CN112534274B - 测定系统、测定方法、注入器、以及使用该注入器向注入对象的细胞内注入包含生物分子的溶液的注入方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及的测定系统是对从射出装置向对象物射出的射出液在该对象物内的行为进行测定的测定系统，其具备：由树脂材料形成的容器部、拍摄装置、以及第1照射装置，所述拍摄装置被配置成能够在射出口相对于对象物从其正面侧进行了定位的给定状态下从对象物的背面侧夹隔对象物对配置有射出口且与对象物接触的容器部的前端面进行拍摄，所述第1照射装置对前端面照射第1近红外光。通过该构成，可以利用拍摄装置对从射出装置向对象物射出射出液时的该射出液的行为进行拍摄并测定。

Description

测定系统、测定方法、注入器、以及使用该注入器向注入对象 的细胞内注入包含生物分子的溶液的注入方法
技术领域
本发明涉及对从射出装置向对象物射出的射出液的行为进行测定的测定系统、以及其测定方法。
背景技术
以往，作为对流体的流动行为进行直接观测的方法，已使用了以下的各种方法：例如，根据大量短丝(丝丛)的摆动情况知晓流动方向的丝丛法、将油和颜料的混合物涂布于物体表面并根据由流动而表现出的条纹图案而知晓流动的状态、方向、速度的油膜法、作为在流体中混入与该流体共同运动的微粒并跟踪其动向来观测流动的方法的示踪法、作为光学方法的利用了基于密度变化的折射率变化的纹影法、以及全息法及激光散斑法等(例如，参照专利文献1)。另外，在专利文献2中公开了在使用示踪法的情况下简便地对拍摄图像中的示踪粒子的行为进行解析的技术。
另外，观测流体的流动行为时可利用近红外光。例如，在专利文献3中公开了利用近红外光的生物体透射性良好、但会被血液强烈吸收的特性，制成用以使静脉注射变得容易的可视化装置而利用近红外光的技术。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2001-194379号公报
专利文献2：日本特开平10-221357号公报
专利文献3：日本特开2017-64094号公报
专利文献4：日本特开2004-358234号公报
专利文献5：美国专利申请公开第2005/0010168号说明书
发明内容
发明要解决的课题
对于从射出装置射出的液体，为了使其射出而施加了较高的压力。因此，刚刚被射出后的射出液的速度较高，要测定其行为并不容易。特别是在射出液要被射出至对象物内的情况下，想要利用拍摄装置以光学方式对射出液的行为进行拍摄并测定时，由于射出液本身存在于对象物内，因此其测定变得更加困难。
因此，鉴于上述的问题，本发明的目的在于提供适于利用拍摄装置对从射出装置向对象物射出射出液时该射出液的行为进行拍摄并测定的技术。
解决课题的方法
为了解决上述课题，本发明涉及对于从射出装置向对象物射出的射出液在该对象物内的行为进行测定的测定系统，该测定系统具备：容器部、拍摄装置、以及第1照射装置，所述容器部由树脂材料形成且在内部包含容纳空间和流路，所述容纳空间容纳所述射出液，所述流路将该容纳空间与使该射出液向外部射出的射出口连通，所述拍摄装置被配置成能够在上述射出口相对于上述对象物从其正面侧进行了定位的给定状态下，从该对象物的背面侧夹隔着该对象物对配置有该射出口且相对于该对象物进行了定位的上述容器部的前端面进行拍摄，所述第1照射装置对上述前端面照射第1近红外光。
上述测定系统对于在射出装置中容纳于容器部的容纳空间的射出液流过流路后从射出口向对象物射出时该射出的射出液的行为进行测定。这里，射出装置包含该容器部，并且包含对容纳于容纳空间的射出液赋予用于射出的能量的驱动部。用于射出的能量的赋予可以采用基于公知的加压技术而赋予能量的方式。作为被赋予的能量的一例，可以是以化学方式产生的能量，例如，通过火药/炸药等的氧化反应而产生的燃烧能。另外，作为其它方法，用于该加压的能量也可以以电气形式产生，作为其一例，可以是由利用投入的电力而驱动的压电元件、电磁执行机构所产生的能量。作为另外的方法，用于该加压的能量也可以是以物理方式产生的，作为其一例，可以是基于弹性体的弹性能量、压缩气体等压缩物体所具有的内能。即，用于该加压的能量只要是能够在射出装置中使射出液射出的能量即可，可以是任意能量。另外，用于该加压的能量也可以是将上述的燃烧能、基于电力的能量、弹性能量等内能适当组合而成的复合型的能量。
另外，作为射出液，可以根据从射出装置射出的目的而采用适当的液体。需要说明的是，可以是给定物质溶解于射出液的状态，或者，也可以是不溶解于液体而单纯混合的状态。列举一例，在射出装置为注射器的情况下，考虑到其射出目的、即将期待发挥给定医疗效果等的物质递送至生物体等的目标部位的目的，作为该给定物质，包括用于增强抗体的疫苗、用于美容的蛋白质、用于毛发再生的培养细胞等，通过使它们以能够射出的方式包含于液体的介质中而形成射出液。
另外，容器部由树脂材料形成，但只要是如上所述地，可以将第1近红外光在容器部的前端面反射、并将第2近红外光射入容器部内部的材料，则可以适当采用。例如，作为该树脂材料，可以使用公知的尼龙6-12、聚芳酯、聚碳酸酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚苯硫醚或液晶聚合物等。另外，这些树脂材料中可以包含玻璃纤维、玻璃填料等填充物，在聚对苯二甲酸丁二醇酯中可以包含20～80质量％的玻璃纤维，在聚苯硫醚中可以包含20～80质量％的玻璃纤维，另外，在液晶聚合物中可以包含20～80质量％的矿物。
这里，在射出系统中，通过利用拍摄装置对相对于对象物进行了定位的容器部的前端面、特别是包含射出口的前端面进行拍摄，可以测定射出装置工作而从射出口射出的射出液的行为。关于相对于对象物的定位、即给定状态，可以是容器部的前端面与对象物接触的状态，在前端面与对象物之间介入有任意的夹杂物的情况下，也可以是以容器部的前端面与夹杂物接触、且夹杂物与对象物接触的方式进行了定位的状态。需要说明的是，拍摄装置可以直接拍摄容器部的前端面，也可以借助给定的光学装置(镜等)进行拍摄。此时，由于是夹隔着对象物从对象物的背面侧利用拍摄装置对容器部的前端面进行拍摄，因此对象物的厚度优选以减薄至能够把握住射出口的程度的方式设定为给定的厚度。另外，对于容器部的前端面，从第1照射装置照射第1近红外光。其结果是，拍摄装置可以在其拍摄图像上适当地捕捉向对象物射出的射出液，从而适当地实现射出液的行为的测定。
这里，作为第1照射装置的一个实施方式，上述第1照射装置是从上述对象物的背面侧对上述前端面照射上述第1近红外光的装置，其中，该第1近红外光相对于该前端面的照射角可以设定为使得第1近红外光在该前端面的反射光朝向上述拍摄装置。在该实施方式中，由于以使第1近红外光在前端面的反射光朝向拍摄装置的方式设定了第1近红外光的照射角，因此，可形成拍摄装置易于拍摄容器部的前端面的状态。其结果是，通过利用上述的第1照射装置照射第1近红外光，拍摄装置可以在其拍摄图像上适当地捕捉向对象物射出的射出液，从而能够适当地实现射出液的行为测定。另外，由于是对相对于对象物进行了定位的容器部的前端面照射第1近红外光的实施方式，因此无论容器部的形状、特别是容器部中形成的流路附近的部位的形状如何，均可以测定射出液的行为。
在上述实施方式中，进一步优选在设置为上述给定状态的上述容器部的上述前端面与上述对象物之间形成有前端侧反射层，所述前端侧反射层反射从该对象物的背面侧照射的上述第1近红外光的一部分。这样，通过使前端侧反射层配置在前端面与对象物之间，可以使更多的第1近红外光到达拍摄装置，由此可实现更适当的射出液的行为测定。
另外，在上述射出系统中，上述第1照射装置可以以如下的方式构成：对于用以利用上述拍摄装置进行拍摄的每1帧，以按给定的曝光时间进行闪烁的脉冲光的形式照射上述第1近红外光。像这样地，通过以脉冲光的形式照射第1近红外光，可以缩短对第1照射装置的发光元件的通电时间，从而能够抑制该发光元件的发热。换言之，在对第1照射装置的发光元件施加通常的数倍的电压而照射脉冲光时，能够在适当地保持该发光元件的工作的同时，以高亮度测定射出液的行为。
这里，对于上述为止的测定系统而言，考虑到在从对象物的背面侧照射了第1近红外光的状态下在容器部的周围存在着大气，在利用拍摄装置得到的拍摄图像中，与容器部的前端面相对应的区域相比于其周围区域(与容器部周围的大气相对应的区域)，可能光量变低、映照得较暗。特别是在上述给定状态下，对象物与容器部的折射率之差小于对象物与大气的折射率之差的情况下，在容器部的前端面的第1近红外光的反射率相对降低，因此，拍摄图像中与前端面相对应的区域容易映照得更暗。在像这样地，与前端面相对应的区域变暗时，与作为拍摄对象的射出液的对比度变小，难以掌握从前端面的射出口射出的射出液的行为。
