KR20140021383A - 어븀야그 레이저를 이용한 마이크로젯 약물전달 시스템 - Google Patents

Abstract

피부를 통해 약물을 투여하기 위한 경피(俓皮)적 약물전달 시스템으로서 약물 용액을 미세 직경의 고속 마이크로젯 형태로 분사하여 피하 주사바늘에 의한 피부층의 천공 없이 약물 용액을 체내에 투여하는 무통증 무주사 바늘 약물전달 시스템에 관한 개선된 기술이 개시된다.
본 발명에서 제공하는 마이크로젯 약물전달 시스템은, 일정한 수용 공간을 가지며 밀폐된 내부에 압력발생용 액체로서 물이 밀실하게 채워져 있는 압력 챔버와; 상기 압력 챔버에 인접하여 배치되며 일정한 수용 공간 내에 약물 용액을 수용하도록 구비되고 일측에 상기 약물 용액이 외부로 마이크로젯 분사되는 마이크로 노즐이 형성된 약물 챔버와; 상기 압력 챔버와 상기 마이크로 약물 챔버의 사이에 배치되는 탄성막과; 상기 압력 챔버 내에 저장된 압력발생용 액체에 레이저를 조사하여 상기 압력발생용 액체 내에 버블을 발생시키도록 구비된 레이저 유닛을 포함하여 구성된다. 이때, 본 발명에 있어 상기 레이저 유닛은 발진파장이 2.8 ㎛ ~ 3.0 ㎛ 범위의 레이저 빔으로서, 특히 2.9 ㎛ 파장의 어븀야그(Er:YAG) 레이저를 사용하는 것을 특징으로 한다.

Description

어븀야그 레이저를 이용한 마이크로젯 약물전달 시스템 {MICROJET TRANS-DERMAL DRUG INJECTION SYSTEM USING Er：YAG LASER PULSE}

본 발명은 피부를 통해 약물을 투여하기 위한 경피(俓皮)적 약물전달 시스템에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 약물을 투여함에 있어 약물 용액에 순간적으로 강한 압력을 가하여 미세 노즐을 통해 고속의 마이크로젯 형태로 분사함으로써 피하 주사바늘에 의한 피부층의 천공 없이 약물이 피부 조직 내부로 투여되어 인체 또는 동물의 체내에 경피적으로 전달될 수 있도록 하는 무통증 무주사 바늘 약물전달 시스템에 관한 것이다.

일반적으로 의료 분야에서 치료용 약물을 환자의 체내에 비경구 투여하기 위한 방법으로서 예로부터 다양한 약물 전달 시스템(Drug delivery system)들이 적용되고 있다. 이러한 약물전달 시스템들 중 가장 보편적으로 사용되는 방식은 바늘식 주사기를 사용하는 것으로서, 이는 주사 바늘이 구비된 주사기를 환자의 피부에 찔러 약물을 직접 투여하는 방식이라 할 수 있다. 그러나, 이러한 전통적인 피하 주사 방식의 경우 주사시의 통증으로 인한 환자들의 불편이 큰 단점으로 지적되고 있으며, 피부층 천공으로 인한 상처 및 이를 통한 2차 감염의 우려가 있고, 아울러 주사기의 재사용이 어려우므로 자원의 낭비가 있다는 점 등 많은 단점들이 있었다.

상기와 같은 기존 바늘식 주사기의 단점들로 인해 기존에도 이를 대체하기 위한 무 주사바늘(needle-less) 약물 전달 시스템을 개발하려는 많은 연구가 있었으며, 이러한 연구의 일환으로서 약물에 강한 압력을 가해 미세 직경의 고속 마이크로젯 형태로 분사하여 피부 표피를 통해 직접 체내의 타겟 부위(target region)로 침투시키는 방식의 약물 전달 시스템이 제시된 바 있다.

