1.0nM，表现出十分好的抑制作用；对EGFR野生型细胞系A431的抑制作用较弱，有着较好的选择性。
表2细胞增殖抑制试验数据结果
Figure BDA0002688704400005011
Figure BDA0002688704400005021
Figure BDA0002688704400005031
Figure BDA0002688704400005041
Figure BDA0002688704400005051
Figure BDA0002688704400005061
Figure BDA0002688704400005071
Figure BDA0002688704400005081
Figure BDA0002688704400005091
Figure BDA0002688704400005101
n.d.代表未测定。

Claims (34)

1.式(I)所示的化合物，
Figure FDA0002688704390000011
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
其中，R1选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C2-6烯基氧基；
M选自N或者CR10；
R10可以和R1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R11基团所取代；
R2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基；其中，所述-OH、-NH2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基任选被一个或多个R12基团所取代；
R3选自C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C4-8环烷基、C3-6环烯基，其中所述C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C3-8环烷基、C3-6环烯基可任意被一个或多个R13基团所取代；
R4、R5各自独立的选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者，R4、R5环化为4-6元环烷基、4-6元杂环烷基、4-6元芳基、4-6元杂芳基；
R6选自氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基可任意被一个或多个R14基团所取代；
R7、R8、R9各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-7元杂芳基；
或者，R7与R8环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6芳基、5-7元杂芳基；
或者R8与R9环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6芳基、5-7元杂芳基；
R10、R11各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；
R12选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C1-6烷基-、C3-8环烷基烷基-、C3-8杂环烷基烷基-、C3-8环烷基C1-6烷基氧基-、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、NRaRbCO-、C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基、C1-6烷基氧基C1-6烷基-、C3-6环烯基、苯基、NRaRbS(O)2-、-(CH2)mNRaRb、-(CH2)mO(CH2)nCH3、-O(CH2)mNRaRb；其中所述Ra、Rb为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者Ra、Rb共同形成C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立的任选为0、1、2或3，C3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基所取代；
R13选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R14选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述R10、R11各自独立的选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述R13选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、环丙烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述R13选自H、氟、甲基、乙基、二氟甲基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述R14选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、环丙烷基。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中所述R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。
7.如权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中所述R2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-14螺环、C6-14并环、C6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环，其中，所述-NH2、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-14螺环、C6-14并环、C6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环任选被一个或多个R12基团所取代，R12基团如权利要求1所定义。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述R2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NHR12、-NR12R12、
Figure FDA0002688704390000031
Figure FDA0002688704390000032
Figure FDA0002688704390000041
Figure FDA0002688704390000042
其中所述R12、m、n如权利要求1所定义。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述R2选自H、氟、氯、溴、碘、-NH2、
Figure FDA0002688704390000043
Figure FDA0002688704390000051
Figure FDA0002688704390000061
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述R2选自
Figure FDA0002688704390000062
Figure FDA0002688704390000063
Figure FDA0002688704390000071
Figure FDA0002688704390000081
Figure FDA0002688704390000091
11.如权利要求1-10任意一项所述的化合物，其中所述R3选自可任意被一个或多个R13基团所取代的苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丁基、环戊基和环己基，其中R13基团如权利要求1、4所定义。
12.如权利要求11任意一项所述的化合物，其中所述R3选自
Figure FDA0002688704390000092
Figure FDA0002688704390000093
Figure FDA0002688704390000094
其中所述R13如权利要求11所定义。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述R3选自
Figure FDA0002688704390000095
其中所述R13如权利要求12所定义。
14.如权利要求1-13任意一项所述的化合物，其中所述R4、R5选自H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、环丙基。
15.如权利要求1-14任意一项所述的化合物，其中所述R6选自
Figure FDA0002688704390000101
Figure FDA0002688704390000102
16.如权利要求15所述的化合物，其中所述R6选自
Figure FDA0002688704390000103
Figure FDA0002688704390000104
17.如权利要求1-16任意一项所述的化合物，其中所述R7与R8环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6芳基、5-7元杂芳基，或者R8与R9环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6元芳基、5-7元杂芳基。