为此，上述测定系统可以进一步具备第2照射装置，所述第2照射装置从上述对象物的正面侧照射第2近红外光，所述第2近红外光向在上述给定状态下未与上述对象物接触的上述容器部的外周面射入，其中，该第2近红外光相对于该外周面的入射角被设定为使得向该容器部射入的该第2近红外光在该容器部内通过后朝向该前端面。所照射的第2近红外光比较不容易在容器部的外周面发生反射，并且，第2近红外光向外周面的入射角被设定为使得第2近红外光在容器部内通过后朝向前端面，由此，在利用拍摄装置得到的拍摄图像中，可以增加与容器部的前端面相对应的区域的光量。因此，通过将利用上述第1照射装置的第1近红外光的照射和利用第2照射装置的第2近红外光的照射加以组合，可以进一步增大与作为拍摄对象的射出液的对比度，拍摄装置能够在其拍摄图像上适当地捕捉向对象物射出的射出液，从而可以适当地实现射出液的行为测定。需要说明的是，该第2照射装置可以与第1照射装置同样地以如下的方式构成：对于用以利用拍摄装置进行拍摄的每1帧，以按给定的曝光时间进行闪烁的脉冲光的形式照射上述第2近红外光。另外，在该情况下，可以是第1照射装置和第2照射装置中的一者为以照射脉冲光的形式构成的装置，或者，也可以是这两者均为以照射脉冲光的形式构成的装置。
这里，在上述的测定系统中，可以在上述容器部设置反射构件，所述反射构件在从上述第2近红外光射入的射入位置直到上述前端面侧的端部为止的给定区域内，将来自该射入位置并在该容器部内通过后到达该给定区域的该第2近红外光反射至该容器部内，所述给定区域为上述外周面的至少一部分。通过像这样地将反射构件设在容器部的外周面的给定区域，可以使在容器部内行进的第2近红外光发生反射并朝向其前端面。该构成在容器部因其设计情况或第2照射装置的配置情况而无法将第2近红外光的部分或全部从向容器部内的射入位置直接朝向前端面的情况等而言是极为有用的。即，反射构件可以防止在容器部内行进的第2近红外光的部分或全部在给定区域从容器部向大气侧射出，因此，能够将更多的光量集中至容器部的前端面，从而通过增大与作为拍摄对象的射出液之间的对比度而获得在前端面附近的射出液的适宜的拍摄图像。
另外，作为第1照射装置的另外的实施方式，上述第1照射装置是从上述对象物的正面侧照射上述第1近红外光的装置，所述第1近红外光向在上述给定状态下未与上述对象物接触的上述容器部的外周面射入，其中，该第1近红外光相对于该外周面的入射角被设定为使得射入该容器部的该第1近红外光在该容器部内通过后朝向该前端面而照射该前端面。进一步可以在上述容器部设置有外周侧反射构件，所述外周侧反射构件在从上述第1近红外光射入的射入位置直到上述前端面侧的端部为止的给定区域内，将来自该射入位置并在该容器部内通过后到达该给定区域的该第1近红外光反射至该容器部内，所述给定区域为上述外周面的至少一部分。在这样的实施方式中，也可以以按给定的曝光时间进行闪烁的脉冲光的形式照射上述第1近红外光的方式构成。
另外，可以从测定方法的方面理解本发明，所述测定方法测定从射出装置向对象物射出的射出液在该对象物内的行为。该方法包括：准备安装有容器部的上述射出装置，所述容器部由树脂材料形成且在内部包含容纳空间和流路，所述容纳空间容纳上述射出液，所述流路将该容纳空间与使该射出液向外部射出的射出口连通；配置拍摄装置，使得能够在上述射出口相对于上述对象物从其正面侧进行了定位的给定状态下，从该对象物的背面侧夹隔着该对象物对配置有该射出口且相对于该对象物进行了定位的上述容器部的前端面进行拍摄；从第1照射装置对上述前端面照射第1近红外光；在利用上述第1照射装置照射了上述第1近红外光的状态下，利用上述拍摄装置对从上述射出装置射出的上述射出液进行拍摄。优选上述第1照射装置从上述对象物的背面侧对上述前端面照射上述第1近红外光的照射角被设定为使得第1近红外光在该前端面的反射光朝向上述拍摄装置。并且，在该测定方法中，也可以进一步包括：从第2照射装置对上述容器部的外周面照射该第2近红外光，上述第2照射装置相对于在上述给定状态下未与上述对象物接触的该外周面从该对象物的正面侧入射第2近红外光的入射角被设定为使得向该容器部射入的该第2近红外光在该容器部内通过后朝向该前端面；在利用上述第1照射装置照射了上述第1近红外光、并且利用上述第2照射装置照射了上述第2近红外光的状态下，利用上述拍摄装置对从上述射出装置射出的上述射出液进行拍摄。
另外，作为其它方法，上述第1照射装置是从上述对象物的正面侧照射上述第1近红外光的装置，所述第1近红外光向在上述给定状态下未与上述对象物接触的上述容器部的外周面射入，其中，该第1近红外光相对于该外周面的入射角被设定为使得向该容器部射入的该第1近红外光在该容器部内通过后朝向该前端面而照射该前端面。
需要说明的是，只要不产生技术上的矛盾，则与上述测定系统相关而公开的技术思想也可以适用于涉及上述测定方法的发明。
发明的效果
可以利用拍摄装置对从射出装置向对象物射出射出液时该射出液的行为进行拍摄并测定。
附图说明
图1是示出测定系统的示意构成的第1图。
图2是示出射出装置中安装的容器部的结构、并且示出近红外光向容器部的照射的第1实施方式的图。
图3是示出射出装置中安装的容器部的结构、并且示出近红外光向容器部的照射的第2实施方式的图。
图4是示出在进行图3所示的近红外光的照射时近红外光向容器部的前端面侧的行进状态的图。
图5是利用高速照相机夹隔着对象物从背面侧拍摄到的容器部前端面的拍摄图像。
图6是沿着图5所示的拍摄图像的对角线对该拍摄图像上的亮度进行分析的坐标图。
图7是示出在测定系统中对射出液的行为进行测定的方法的流程的流程图。
图8是在利用射出装置进行射出液的射出时利用高速照相机按照时间序列拍摄到的扩散至容器部前端面及对象物内的药液的拍摄图像。
图9是示出测定系统的示意构成的第2图。
图10是图9所示的实施方式中的喷嘴部前端的附近区域的放大图。
图11是在图9所示的实施方式中利用高速照相机夹隔着对象物从背面侧拍摄到的容器部前端面的拍摄图像。
图12是沿着图11所示的拍摄图像的对角线对该拍摄图像上的亮度进行分析的坐标图。
图13是示出测定系统的示意构成的第3图。
图14是示出本发明的一个实施方式的注入器的示意结构的图。
图15-1是示出在本发明的一个实施方式中，注入对象内的包含生物分子的溶液的前端的位移x与该溶液的前端的速度u(x)的关系的坐标图。
图15-2是示出在本发明的一个实施方式中，注入对象内的包含生物分子的溶液的前端的位移x与该溶液的前端的速度u(x)的关系的坐标图。
图15-3是在示出本发明的一个实施方式中，注入对象内的包含生物分子的溶液的前端的位移x与该溶液的前端的速度u(x)的关系的坐标图。
图16是示出在本发明的一个实施方式中，注入对象内的包含生物分子的溶液的前端的位移x与用速度系数u0将该溶液的前端的速度u(x)归一化而得到的速度之间的关系的坐标图。
图17-1是示出在本发明的一个实施方式中，哺乳动物个体(生物体)内的细胞核和注入哺乳动物个体(生物体)内的DNA的分布的图(附图代用照片)。
图17-2是示出在本发明的一个实施方式中，哺乳动物个体(生物体)内的细胞核和注入哺乳动物个体(生物体)内的DNA的分布的图(附图代用照片)。
图17-3是示出在本发明的比较例中，哺乳动物个体(生物体)内的细胞核和注入哺乳动物个体(生物体)内的DNA的分布的图(附图代用照片)。
图17-4是示出在本发明的一个实施方式中，哺乳动物个体(生物体)内因注入DNA溶液而导致的组织损伤的图(附图代用照片)。
图17-5是示出在本发明的一个实施方式中，哺乳动物个体(生物体)内因注入DNA溶液而导致的组织损伤的图(附图代用照片)。
图17-6是示出在本发明的一个实施方式中，哺乳动物个体(生物体)内因注入DNA溶液而导致的组织损伤的图(附图代用照片)。
符号说明
1：注射器
3：容器部
20：控制装置
21：第1照射装置
22：第2照射装置
30：高速照相机
31：流路
31a：射出口
31b：喷嘴部
32：前端面
33a：第1外周面
33b：第2外周面
33c：第3外周面
34：容纳空间
35：反射构件
38：反射层
40：电源装置
51：对象物
101：注射器
102：外壳
103：针筒部
104：柱塞
105：活塞
106：注射器主体
107：驱动部
108：按钮
109：电池
110：注射器装配体
131：喷嘴部
131a：射出口
132：填充室
171：点火器
具体实施方式
＜第1实施方式＞