이러한 마이크로젯 방식의 약물 전달 시스템에 관한 연구는 1930년대에 최초로 시도된 바 있다. 상기 초기 마이크로젯 약물 전달 시스템은 단순한 마이크로젯 메커니즘을 이용한 매우 기초적인 방식으로서, 상기 방식에 따르면 상호 감염의 우려, 시술시의 뒷 튀김(스플래쉬-백; splash back) 현상, 정확한 침투 깊이의 조정이 어려워 신뢰성이 떨어지는 문제 등 많은 문제점이 있었으며, 특히 시술시에 상당한 통증이 수반되는 단점이 여전히 남아 있음으로써 기존의 주사기를 대체하는 방식으로 널리 채용되지는 못하였다.

또한, 상기와 같은 마이크로젯 방식의 약물전달 시스템에서 나타난 통증 문제를 저감시키고 약물 투여를 안정화시키기 위한 방법으로서, Stachowiak 등은 압전 세라믹 소자를 이용한 마이크로젯 약물 전달 시스템을 개발하여 제안한 바 있다(J.C. Stachowiak et al , Journal of Controlled Release 135: 104 (2009)). 상기 Stachowiak에 의해 제안된 방식은 압전 세라믹 소자에 전기 신호를 가해 발생하는 진동을 이용하여 약물을 고속으로 마이크로젯 분사하는 방식으로서, 실시간 마이크로젯 분사 속도의 변화를 통해 신경 조직을 건드리지 않고 약물을 안정적으로 피부내로 주입시킬 수 있도록 함으로써 시술시의 통증을 효과적으로 저감시킬 수 있도록 하고 있다. 하지만, 이와 같이 약물 분사의 실시간 변동(time-varying) 모니터링을 구현하기 위해서는 매우 미량의 약물 수준에 대한 마이크로젯 조절이 가능하여야 하는데, 상기 압전 세라믹 소자를 이용한 방식의 경우 조절 정밀도에 한계가 있어 실제적인 약물 전달 시스템의 구현에 큰 어려움이 있었다.

한편, 상기와 같은 전기적 소자 및 장치를 이용한 방식 외에도 최근 연구 결과에 따르면 레이저를 이용한 약물전달 시스템이 보고된 바 있다 (V.Menezes, S. Kumar, ans Takayama, Journal of Apl . Phys . Letters 106, 086102 (2009)). 상기 방식은 알루미늄 호일(foil)에 레이저 빔을 가하고 이에 따라 유발되는 충격파(shock wave)를 통해 약물액을 마이크로젯 분사하는 방식으로서, 레이저의 경우 매우 좁은 영역 내에 높은 에너지를 집중시킬 수 있는 장점이 있는바 정밀한 수준의 무(無)주사바늘(needle-free) 약물전달 시스템이 가능하게 된다. 하지만, 상기와 같은 레이저-충격파를 이용한 방식의 경우 연속적으로 제어된 마이크로 젯의 분사가 불가능하다는 단점이 있으며, 특히 상기 방식의 경우 사용 후 알루미늄 호일이 변형되므로 한번 사용한 주사기의 재사용이 불가능하다는 문제가 있었다.

이에 본 발명자는 상기와 같은 종래 약물전달 시스템의 문제점을 인식하고 이를 개선하려는 연구를 계속하였는바, 그 결과 밀폐된 압력 챔버 내의 액체에 레이저를 조사하여 버블을 발생시키고 이러한 버블 발생에 따른 액체의 부피 팽창과 탄성막을 이용하여 약물 용액을 고속 마이크로젯 형태로 분사시켜 신체 조직 내로 투여하는 새로운 형태의 무주사바늘(needle-free) 약물전달 시스템을 개발한 바 있으며, 이는 대한민국 특허 제10-2010-56637호(발명의 명칭: 마이크로젯 약물전달 시스템)으로 출원된 바 있다.