18.如权利要求17所述的化合物，R7与R8或者R8与R9独立地环化成环丁烷、环戊烷、四氢吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、恶唑环、噻唑环、异恶唑环、哌嗪环、异噻唑环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环。
19.如权利要求18所述的化合物，R7与R8或者R8与R9独立地环化成环丁烷，吡啶环或吡嗪环。
20.如权利要求1-19任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure FDA0002688704390000105
其中，X1独立的选自CRc、N；
X2独立的选自-CRcRd-、-NRc-、-O-；
Z1、Z2各自独立的选自-(CReRf)m(CReRf)n-；
所述Rc、Rd、Re、Rf各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、-NRaRb、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C3-6环烯基、苯基、-(CH2)mNRaRb、羟基C1-6烷基--O(CH2)mNRaRb、、C3-8环烷基烷基、C3-8杂环烷基烷基、C3-8环烷基C1-6烷基氧基-、C3-8杂环烷基C1-6烷基氧基-、C1-6烷基羰基-、C3-8环烷基羰基-、NRaRbCO-、C1-6烷基羰磺酰基-、C3-8环烷基磺酰基-，其中所述Ra、Rb、m、n如权利要求1所定义；
或者Rc与Rd共同形成C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者Re与Rf共同形成C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者Rc与Re或者Rc与Rf或者Rd与Re或者Rd与Rf共同形成C3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；
X1、X2、Z1与Z2形成的环以及其取代基团Rc、Rd、Re与Rf进一步形成的环均可任意被一个或多个R12基团所取代；
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、M如权利要求1-19任意一项所定义。
21.如权利要求20所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure FDA0002688704390000111
Figure FDA0002688704390000121
其中，X1、X2、Z1与Z2形成的环以及其取代基团进一步形成的环均可以任意被一个或多个R12基团所取代；
X1、X2、Z1、Z2、R1、R4、R5、R6、R7、R9、R12、R13、M如权利要求20所定义。
22.如权利要求21所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure FDA0002688704390000122
Figure FDA0002688704390000131
其中，环A选自C5-7环烷基、5-7元杂环烷基；
X1与X2所形成的单环，双环、螺环、并环以及环A均可任意被一个或多个R12基团所取代；
X1、X2、R1、R5、R6、m、n、M、R12、R13如权利要求21所定义。
23.如权利要求22所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure FDA0002688704390000132
Figure FDA0002688704390000141
其中X1、X2、R12、m、n如权利要求21所定义。
24.如权利要求23所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure FDA0002688704390000142
其中R12如权利要求23所定义。
25.化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure FDA0002688704390000151
Figure FDA0002688704390000161
Figure FDA0002688704390000171
Figure FDA0002688704390000181
Figure FDA0002688704390000191
Figure FDA0002688704390000201
Figure FDA0002688704390000211
Figure FDA0002688704390000221
Figure FDA0002688704390000231
Figure FDA0002688704390000241
Figure FDA0002688704390000251
Figure FDA0002688704390000261
Figure FDA0002688704390000271
Figure FDA0002688704390000281
Figure FDA0002688704390000291
Figure FDA0002688704390000301
Figure FDA0002688704390000311
Figure FDA0002688704390000321
Figure FDA0002688704390000331
Figure FDA0002688704390000341
Figure FDA0002688704390000351
Figure FDA0002688704390000361
Figure FDA0002688704390000371
Figure FDA0002688704390000381
Figure FDA0002688704390000391
Figure FDA0002688704390000401
Figure FDA0002688704390000411
Figure FDA0002688704390000421
Figure FDA0002688704390000431
Figure FDA0002688704390000441
Figure FDA0002688704390000451
Figure FDA0002688704390000461
Figure FDA0002688704390000471
Figure FDA0002688704390000481
Figure FDA0002688704390000491
Figure FDA0002688704390000501
Figure FDA0002688704390000511
Figure FDA0002688704390000521
Figure FDA0002688704390000531
Figure FDA0002688704390000541
Figure FDA0002688704390000551
Figure FDA0002688704390000561
Figure FDA0002688704390000571
Figure FDA0002688704390000581
Figure FDA0002688704390000591
Figure FDA0002688704390000601
Figure FDA0002688704390000611
Figure FDA0002688704390000621
Figure FDA0002688704390000631
Figure FDA0002688704390000641
Figure FDA0002688704390000651
Figure FDA0002688704390000661
Figure FDA0002688704390000671
Figure FDA0002688704390000681
Figure FDA0002688704390000691
26.一种药物组合物，其包含权利要求1-25任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
27.权利要求1-25任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求26所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
28.如权利要求27所述的应用，其中癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤。
29.如权利要求28所述的应用，其中癌症为肺癌。
30.式(V)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
Figure FDA0002688704390000692
其中，R1、R2、R3、M如权利要求1-13中任一项所定义。
31.如权利要求30所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其选自，
Figure FDA0002688704390000701
其中，X1、X2、R1、R13、M、环A、m、n如权利要求23所定义。
32.如权利要求30-31任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其选自，
Figure FDA0002688704390000702
Figure FDA0002688704390000711
其中X1、X2、R12、n如权利要求23所定义。
33.如权利要求32任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其选自，
Figure FDA0002688704390000712
其中R12如权利要求32所定义。
34.权利要求30-33任一项所述的化合物在制备权利要求1-25任一项所述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物中的用途。
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