以下，参照附图对于本实施方式中对从射出装置射出的射出液的行为进行测定的测定系统及其测定方法进行说明。需要说明的是，在本实施方式中，作为射出装置，采用不通过注射针而将注射液(射出液)射出至对象物的无针注射器(以下简称为“注射器”)1。该注射器1利用火药的燃烧能将注射液射出至对象物。需要说明的是，在本实施方式中，作为表示注射器1的长度方向上的相对位置关系的用语，使用“前端侧”及“基端侧”。该“前端侧”靠近注射器1的前端，即表示靠近射出口31a的位置，该“基端侧”表示注射器1的长度方向上与“前端侧”为相反侧的方向，即表示驱动部7侧的方向。另外，以下的实施方式的构成为示例，测定系统的构成并不限定于该实施方式的构成。
＜注射器1的结构＞
这里，图1是示出注射器1的示意结构及测定系统的整体的图。在图1中，注射器1以沿其长度方向的剖面状态示出。需要说明的是，在利用测定系统测定注射液的行为的情况下，被射出的注射液并不必须为实际使用注射器1时的注射液(例如，通过使液体介质中含有可在对象物中发挥期待的效能、功能的给定物质而形成的液体)，可以是容易利用作为拍摄装置的高速照相机30进行拍摄的拍摄用液体。在本实施方式中，这样的拍摄用液体也被视为注射液的一种形式。
注射器1在注射器主体6的前端侧安装有容器部3、在基端侧安装有驱动部7而构成。这里，容器部3由树脂形成，且在内部包含沿其主体的中心轴形成、作为能够容纳注射液的空间的容纳空间34和与该容纳空间34连通并在前端侧开口的流路31。更具体而言，在容器部3的前端侧形成有包含流路31的喷嘴部31b，喷嘴部31b的前端侧的端面被设为前端面32(参照后述的图2、图3)。因此，喷嘴部31b是不包含容纳空间34的容器部3的一部分。并且，该流路31的开口部成为射出口31a。作为形成包含喷嘴部31b的容器部3的树脂材料，可以使用例如公知的尼龙6-12、聚芳酯、聚碳酸酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚苯硫醚或液晶聚合物等。另外，这些树脂材料中也可以包含玻璃纤维、玻璃填料等填充物，在聚对苯二甲酸丁二醇酯中可以包含20～80质量％的玻璃纤维，在聚苯硫醚中可以包含20～80质量％的玻璃纤维，另外，在液晶聚合物中可以包含20～80质量％的矿物。
另外，在容器部3的容纳空间34中，柱塞4以能够沿流路31方向(前端侧方向)滑动的方式配置，在柱塞4与容器部3的主体之间形成的容纳空间34的部分或全部成为实际封入注射液的空间。这里，通过使柱塞4在容纳空间34内滑动，容纳空间34中容纳的注射液被按压而从设在流路31的前端侧的射出口31a被射出。因此，柱塞4由能够使容纳空间34内的滑动顺滑且不会使注射液从柱塞4侧漏出的材质形成。作为具体的柱塞4的材质，例如，可以采用丁基橡胶、硅橡胶。进一步可以列举：苯乙烯类弹性体、氢化苯乙烯类弹性体、或向其中混合聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、α-烯烃共聚物等聚烯烃、液体石蜡、操作油等油、滑石、铸件、云母等粉体无机物而成的材料。另外，也可以采用聚氯乙烯类弹性体、烯烃类弹性体、聚酯类弹性体、聚酰胺类弹性体、聚氨酯类弹性体、天然橡胶、异戊橡胶、氯丁橡胶、丁腈橡胶、丁苯橡胶这样的各种橡胶材料(特别是经过加硫处理后的材料)、它们的混合物等作为柱塞4的材质。另外，为了确保/调整柱塞4与容器部3之间的滑动性，还可以利用各种物质对柱塞4的表面、容器部3的容纳空间34的表面进行涂敷/表面加工。作为该涂敷剂，可以利用PTFE(聚四氟乙烯)、硅油、类金刚石碳、纳米金刚石等。
这里，柱塞4的前端侧的轮廓形成为与容纳空间34和流路31的连接部位的内壁面轮廓基本一致的形状。由此，在注射液射出时，在柱塞4滑动而到达位于容纳空间34中最深处的最深位置时，能够尽可能减小在柱塞4与该连接部位的内壁面之间形成的间隙，从而可以抑制注射液残留在容纳空间34内而造成浪费。
在此，返回到对容器部3的说明。容器部3的流路31的内径形成得比容纳空间34的内径细。通过这样的结构，被加压至高压的注射液从流路31的射出口31a被射出至外部。另外，在位于容器部3的基端侧的部分形成有用于连接注射器主体6和容器部3的螺纹部。
另外，在容器部3内，在与柱塞4相邻的位置配置有活塞5。活塞5以能够被由驱动部7的点火器71产生的燃烧产物加压而在容纳空间34内滑动的方式构成。另外，活塞5为金属制，为了提高活塞5与其进行滑动的滑动面之间的密合性，也可以在其一部分配置O形环等。作为其它方式，活塞5可以为树脂制，在该情况下，对于要求耐热性、耐压性的部分，可以组合使用金属。活塞5的基端侧的端面在注射器主体6的内部形成的通孔侧露出。该通孔使由驱动部7的点火器71产生的燃烧产物放出，或者是配置有会通过该燃烧产物而燃烧的气体发生剂80的燃烧室。因此，活塞5的基端侧的端面受到来自该燃烧室的压力，并将该压力经由柱塞4传递至容纳空间34中容纳的注射液而进行加压。
接下来，对驱动部7进行说明。驱动部7的主体形成为筒状，在其内部具有点火器71，所述点火器71是使点火药燃烧而产生用于射出的能量的电气式点火器，以能够将点火器71产生的燃烧能传递至活塞5的基端侧端面的方式将该基端侧端面与点火器71相对地配置于注射器主体6。驱动部7的主体可以是将注塑成型的树脂固定于金属套管而成的。对于该注塑成型，可以使用公知的方法。作为驱动部7的主体的树脂材料，由与容器部3相同的树脂材料形成。
这里，点火器71中使用的点火药的燃烧能成为注射器1用于将注射液向对象物射出的能量。需要说明的是，作为该点火药，可优选列举：包含锆和高氯酸钾的火药(ZPP)、包含氢化钛和高氯酸钾的火药(THPP)、包含钛和高氯酸钾的火药(TiPP)、包含铝和高氯酸钾的火药(APP)、包含铝和氧化铋的火药(ABO)、包含铝和氧化钼的火药(AMO)、包含铝和氧化铜的火药(ACO)、包含铝和氧化铁的火药(AFO)、或者将这些火药中的多种组合而成的火药。这些火药在刚刚点火后的燃烧时产生高温高压的等离子体，在变为常温而导致燃烧产物凝结时，由于不包含气体成分而显示出产生压力急剧降低的特性。只要能够适当地射出注射液，也可以使用除此以外的火药作为点火药。
另外，在注射器1中，为了调整经由活塞5而施加于注射液的压力变化，除上述点火药以外，还在注射器主体6的通孔内に配置有气体发生剂80，所述气体发生剂80通过因点火器71中的火药燃烧而产生的燃烧产物发生燃烧并产生气体。其配置部位是可暴露于来自点火器71的燃烧产物的部位。另外，作为其它方式，如国际公开公报01-031282号、日本特开2003-25950号公报等公开的那样，也可以在点火器71内配置气体发生剂80。作为气体发生剂的一例，可以列举包含硝化纤维素98质量％、二苯胺0.8质量％、硫酸钾1.2质量％的单基无烟火药。另外，也可以使用在气囊用气体发生器、安全带预紧器用气体发生器中使用的各种气体发生剂。通过调整配置于注射器主体6的通孔64内时的气体发生剂的尺寸、大小、形状、特别是表面形状，可以使该气体发生剂的燃烧结束时间发生变化，由此可以调整施加于注射液的压力变化，使其射出压力发生希望的变化。
从电源装置40对这样构成的注射器1的驱动部7供给直流电时，点火器71工作而放出燃烧产物，并且通过该燃烧产物而使气体发生剂80燃烧。其结果是，活塞5被按压而经由柱塞4对注射液进行加压。被加压的注射液从喷嘴部31b的射出口31a射出。需要说明的是，图1是形成有射出口31a的喷嘴部31b的前端面32与待被射入注射液的对象物51接触并经过了定位的状态，处于能够在驱动部7工作时向对象物51射入的状态。这里，对象物51是通过本实施方式的测定系统测定行为的待射入注射液的对象物体。例如，对象物51可以是大鼠的摘取的皮肤。在本实施方式中，为了测定注射液在对象物51中的行为，较薄地形成对象物51。另外，在图1所示的状态中，对象物51以配置在无色透明的丙烯酸板52上的状态，在其上方定位喷嘴部31b的前端面32而配置注射器1。这样，在以对象物51为基准时，将配置有注射器1的一侧作为对象物51的正面侧。
另外，在测定系统中，在能够从对象物51的背面侧(即，与配置有注射器1的正面侧相反的一侧)夹隔着对象物51拍摄喷嘴部31b的前端面32的位置配置有作为拍摄装置的高速照相机30。高速照相机30是能够以1秒钟数千～1万帧左右的高速拍摄在极短时间内产生的现象的照相机。例如，优选能够以每秒1000帧以上、优选以每秒5000帧以上、进一步优选以每秒10000帧以上的速度进行拍摄。从注射器1射出的注射液会在极短时间内在对象物51内扩散开来，因此，这样的高速照相机30是有用的。需要说明的是，高速照相机30可以直接拍摄前端面32，或者也可以如图1所示那样以经由镜23等光学装置拍摄前端面32的方式配置。另外，在测定系统中配置有作为计算机的控制装置20，控制装置20在控制电源装置40、高速照相机30的同时，收集由高速照相机30拍摄到的图像数据，并通过执行给定的控制程序，经过对收集到的图像数据进行图像处理等而实现注射液的行为测定。