상기 본 발명자의 선출원 발명은 기본적으로 약물 용액에 압력을 가하여 미세 노즐을 통해 고속 마이크로젯 분사함으로써 약물을 투여하는 마이크로젯 약물전달 시스템에 관한 발명으로서, 그 구조는 일정한 수용 공간 내에 압력발생용 액체가 밀실하게 채워져 있는 압력 챔버(10)와; 상기 압력 챔버(10)에 인접하게 배치되고 약물 용액을 수용한 약물 챔버(20); 상기 압력 챔버(10)와 약물 챔버(20)의 사이에 배치되어 이들을 구획하는 탄성막(30) 및 상기 압력 챔버(10) 내에 레이저 등 강한 에너지를 집중시키는 에너지 포커싱 유닛(40)을 포함하여 구성되어 있다.

즉, 상기와 같은 선출원 마이크로젯 약물전달 시스템에 따르면, 에너지 포커싱 유닛(40)을 통해 레이저 등 강한 에너지를 압력 챔버(10) 내의 압력발생용 액체(100)에 집중적으로 조사하게 되면, 상기 압력발생용 액체(100) 내에 버블이 발생하고, 이와 같이 발생된 버블이 급격히 팽창/소멸하는 과정에서 탄성막(30)을 확장/진동시키며, 이러한 탄성막의 확장/진동을 통해 약물 챔버(20) 내의 약물 용액을 노즐 외부로 빠르게 밀어냄으로써 신체의 연조직을 통과하기에 충분한 속도로 약물을 마이크로젯 분사하는 내용의 기술이 개시되어 있다.

한편, 상기와 같은 본 발명자의 선출원 발명에서는 현재 의료용 레이저 기기로서 널리 사용되고 있는 일반적인 큐스위치 엔디야그 레이저(Q-switched Nd:YAG laser)를 사용하였으며, 그 출력은 532 nm의 파장대, 5 ~ 9 ns 펄스 주기 및 10Hz 주파수의 레이저를 적용하였다. 그러나, 본 발명자가 추가로 연구를 진행한 결과, 상기와 같은 파장대의 엔디야그 레이저 방식을 사용한 마이크로젯 약물전달 시스템의 경우 마이크로젯의 분사 속도는 빠르지만 생체 조직 내로 침투되는 깊이 및 확산 넓이에 있어 다소 부족한 면이 있으며, 침투된 약물의 조직 내 분포에 있어서도 그 균등도 면에서 다소 미흡한 점이 발견되었다.

특히, 상기 본 발명자의 선출원 발명에 있어 분사되는 마이크로젯을 고속 카메라로 촬영하여 분석한 결과 마이크로젯의 형태에서 매끄럽게 진행하지 못하고 약간의 흩어지는 현상이 발견되었는데, 이는 버블의 확장에 따른 1차 마이크로젯 후 충격파에 의해 발생한 2차 마이크로젯 중 일부 약물 용액 방울이 앞서 분출된 약물 용액보다 속도가 빨라 추돌(追突)해 지나쳐 나가는 과정에서 발생하는 것으로 예측된다.

따라서, 본 발명자는 상기와 같은 선출원 마이크로젯 약물전달 시스템에서 나타난 문제점을 해결하여 더욱 효율적인 약물전달 시스템을 개발하고자 하는 연구를 진행하였으며, 그 결과 아래에서 설명하는 것과 같은 개선된 마이크로젯 약물전달 시스템을 개발하게 되었다.

본 발명은 전술한 바와 같이 본 발명자에 의해 개발된 기존의 마이크로젯 약물전달 시스템을 더욱 개량 발전시킨 것으로서, 구체적으로 본 발명은 기존의 마이크로젯 약물전달 시스템에 비해 동일하거나 낮은 에너지를 사용하고도 신체 조직내로 약물을 투여함에 있어 더욱 깊고 넓은 침투 범위를 확보할 수 있는 마이크로젯 약물전달 시스템을 제공하는 것을 그 해결하고자 하는 기술적 과제로 한다.