这里，在测定系统中，为了在高速照相机30面对的视场中向喷嘴部31b的前端面32供给拍摄所需要的光量，在对象物51的背面侧配置照射给定波长近红外光的背面侧照射装置21(在该情况下，相当于本申请的第1照射装置)。背面侧照射装置21例如为能够照射850nm近红外光的激光照射装置。进而，对于背面侧照射装置21而言，以对前端面32照射其近红外光、并使其在前端面32的反射光经由镜23朝向高速照相机30的方式设定了从背面侧照射装置21向前端面32的照射角。需要说明的是，照射角是指前端面32的法线方向与该近红外光的照射方向所成的角度。由此，通过从背面侧照射装置21照射近红外光，在高速照相机30夹隔着对象物51面对前端面32的状态下，可以对注射器1工作时对象物51内的注射液的行为(例如，注射液在对象物51内如何扩散等)进行拍摄。
然而，在图1所示的注射器1的配置状态下，喷嘴部31b的前端面32与对象物51接触，但在该喷嘴部31b的侧面存在着大气。因此，在来自高速照相机30的视场中，与前端面32相对应的区域具有与其周围的大气相对应的区域相比拍摄得相对变暗的倾向。这是由于，与大气的折射率相比，对象物51的折射率相对地接近包含喷嘴部31b的容器部3的折射率，因此，对象物51与容器部3的折射率之差小于对象物51与容器部3的周围的大气的折射率之差。其结果是，即使利用背面侧照射装置21照射近红外光，也不能在前端面32充分反射，从对象物51经由前端面32逃逸至容器部3内的近红外光量增多，因此，为了以高速拍摄注射液的行为，难以得到充足的光量的反射光。
因此，在本实施方式的测定系统中，除了背面侧照射装置21以外，还配置正面侧照射装置22(在该情况下，相当于本申请的第2照射装置)。正面侧照射装置22也是能够照射给定波长(例如，850nm)的近红外光的激光照射装置。其中，正面侧照射装置22与背面侧照射装置21不同，配置在对象物51的正面侧，其近红外光照射至容器部3的外周面。这里，结合图2对由正面侧照射装置22产生的近红外光的第1照射方式进行说明。需要说明的是，在图2所示的容器部3中，省略了柱塞4、活塞5、注射液的记载。
如图2所示，就容器部3而言，喷嘴部31b位于其前端侧，并在该前端侧形成有前端面32，在其中配置有射出口31a。另外，从该射出口31a沿喷嘴部31b的中心轴形成有流路31，并且其与容纳空间34相连。这里，在容器部3的外周面中，除了与对象物51接触的前端面32以外的外周面是容器部3的侧面的外周面，如图2所示，从前端侧起为第1外周面33a、第2外周面33b、第3外周面33c。第1外周面33a是与前端面32相邻的外周面，位于最接近容器部3的前端面32的位置，另一方面，第3外周面33c是位于最远离容器部3的前端面32的位置的外周面，与注射器主体6相邻。另外，与第3外周面33c相对应的容器部3的直径D3大于与第1外周面33a相对应的容器部3的直径D1。因此，连接第1外周面33a和第3外周面33c的第2外周面33b在图2所示的剖面中呈相对于容器部3的中心轴倾斜的状态。
这里，来自正面侧照射装置22的近红外光向第3外周面33c上的点P1射入，所述第3外周面33c上的点P1在以前端面32为基准时在容器部3的轴向上离开距离L1。如图2所示，此时的来自正面侧照射装置22的近红外光的入射角θ1被设定为使得在点P1射入的近红外光在以折射角θ2发生折射后在容器部3内行进、并直接到达喷嘴部31b的前端面32。即，考虑到与第1外周面33a相对应的容器部3的直径(前端面32的直径)D1、与第3外周面33c相对应的容器部3的直径D3、以及射入部位P1距前端面的距离L1等容器部3的几何学条件、以及从大气向容器部3射入的近红外光的折射，以使该近红外光到达前端面32的方式设定了入射角θ1。需要说明的是，尽管容器部3的喷嘴部31b中形成有流路31，但由于其流路直径极小，因此不会妨害近红外光在容器部3内的行进。
通过这样地进行正面侧照射装置22的设定，从正面侧照射装置22照射的近红外光在入射部位P1发生折射后在容器部3的构件内行进。这里，在容器部3中，在容纳空间34的内壁面与第1外周面33a～第3外周面33c之间确保了较大的壁厚。因此，该近红外光可以在具有该壁厚的构件内行经并直接到达前端面32。其结果是，在来自高速照相机30的视场中，可以对与前端面32相对应的区域供给对于利用高速照相机30的拍摄而言的优选光量，所述与前端面32相对应的区域存在相比于与大气相对应的区域而言拍摄得相对变暗的倾向。通过与上述的来自背面侧照射装置21的近红外光的照射组合，高速照相机30可以在夹隔着对象物51而面对前端面32的状态下，适当地对被射出的注射液在对象物51内的行为(例如，注射液在对象物51内如何扩散等)进行拍摄。
接着，结合图3对由正面侧照射装置22产生的近红外光的第2照射方式进行说明。图3所示的容器部3在其第1外周面33a设置有反射构件35。具体而言，反射构件35是所谓的铝箔，以密合地覆盖第1外周面33a的方式设置在其表面上。另外，在第2照射方式中，从正面侧照射装置22射出的近红外光在部位P1射入容器部3、进而发生折射(相对于入射角θ1’，以折射角θ2’发生折射)时，不直接到达前端面32、而是到达第1外周面33a。但是，由于在第1外周面33a配置有反射构件35，因此，到达第1外周面33a的近红外光不会漏出至容器部3的外部而被反射构件35反射，其结果可以到达前端面32。来自正面侧照射装置22的近红外光遵循这样的光路时的入射角θ1’也可以称为“以使向容器部3射入的近红外光在容器部3内通过后朝向前端面32的方式设定的”入射角。
这里，在前端面32的前方未配置对象物51的状态下固定注射器1并如图3所示地从正面侧照射装置22对容器部3照射近红外光时，分别将安装有反射构件35的状态(即图3所示的状态)和拆除了反射构件35的状态的各状态下的前端面32的情况示于图4。具体而言，图4的上部(a)示出了在如图3所示地安装有反射构件35的状态下进行利用正面侧照射装置22的近红外光的照射时的前端面32的情况，下部(b)示出了在拆除了反射构件35的状态下进行利用正面侧照射装置22的近红外光的照射时的前端面32的情况。
正如观察上部(a)可以理解的那样，利用反射构件35的近红外光反射的结果是前端面32的前方区域321变得明亮。另一方面，拆除了该反射构件35时，如下部(b)所示，前端面32的前方区域321的亮度变得比上部(a)暗。进而可知，在离开前方区域321的位置出现了较明亮的部位322。这表现出了如下状态：即，在如图3所示地向容器部3射入时发生了折射的近红外光到达第1外周面33a时，由于未进行基于反射构件35的反射，因而直接出射到容器部3的外部。可以理解，通过这样地设置反射构件35，能够有效地增亮喷嘴部31b的前端面32的前方区域321。
＜拍摄结果＞
在此，结合图5及图6对利用高速照相机30的拍摄结果进行说明。图5的(a)～(c)分别是在未用注射器1进行注射液的射出的状态下、利用对应于以下所示的条件1～条件3的高速照相机30得到的拍摄图像。
条件1：仅利用背面侧照射装置21进行的近红外光照射
条件2：仅利用正面侧照射装置22进行的近红外光照射
条件3：利用背面侧照射装置21及正面侧照射装置22这两者进行的近红外光照射
另外，图6示出了在图5的各拍摄图像中的同一部位(拍摄图像中的白色同一对角线上的部位)的图像像素的亮度。图6中的线L1与图5的(a)相对应，线L2与图5的(b)相对应，线L3与图5的(c)相对应。
另外，利用高速照相机30进行的注射液的行为测定按照图7所示的测定方法的流程来实现。首先，在S101中进行设定、使得作为射出装置的注射器1达到图1所示的状态。此时，优选以使注射器1的喷嘴部31b的前端面32与对象物51接触、且不会因注射器1工作时产生的冲击等导致注射器1发生位移的方式仔细地进行该固定。接着，在S102中，以使高速照相机30将喷嘴部31b的前端面32收入其视场的方式，如图1所示地将高速照相机30配置在对象物51的背面侧。此时，可以在高速照相机30与前端面32之间配置镜23等光学装置，也可以取下该光学装置。
然后，在S103中，如上所述地将背面侧照射装置21配置在对象物51的背面侧，并从该处向前端面32照射近红外光，进一步，在S104中，如图2、图3所示地将正面侧照射装置22配置在对象物51的正面侧进行近红外光的照射，使该近红外光向容器部3射入并在容器部3的内部行进直至达到前端面32。在进行了这样的利用背面侧照射装置21及正面侧照射装置22的近红外光的照射的状态下，进行S105的处理。在S105中，首先，从控制装置20对高速照相机30发出等待拍摄的指示。接受到该指示的高速照相机30处于待机状态、使其能够在来自外部的触发信号到来时立即进行拍摄。然后，在该状态下，使用者操作电源装置40时，驱动电力被供给至注射器1的驱动部7，并且从电源装置40向高速照相机30发送实行拍摄的触发信号。接收到该触发信号的高速照相机30开始拍摄，其拍摄结果被显示于控制装置20的监视器。另外，利用高速照相机30得到的拍摄结果被记录于控制装置20内的记录装置。需要说明的是，S102～S104的各处理也可以更改顺序，另外，还可以同时进行。
通过这样的测定方法得到的拍摄图像是按照上述的条件3拍摄到的图像。需要说明的是，在按照上述的条件1及条件2进行拍摄的情况下，除了利用与条件3不同的照射装置进行近红外光的照射以外，与图7所示的测定方法的流程相同。
这里，在图5中，特别是在(a)和(c)中，可明确地分辨出的圆形状的轮廓相当于喷嘴部31b的前端面32的外轮廓。在条件1的情况下，如图5(a)所示，与前端面32相对应的区域变得非常暗。从图6的线L1也可以理解这一点。这是由于，在如上所述地仅利用背面侧照射装置21照射了近红外光的情况下，对象物51与喷嘴部31b(容器部3)的折射率之差相对小，因此不容易使该近红外光的反射光充分产生。然而，这并不意味着基于条件1的拍摄方式从本发明的范畴中被排除，关于这一点，在后述的第2实施方式中进行说明。
另一方面，在条件3的情况下，如图5(c)所示，与前端面32相对应的区域比条件1的情况更明亮，从图6的线L3也可以理解这一点。这是由于，通过如上所述地不仅从背面侧照射装置21还从正面侧照射装置22照射近红外光，可以使近红外光从容器部3的内部到达前端面32。因此，如果从射出口31a射出注射液，则能够使与注射液的对比度较大，因此可以切实地确认注射液的存在。需要说明的是，在条件2中，仅从正面侧照射装置22照射了近红外光，但观察图6的线L2时可以识别到以180附近的位置为中心的亮度变化的隆起，而由于其亮度较缓慢地发生变化，因此难以识别出被射出的注射液的外轮廓(最外侧的位置)。但是，由于即使是基于条件2的拍摄方式，也可观察到如线L2所示那样的在中心附近的亮度的隆起，因此该方式也包含在本发明的范畴内。需要说明的是，对于基于条件2的拍摄方式，在后述的第3实施方式中进行说明。
接着，按照上述的条件3测定了注射液的行为时，利用高速照相机30依次拍摄注射液的扩散的变化，并将得到的图像示于图8。图8的各图中记载了从注射器1工作起的经过时间。具体而言，是在经过时间为0毫秒、1毫秒、1.2毫秒、3毫秒、4.9毫秒、10毫秒的情况下利用高速照相机30得到的拍摄图像。在各图中，以白色实线表示的是喷嘴部31b的前端面32的外轮廓线。另外，在经过时间为0毫秒以外的各图中，以白色虚线表示的是被射出后在对象物51内扩散的注射液的外轮廓线。像这样地，根据本实施方式的测定系统，可以适当地测定在极短时间内发生的被射出的注射液的行为。可以理解，特别是即使在使注射器1工作不久的时刻，也能够适宜地捕捉到注射液的存在。
＜第2实施方式＞
接下来，结合图9对测定系统的第2实施方式进行说明。在图9所示的测定系统中，作为照射装置，不包含图1所示的测定系统的构成中的正面侧照射装置22，仅包含背面侧照射装置21，除此以外的构成基本相同。在该情况下，该背面侧照射装置21相当于本申请的第1照射装置。在利用这样的构成也能够充分地得到来自喷嘴部31b的前端面32的反射光的情况下，可以利用高速照相机30充分地捕捉到从射出口31a射出的注射液的行为。例如，通过以使包含喷嘴部31b的容器部3与对象物的折射率之差较大的方式适当选择形成容器部3的材料，可以增加来自前端面32的反射光量。
另外，对于这样构成的测定系统而言，只要可以得到来自前端面32的反射光，就能够拍摄被射出的注射液的行为。因此，无论喷嘴部31b、容器部3的形状如何，均可以准确地掌握注射液的行为。对于这一点，与上述的第1实施方式中示出的测定系统相同。
另外，作为本实施方式的变形例，如图10所示，也可以在喷嘴部31b的前端面32与对象物51之间形成反射层38，所述反射层38对来自背面侧照射装置21的近红外光的一部分进行反射。具体而言，该反射层38通过在前端面32涂布给定厚度的白色涂料(丙烯酸颜料)而形成。在这样的构成中，喷嘴部31b的前端面32处于相对于对象物51夹隔着反射层38而进行了定位的状态。另外，作为其它方式，可以通过在对象物51的表面(前端面32所接触的表面)上涂布白色涂料而形成反射层38。即，反射层38可以被喷嘴部31b的前端面32与对象物51的表面夹着而配置。
＜拍摄结果＞
另外，结合图11及图12对本实施方式的利用高速照相机30的拍摄结果进行说明。图11的(a)、(b)分别是在未用注射器1进行注射液的射出的状态下利用对应于以下所示的条件11～条件12的高速照相机30得到的拍摄图像。
条件11：仅利用背面侧照射装置21进行近红外光照射、且形成有反射层38
条件12：仅利用背面侧照射装置21进行近红外光照射、且不存在反射层38
另外，图12表示在图11的各拍摄图像中的相同部位(拍摄图像中直线上的部位)的图像像素的亮度。图12中的线L11与图11(a)相对应，线L12与图11(b)相对应。需要说明的是，利用高速照相机30进行的注射液的行为测定按照上述图7所示的测定方法流程进行。
在条件11的情况下，如图11(a)所示，与前端面32相对应的区域比条件12的情况更明亮，根据图12的线L11与线L12的比较也可以理解这一点。这是由于，来自背面侧照射装置21的近红外光被反射层38更多地反射，在喷嘴部31的对比度得到改善，其结果是能够切实地捕捉到注射液的存在。
＜第3实施方式＞
接下来，结合图13对测定系统的第3实施方式进行说明。在图13所示的测定系统中，作为照射装置，不包含图1所示的测定系统的构成中的背面侧照射装置21，仅包含正面侧照射装置22，除此以外的构成基本相同。在该情况下，该正面侧照射装置22相当于本申请的第1照射装置。
在这样的构成也可充分得到从正面侧照射装置22照射、且透过容器部3而到达喷嘴部31b的前端面32的近红外光的光量的情况下，可以利用高速照相机30充分地捕捉到从射出口31a射出的注射液的行为。另外，优选地，通过如上述图3所示那样在容器部3的第1外周面33a设置反射构件35，可以使到达前端面32的近红外光的光量增加至适于测定注射液的行为的程度。
＜其它实施方式＞
在上述的各实施方式中，可以使背面侧照射装置21的构成使得其能够针对高速照相机30的每1帧以按给定的曝光时间进行闪烁的脉冲光的形式照射近红外光。作为给定的曝光时间，例如，在高速照相机30的拍摄速度为10000fps(每秒帧数)时，可以设为10微秒。像这样地，通过使背面侧照射装置21以脉冲光的形式照射近红外光，可以缩短对背面侧照射装置21的发光元件的通电时间，能够抑制该发光元件的发热。换言之，即使暂时增加对背面侧照射装置21的发光元件的通电量而使进行脉冲时其发光量增大，也能够保持该发光元件可适当工作的状态。其结果，可以有效地增加来自前端面32的反射光量，从而能够以更高亮度测定射出液的行为。
接下来，本申请也公开涉及以下所示的注入器及使用该注入器向注入对象的细胞内注入包含生物分子的溶液的注入方法的发明。
作为向生物体等注入药液的注入器，除了借助注射针进行注射的有针注射器、不借助注射针进行注射的无针注射器以外，还存在为了将药液输送至注入对象而具备注射针、驱动源的导液管等。
其中，无针注射器有时采用利用加压气体、弹簧、电磁力对容纳有注射液的容纳室施加压力而将注射成分射出的构成。例如，已采用在注射器主体的内部形成有多个喷嘴孔、并且与各喷嘴孔相对应地配置有在射出时被驱动的活塞的构成。通过该构成，能够使注射液从多个喷嘴孔同时喷射从而实现向对象的均匀注射。进而，将包含荧光素酶基因的质粒注射于大鼠，实现了高效的细胞移入。
另外，作为无针注射器中的注射液的射出动力源，包括利用加压气体的形式。例如，已示例出了在射出初期瞬间地进行大的加压之后花费40～50毫秒使加压力逐渐降低的加压方式。
另一方面，在使用了现有的注入器的情况下，注入对象的注入口附近的组织有时会受到损伤。另外，还没有关于可以利用注入器对注入对象的大范围的细胞内直接注入包含生物分子的溶液的报道。
即，还没有涉及为了尽可能减小注入对象的注入口附近的组织损伤所需要的注入器的特性。另外，还没有着眼于为了向注入对象中的大范围的细胞内直接注入包含生物分子的溶液所需要的注入器的特性的报道。
因此，本申请也公开了以提供能够尽可能减小注入对象的注入口附近的组织损伤的注射器作为待解决课题、优选以提供能够向注入对象中的大范围的细胞内直接注入包含生物分子的溶液的注射器作为待解决课题的发明。
基于以上情况，本发明人等进行了深入研究，结果发现，对于容纳有包含生物分子的溶液的注入器，在通过以下述式(1)表示的拟合函数、采用最小二乘法对注入对象内的上述包含生物分子的溶液的前端的位移x与该溶液的前端的速度u(x)的关系进行拟合时，若着眼于定义为阻尼定数的k及定义为渐近速度的ue，则通过使该k或ue为给定的数值范围，可以解决上述课题，从而完成了本发明。
u(x)＝u0exp(-kx)+ue···(1)
(式(1)中，u0表示速度系数(m/s)，k表示阻尼系数(1/mm)，ue表示渐近速度(m/s)。)
本发明如下所示。
[1]一种注入器，其是从注入器主体向注入对象注入包含生物分子的溶液、而不进行在所述注入对象内插入有给定结构物的状态下的经由所述给定结构物的注入的注入器，
该注入器具备：
容纳包含生物分子的溶液的容纳部、以及
具有使经过加压后的所述包含生物分子的溶液流过并向所述注入对象射出的射出口的喷嘴部，
在通过以下述式(1)表示的拟合函数、采用最小二乘法对所述注入对象内的所述包含生物分子的溶液的前端的位移x与该溶液的前端的速度u(x)的关系进行拟合时，阻尼系数k为1.59以上。
u(x)＝u0exp(-kx)+ue···(1)
(式(1)中，u0表示速度系数(m/s)，k表示阻尼系数(1/mm)，ue表示渐近速度(m/s)。)
[2]根据[1]所述的注入器，其中，渐近速度ue为0.01以上。
[3]一种注入器，其是从注入器主体向注入对象注入包含生物分子的溶液、而不进行在所述注入对象内插入有给定结构物的状态下的经由所述给定结构物的注入的注入器，
该注入器具备：
容纳包含生物分子的溶液的容纳部、以及
具有使经过加压后的所述包含生物分子的溶液流过并向所述注入对象射出的射出口的喷嘴部，
在通过以下述式(1)表示的拟合函数、采用最小二乘法对所述注入对象内的所述包含生物分子的溶液的前端的位移x与该溶液的前端的速度u(x)的关系进行拟合时，渐近速度ue为0.01以上。
u(x)＝u0exp(-kx)+ue···(1)
(式(1)中，u0表示速度系数(m/s)，k表示阻尼系数(1/mm)，ue表示渐近速度(m/s)。)
[4]使用[1]～[3]中任一项所述的注入器向注入对象的细胞内注入包含生物分子的溶液的方法。
根据本发明，可以提供能够尽可能减小注入对象的注入口附近的组织损伤的注射器。优选地，可以提供能够向注入对象中的大范围的细胞内直接注入包含生物分子的溶液的注射器。
如上所述，本发明包括注入器的发明、以及使用上述注入器向注入对象的细胞内注入包含生物分子的溶液的方法的发明，以下对其详细情况进行说明。
＜注入器的发明＞
本申请的注入器的一个实施方式涉及一种注入器，其是从注入器主体向注入对象注入包含生物分子的溶液、而不进行在所述注入对象内插入有给定结构物的状态下的经由所述给定结构物的注入的注入器，
该注入器具备：
容纳包含生物分子的溶液的容纳部、以及
具有使经过加压后的所述包含生物分子的溶液流过并向所述注入对象射出的射出口的喷嘴部，
在通过以下述式(1)表示的拟合函数、采用最小二乘法对所述注入对象内的所述包含生物分子的溶液的前端的位移x与该溶液的前端的速度u(x)的关系进行拟合时，阻尼系数k为1.59以上。
u(x)＝u0exp(-kx)+ue···(1)
(式(1)中，u0表示速度系数(m/s)，k表示阻尼系数(1/mm)，ue表示渐近速度(m/s)。)
对于本申请的注入器而言，在利用以上述式(1)表示的拟合函数、采用最小二乘法对注入对象内的上述包含生物分子的溶液的前端的位移x与该溶液的前端的速度u(x)的关系进行拟合时，通过使阻尼系数k为1.59以上，能够尽可能减小注入对象的注入口附近的组织损伤。
阻尼系数k的下限按照依次优选的顺序为1.6以上、1.8以上、2.0以上。另外，阻尼系数k的上限没有特别限制，通常为10.0以下。
具体而言，可以推测，阻尼系数k为1.59以上，阻尼系数k越大，则越可以减小注入对象的注入口附近的组织损伤。对此，可考虑如下。即，该溶液的前端的速度u(0)(换言之，刚刚射出后的上述溶液的前端的速度)大对于在该溶液被注入生物体组织时在生物体组织上形成孔而言是必要的。另一方面，该溶液被以很快的速度沿注入方向注入，进一步会以注入方向为轴向其周边扩展，由此，其周边的细胞间质也会发生扩展，进而对生物体组织造成损伤。因此，尽管该溶液的前端的速度u(0)优选较大，但作为上述式(1)的第1项的u0exp(-kx)，优选随x增大而急剧减小。即，优选阻尼系数k大者。
对于本申请的注入器而言，在利用以上述式(1)表示的拟合函数、采用最小二乘法对注入对象内的上述包含生物分子的溶液的前端的位移x与该溶液的前端的速度u(x)的关系进行拟合时，如果渐近速度ue优选为0.01以上，则可以向注入对象中的大范围的细胞内直接注入包含生物分子的溶液。另外，本说明书的细胞内优选为细胞核内。
渐近速度ue优选为0.01以上，更优选为0.02以上，另一方面，优选为0.04以下。另外，渐近速度ue的上限没有特别限制，通常为0.1以下。需要说明的是，速度u(x)受到组织内注入对象内的阻力。因此，在有限时间内变为0，而且，在距注入口的有限位移内变为0。
具体而言，渐近速度ue为0.01以上时，因阻尼系数k的贡献，上述式(1)的第1项渐近为零后，溶液也会以注入方向为轴向其周边扩展，可以向注入对象中的大范围的细胞内直接注入包含生物分子的溶液，另一方面，在为0.04以下时，可推测，能够抑制该溶液过度地注入至细胞间、组织间的结合较弱的部位，从而可以增大对细胞内的注入率。
本申请中的向注入对象的细胞内注入的生物分子，只要是在注入至注入对象的细胞内时在该注入对象的细胞内、优选在细胞核内发挥出功能的物质即可，没有特别限制。另外，该生物分子可以是天然物，也可以是人工合成的物质。可以列举例如：核酸或其衍生物；核苷、核苷酸、或它们的衍生物；氨基酸、肽、蛋白质、或它们的衍生物；脂质或其衍生物；金属离子；低分子化合物、或其衍生物；抗生素；维生素或其衍生物等。如果是核酸，则可以为DNA，也可以为RNA，它们也可以包含基因。在后述的实施例中，作为生物分子，使用了游离的Cy3标记质粒DNA。
对于被注入至注入对象的细胞内的生物分子而言，只要生物分子稳定地存在、而且没有对被注入的注入对象、注入对象的细胞造成破坏等不良影响，则既可以是游离的形态，也可以是固定于纳米粒子等载体的形态，还任选经过了修饰，包括溶剂在内，其实施方式没有特别限定。
在DNA包含基因的情况下，可以举出以表达盒、表达载体中包含该基因的形态进行设计等。另外，例如也可以在适于注入DNA的注入对象的种类及注入部位的启动子的控制下配置基因。即，可以在任意方式中使用公知的基因工程方法。
在本申请的注入器中，“前端侧”是指配置有使包含生物分子的溶液从注入器射出的射出口的一侧，“基端侧”是指注入器中与前端侧相反的一侧，这些表述并不限定地指特定的部位、位置。
本申请的注入器是不进行在注入对象内插入有给定的结构物的状态下的经由上述给定的结构物的注入、而从注入器主体向上述注入对象注入包含生物分子的溶液的注入器。对于本发明的第一发明的注入器而言，例如，在从注入器主体至注入对象的距离大的情况等下，可以包括将包含生物分子的溶液从注入器主体引导至注入对象的结构，例如，可以包含导液管等给定的结构物。因此，本发明的第一发明的注入器任选包含或不包含这样的给定的结构物，但在包含给定的结构物的情况下，并不是以该给定的结构物插入注入对象内的状态将包含生物分子的溶液注入该注入对象的注入器。
在本申请的注入器中，用于对包含生物分子的溶液进行加压的驱动部没有特别限制。加压例如可以通过压缩气体的压力被释放时产生的压力来进行，也可以通过利用点火装置点火的火药的燃烧所产生的压力来进行。另外，还可以是使用电磁力的加压，例如，可以是利用线性电磁执行机构进行的加压。优选至少为使用由点火装置点火的火药的燃烧而产生的压力的方式，进一步，也可以与上述其它的2种加压方式中的任一种、或两种组合使用。
作为加压，采用使用由点火装置点火的火药燃烧而产生的压力的方式的情况下，作为火药，例如可以是包含锆和高氯酸钾的火药(ZPP)、包含氢化钛和高氯酸钾的火药(THPP)、包含钛和高氯酸钾的火药(TiPP)、包含铝和高氯酸钾的火药(APP)、包含铝和氧化铋的火药(ABO)、包含铝和氧化钼的火药(AMO)、包含铝和氧化铜的火药(ACO)、包含铝和氧化铁的火药(AFO)中的任一种火药、或者包含其中多种的组合的火药。作为这些火药的特征，其燃烧产物即使在高温状态下为气体，在常温下也不含气体成分，因此点火后燃烧产物立即凝结。
另外，在将气体发生剂的发生能量作为射出能量而利用的情况下，作为气体发生剂，也可以使用在单基无烟火药、或气囊用气体发生器、安全带预紧器用气体发生器中使用的各种气体发生剂。
对于本申请的注入器而言，填充室中并非从最初就容纳有包含生物分子的溶液，而是通过经由具有射出口的喷嘴将包含生物分子的溶液抽吸至填充室内而容纳。这样，通过采用需要向填充室进行填充操作的构成，可以向注入对象注入所需要的任意的包含生物分子的溶液。因此，在本发明的第一发明的注入器中，针筒部是以可装卸的方式构成的。
以下，作为本发明的第一发明中的一个实施方式的注入器的例子，参照附图对注射器1(无针注射器)进行说明。需要说明的是，以下的实施方式的构成为示例，本发明的发明并不限定于该实施方式的构成。需要说明的是，作为表示注射器101的长度方向上的相对位置关系的用语，使用“前端侧”及“基端侧”。该“前端侧”表示靠近后述的注射器101的前端、即靠近射出口131a的位置，该“基端侧”表示在注射器1的长度方向上与“前端侧”相反侧的方向、即驱动部107侧的方向。另外，本示例是以利用点火装置点火的火药的燃烧能作为射出能量、而且使用DNA溶液作为包含生物分子的溶液的示例，但本发明的发明并不限定于此。
(注射器101的结构)
图14是示出注射器101的示意结构的图，也是注射器101沿其长度方向的剖面图。注射器101是通过将注射器装配体110安装于外壳(注射器外壳)102而构成的，所述注射器装配体110是将由针筒部103和柱塞104构成的子装配体、以及由注射器主体106、活塞105及驱动部107构成的子装配体装配成一体而得到的。
如上所述，注射器装配体110以相对于外壳102可自由装卸的方式构成。注射器装配体110中包含的针筒部103与柱塞104之间形成的填充室132中填充有DNA溶液，并且，该注射器装配体110是在每次进行DNA溶液的射出时用完即抛弃的一次性单元。另一方面，在外壳102侧包含电池109，所述电池109对注射器装配体110的驱动部107中包含的点火器171供给电力。由电池109的电力供给如下地进行：通过由使用者进行按下设于外壳102的按钮108的操作，经由布线在外壳102侧的电极与注射器装配体110的驱动部107侧的电极之间进行由电池109的电力供给。需要说明的是，以在将注射器装配体110安装于外壳102时外壳102侧的电极和注射器装配体110的驱动部107侧的电极会自动地接触的方式设计了两电极的形状及位置。另外，外壳102是只要电池109残留有能够供给至驱动部107的电力就可以重复使用的单元。需要说明的是，对于外壳102，在电池109没电的情况下，可以仅更换电池109而继续使用外壳102。
另外，图14所示的注射器主体106内虽然没有特别配置追加的火药成分，但为了调整通过活塞105施加于DNA溶液的压力变化，也可以将利用点火器171中的火药燃烧所产生的燃烧产物而发生燃烧并产生气体的气体发生剂等配置在点火器171内、注射器主体106的通孔内。在点火器171内配置气体发生剂的结构如国际公开公报01-031282号、日本特开2003-25950号公报等公开的那样是已经公知的技术。另外，作为气体发生剂的一例，可以举出包含硝化纤维素98质量％、二苯胺0.8质量％、硫酸钾1.2质量％的单基无烟火药。另外，也可以使用在气囊用气体发生器、安全带预紧器用气体发生器中使用的各种气体发生剂。通过调整配置于通孔内时的气体发生剂的尺寸、大小、形状、特别是表面形状，可以使该气体发生剂的燃烧结束时间发生变化，由此可使施加于DNA溶液的压力变化发生希望的变化，即发生能够适宜地向注入对象注入DNA溶液的变化。在本发明中，根据需要而使用的气体发生剂等也包含于驱动部107。
(注入对象)
本申请的注入对象例如可以是细胞、细胞片内的细胞、组织内的细胞、器官(脏器)内的细胞、器官系统内的细胞、个体(生物体)内的细胞等中的任意对象，没有限制。作为优选的注入对象，可以举出哺乳动物来源的上述注入对象。更优选为哺乳动物个体(生物体)内的细胞，进一步优选为皮肤内的细胞，更进一步优选为选自皮内、皮下及皮肌中的一种以上的组织内的细胞。在该情况下，可以采用从注入器向哺乳动物个体(生物体)的皮肤表面射出包含生物分子的溶液、并从该皮肤表面注入至选自该皮肤内的皮内、皮下及皮肌中的一种以上组织内的细胞的方法。
另外，作为从注入器向注入对象注入包含生物分子的溶液时的系统，以体外系统、体内系统、离体系统为首，可以是任意系统。
另外，作为哺乳动物，没有特别限制，可以列举：人、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠、牛、山羊、绵羊、猪、猴、犬、猫等。另外，根据注入对象，还可以举出除人类以外的作为哺乳动物的方式。
(确认已向注入对象的细胞核内直接注入了包含生物分子的溶液的方法)
确认已向注入对象的细胞核内直接注入了包含生物分子的溶液的方法没有特别限制，可以使用公知的生物学方法。可以举出例如预先对生物分子进行荧光标记，并在注入至注入对象的细胞核内之后进行荧光显微观察的方法等。在后述的实施例中，作为直接注入至哺乳动物个体(生物体)内的细胞的细胞核的DNA，使用了Cy3标记质粒V7905(Mirus公司制)，作为核染色色素，使用了DAPI。样品例如可以在注入DNA后立即获取组织并进行切片来制备。此时，可以同时进行DAPI染色。由于在注入了Cy3标记质粒V7905的位置会发出红色的荧光，在细胞核的位置会因DAPI而发出蓝色的荧光，因此，通过荧光显微观察可以鉴定出，发蓝紫色的荧光的位置是直接注入至细胞核内的Cy3标记质粒V7905的位置。
本申请的注入器的其它实施方式涉及一种注入器，其是从注入器主体向注入对象注入包含生物分子的溶液、而不进行在所述注入对象内插入有给定结构物的状态下的经由所述给定结构物的注入的注入器，
该注入器具备：
容纳包含生物分子的溶液的容纳部、以及
具有使经过加压后的所述包含生物分子的溶液流过并向所述注入对象射出的射出口的喷嘴部，
在通过以下述式(1)表示的拟合函数、采用最小二乘法对所述注入对象内的所述包含生物分子的溶液的前端的位移x与该溶液的前端的速度u(x)的关系进行拟合时，渐近速度ue为0.01以上。
u(x)＝u0exp(-kx)+ue···(1)
(式(1)中，u0表示速度系数(m/s)，k表示阻尼系数(1/mm)，ue表示渐近速度(m/s)。)
在本实施方式的说明中援引目前为止说明的本申请的公开内容。即，为了测定包含生物分子的溶液的行为(流动)，可以采用基于图1～图13而说明的测定系统、测定方法。
＜使用注入器向注入对象的细胞内注入包含生物分子的溶液的方法的发明(以下，简称为“注入方法的发明”)＞
本发明是使用上述的注入器向注入对象的细胞内注入包含生物分子的溶液的方法。
对于注入方法的发明中的注入器、注入对象、包含生物分子的溶液，援引上述的注入器的发明的说明。
实施例
以下，结合实施例更具体地对本发明进行说明，但本发明只要不脱离其主旨，就并不限定于下述的实施例。
(皮内扩散速度的评价)
[实施例1-1]
准备了从大鼠摘取的皮肤组织。向图14所示的注入器(喷嘴直径：直径0.1mm)填充100μL墨汁，利用由点火药的燃烧产生的压力将墨汁注入皮肤组织内。测定了在皮肤组织内扩展的墨汁的前端的位移x与该墨汁的前端的速度u(x)。在该测定中，结合图1～图13而进行了说明的测定系统、测定方法是有用的。另外，作为火药，使用了包含锆和高氯酸钾的火药(ZPP)35mg，作为气体发生剂，使用了单基无烟火药40mg。测定使用了高速照相机(Photoron公司制、FASTCAM SA-Z)。
[实施例1-2]
除了使用了55mg的ZPP以外，与实施例1-1同样地进行。
[比较例1-1]
作为无针注射器，使用了Biojector 2000(注册商标、Bioject MedicalTechnologies公司制、喷嘴直径：0.12mm)，填充100μL的墨汁，按照操作说明书来进行。测定与实施例1-1同样地实施。
图15-1和表1-1分别是示出了实施例1-1中皮肤组织内的墨汁的前端的位移x与该墨汁的前端的速度u(x)的关系的图和表。
需要说明的是，在表1-1中，某个时刻的墨汁的前端的速度的测定值(a)是将其前1个记载的时刻的墨汁的位移与其后1个记载的时刻的墨汁的位移之差除以该时间而得到的值。例如，在表1-1中，0.9毫秒时刻一栏的测定值是将0.8毫秒时刻的墨汁的位移与1.0毫秒时刻的墨汁的位移之差除以其时间0.2毫秒而得到的值。需要说明的是，计算值(b)是用于拟合的数值。
另外，表1-1的时刻从0.8毫秒开始记载，这仅是观察到注入对象内的墨汁的移动在0.8毫秒以后，0.8毫秒本身并没有特别含义。
[表1-1]
图15-2和表1-2分别是示出了实施例1-2中注入对象内的墨汁的前端的位移x与该墨汁的前端的速度u(x)的关系的图和表。对于表1-2中的数值，与已记载的表1-1的说明相同。
[表1-2]
图15-3和表1-3分别是示出了比较例1-1中注入对象内的墨汁的前端的位移x与该墨汁的前端的速度u(x)的关系的图和表。对于表1-3中的数值，与已记载的表1-1的说明相同。
[表1-3]
将实施例1-1、实施例1-2、比较例1-1中得到的结果以速度系数u0进行归一化，由此得到了图16的坐标图。
对结果进行整理可知：
在实施例1-1中，u0＝3.97、k＝2.89、ue＝0.02。
在实施例1-2中，u0＝5.11、k＝2.26、ue＝0.04。
在比较例1-1中，u0＝7.54、k＝1.58、ue＝0.00。
(向哺乳动物个体(生物体)内的细胞的细胞核内注入DNA溶液的试验)
[实施例2-1]
向上述实施例1-1中使用的注入器中使用作为火药的包含锆和高氯酸钾的火药(ZPP)35mg、作为气体发生剂的单基无烟火药40mg，填充包含Cy3标记质粒V7905的溶液30μL(溶剂：无内毒素的TE缓冲液、最终浓度：0.1mg/mL)，注入至雌性SD大鼠(10周龄)的腰背部的皮肤。
在注入后立即采集皮肤，利用干冰在OCT化合物(冷冻组织切片制备用包埋剂(TissueTech O.C.T.Compound)、Sakura Fine Tech Japan公司制)中进行冷冻。使用低温恒温器(Leica公司制)以6μm的厚度将注入部截面切成薄片，用加入了DAPI的封片剂封片。用多功能荧光显微镜(Z-X700、KEYENCE公司制)对制成的试样进行荧光观察，以0.1～0.4μm厚度获得了Cy3的红色荧光图像和DAPI的蓝色荧光图像。为了获得注入区域的注入分布，获得了多个视场的图像。将其结果示于图17-1。需要说明的是，标记有“1mm”、“2mm”这样文字的用虚线绘制的同心圆是以注入口为中心的同心圆。白色的箭头表示注入口。
使用混合细胞计数功能如下所述地计算出了直接注入了DNA的细胞数的比例。即，对于各分析对象区域(图17-1中的由白色虚线包围的各区域)内的各细胞，将蓝色荧光和红色荧光重合而成的紫色荧光的面积相对于细胞的面积为50％以上的细胞定义为直接注入了DNA的细胞，对其细胞数进行计数(将其作为细胞数A)。另一方面，以细胞核的个数作为指标对各分析对象区域内的总细胞数进行计数(将其作为细胞数B)。图17-1的各分析对象区域中记载的数值是细胞数A相对于细胞数B的比例。需要说明的是，对于基本上未观察到Cy3的红色荧光的表皮和毛囊，从分析对象中排除。
另外，图17-4是注入口附近的图像，是用于对注入DNA溶液所导致的注入口附近的组织的损伤程度进行评价的图像。损伤部分为各图中由白线包围的部分。
[实施例2-2]
除了使用了55mg的ZPP以外，与实施例2-1同样地进行。将结果示于图17-2。另外，将注入口附近的图像示于图17-5。
[比较例2-1]
使用了在上述比较例1-1中使用的Biojector 2000，变更为包含Cy3标记质粒V7905的溶液70μL，并按照操作说明书进行，除此以外，与实施例2-1同样地进行。将结果示于图17-3。另外，将注入口附近的图像示于图17-6。
根据图17-1、图17-2、图17-3，与比较例2-1相比，在实施例2-1、实施例2-2中，从注射口被直接注入大范围的细胞的细胞核的DNA的比例显著增大。
另外，根据图17-4、图17-5、图17-6，与比较例2-1相比，在实施例2-1、实施例2-2中，注射口附近的组织的损伤显著减小。具体而言，损伤部分的面积在实施例2-1中为1.3×104μm2，在实施例2-2中为5.2×103μm2，另一方面，在比较例1-1中为2.7×104μm2。

Claims (15)

1.一种测定系统，其是对从射出装置向对象物射出的射出液在该对象物内的行为进行测定的测定系统，
该测定系统具备：
由树脂材料形成且在内部包含容纳空间和流路的容器部，所述容纳空间容纳所述射出液，所述流路将该容纳空间与使该射出液向外部射出的射出口连通；
高速照相机，其被配置成能够在所述射出口相对于所述对象物从其正面侧进行了定位的给定状态下，从该对象物的背面侧夹隔着该对象物对配置有该射出口且相对于该对象物进行了定位的所述容器部的前端面进行拍摄；以及
对所述前端面照射第1近红外光的第1照射装置，
其中，利用所述高速照相机对该射出液在该对象物内的行为进行拍摄。
2.根据权利要求1所述的测定系统，其中，
所述第1照射装置是从所述对象物的背面侧对所述前端面照射所述第1近红外光的装置，并且，该第1近红外光相对于该前端面的照射角被设定为使得第1近红外光在该前端面的反射光朝向所述高速照相机。
3.根据权利要求2所述的测定系统，其中，
在设置为所述给定状态的所述容器部的所述前端面与所述对象物之间形成有前端侧反射层，所述前端侧反射层反射从该对象物的背面侧照射的所述第1近红外光的一部分。
4.根据权利要求2所述的测定系统，其进一步具备第2照射装置，所述第2照射装置从所述对象物的正面侧照射第2近红外光，所述第2近红外光向在所述给定状态下未与所述对象物接触的所述容器部的外周面射入，并且，该第2近红外光相对于该外周面的入射角被设定为使得向该容器部射入的该第2近红外光在该容器部内通过后朝向该前端面。
5.根据权利要求4所述的测定系统，其中，
在所述容器部设置有外周侧反射构件，所述外周侧反射构件在从射入所述第2近红外光的射入位置直到所述前端面侧的端部为止的给定区域内，将来自该射入位置并在该容器部内通过后到达该给定区域的该第2近红外光反射至该容器部内，所述给定区域为所述外周面的至少一部分。
6.根据权利要求1所述的测定系统，其中，
所述第1照射装置是从所述对象物的正面侧照射所述第1近红外光的装置，所述第1近红外光向在给定状态下未与所述对象物接触的所述容器部的外周面射入，并且，该第1近红外光相对于该外周面的入射角被设定为使得向该容器部射入的该第1近红外光在该容器部内通过后朝向该前端面而照射该前端面。
7.根据权利要求6所述的测定系统，其中，
在所述容器部设置有外周侧反射构件，所述外周侧反射构件在从射入所述第1近红外光的射入位置直到所述前端面侧的端部为止的给定区域内，将来自该射入位置并在该容器部内通过后到达该给定区域的该第1近红外光反射至该容器部内，所述给定区域为所述外周面的至少一部分。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的测定系统，其中，
所述第1照射装置的构成使得其能够相对于由所述高速照相机得到的每1帧以脉冲光的形式照射所述第1近红外光，所述脉冲光以给定的曝光时间进行闪烁。
9.根据权利要求4所述的测定系统，其中，
所述第2照射装置的构成使得其能够相对于由所述高速照相机得到的每1帧以脉冲光的形式照射所述第2近红外光，所述脉冲光以给定的曝光时间进行闪烁。
10.根据权利要求1～7中任一项所述的测定系统，其中，
所述高速照相机具有1000fps(每秒帧数)以上的拍摄速度。
11.根据权利要求1～7中任一项所述的测定系统，其中，
所述高速照相机具有10000fps(每秒帧数)以上的拍摄速度。
12.一种测定方法，其是对从射出装置向对象物射出的射出液在该对象物内的行为进行测定的测定方法，
该方法包括：
准备安装有容器部的所述射出装置，所述容器部由树脂材料形成且在内部包含容纳空间和流路，所述容纳空间容纳所述射出液，所述流路将该容纳空间与使该射出液向外部射出的射出口连通，
配置高速照相机，使得能够在所述射出口相对于所述对象物从其正面侧进行了定位的给定状态下，从该对象物的背面侧夹隔着该对象物对配置有该射出口且相对于该对象物进行了定位的所述容器部的前端面进行拍摄，
从第1照射装置对所述前端面照射第1近红外光，
在利用所述第1照射装置照射了所述第1近红外光的状态下，利用所述高速照相机对从所述射出装置射出的所述射出液进行拍摄。
13.根据权利要求12所述的测定方法，其中，
所述第1照射装置从所述对象物的背面侧对所述前端面照射所述第1近红外光的照射角被设定为使得第1近红外光在该前端面的反射光朝向所述高速照相机。
14.根据权利要求13所述的测定方法，其进一步包括：
从第2照射装置对所述容器部的外周面照射第2近红外光，所述第2照射装置相对于在所述给定状态下未与所述对象物接触的该外周面从该对象物的正面侧入射第2近红外光的入射角被设定为使得向该容器部射入的该第2近红外光在该容器部内通过后朝向该前端面，
在利用所述第1照射装置照射了所述第1近红外光、并且利用所述第2照射装置照射了所述第2近红外光的状态下，利用所述高速照相机对从所述射出装置射出的所述射出液进行拍摄。
15.根据权利要求12所述的测定方法，其中，
所述第1照射装置是从所述对象物的正面侧照射所述第1近红外光的装置，所述第1近红外光向在所述给定状态下未与所述对象物接触的所述容器部的外周面射入，并且，该第1近红外光相对于该外周面的入射角被设定为使得向该容器部射入的该第1近红外光在该容器部内通过后朝向该前端面而照射该前端面。
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