상기와 같은 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서 본 발명에서 제공하는 마이크로젯 약물전달 시스템은, 일정한 수용 공간을 가지며 밀폐된 내부에 압력발생용 액체로서 물이 밀실하게 채워져 있는 압력 챔버와; 상기 압력 챔버에 인접하여 배치되며, 일정한 수용 공간 내에 약물 용액을 수용하도록 구비되고 일측에 상기 약물 용액이 외부로 마이크로젯 분사되는 마이크로 노즐이 형성된 약물 챔버와; 상기 압력 챔버와 상기 마이크로 약물 챔버의 사이에 배치되는 탄성막과; 상기 압력 챔버 내에 저장된 압력발생용 액체에 레이저를 조사하여 상기 압력발생용 액체 내에 버블을 발생시키도록 구비된 레이저 유닛을 포함하여 구성된다.

그리고, 상기와 같은 구성에 따른 본 발명의 마이크로젯 약물전달 시스템에 있어서, 상기 레이저 유닛은 발진파장이 2.8 ㎛ ~ 3.0 ㎛ 범위의 레이저 빔을 조사하는 것을 특징으로 한다. 특히, 본 발명에 있어서 상기 레이저 유닛은 2.9 ㎛ 파장의 레이저 빔을 조사하는 어븀야그(Er:YAG) 레이저 발진장치인 것이 바람직하며, 이때, 상기와 같은 2.9 ㎛ 파장의 레이저 유닛에서 각 펄스당 지속시간은 250 ㎲로 유지되는 것이 더욱 바람직하다.

상기와 같은 본 발명의 마이크로젯 약물전달 시스템에 따르면, 기존에 엔디야그 레이저를 사용하였던 마이크로젯 약물전달 시스템과 비교할 때, 동일하거나 더 낮은 에너지를 사용하고도 신체 조직내로 약물을 투여함에 있어 더욱 깊고 넓은 침투 범위를 확보할 수 있으므로 마이크로젯 약물전달 시스템에 있어 효율성 및 신뢰도를 더욱 향상시킬 수 있는 효과가 있다.

또한, 상기와 같은 본 발명의 마이크로젯 약물전달 시스템에 따르면, 기존의 마이크로젯 약물전달 시스템에 비해 시술시 뒷튀김(splash-back)이 적고, 피부의 손상을 줄일 수 있는 효과도 있다.

도1은 본 발명에 따른 마이크로젯 약물전달 시스템의 기본적인 구성 개요 및 약물 용액이 마이크로젯 분사되는 작동 메커니즘을 도시한 도면이다.
도2a와 도2b는 테스트용 마이크로젯 인젝터에 엔디야그 레이저 및 어븀야그 레이저를 가했을 때 압력추진용 액체에 발생하는 버블을 연속 촬영한 이미지이다.
도3a와 도3b는 본 발명에 따른 어븀야그 마이크로젯 약물전달 시스템과 기존 선출원 발명의 엔디야그 마이크로젯 약물전달 시스템에 있어 마이크로젯의 진행을 초고속 카메라로 촬영한 연속 영상 사진이다.
도4는 전술한 마이크로젯 인젝터 테스트에서 엔디야그 레이저 및 어븀야그 레이저에 의해 발생된 마이크로 젯의 속도를 시간 경과에 따라 나타낸 그래프이다.
도5는 엔디야그 마이크로젯 시스템과 어븀야그 시스템 각각에 대하여 상기 관계식에 따라 산출된 마이크로 젯 출력 파워를 도시한 그래프이다.
도6은 엔디야그 레이저 시스템 및 어븀야그 레이저 시스템 각각에 대해 젯 당 약물 투여량을 도시한 그래프이다.
도7은 엔디야그 레이저 시스템 및 어븀야그 레이저 시스템 각각에 대해 젯의와해(breakup)가 일어나는 젯의 진행 거리를 나타내는 도면이다.
도8은 엔디야그 레이저 및 어븀야그 레이저 시스템에서 동물 생체조직 실험에 사용된 실험 세트의 사진이다.
도9는 동물 생체조직 실험 결과로서 약물 실험용액의 피부조직 침투에 의한 FITC 염색 상태 결과를 보여주는 것이다.
도10은 엔디야그 레이저 및 어븀야그 레이저 시스템에서 발생한 버블이 최대 크기에 이르렀을 때의 크기를 비교해 보여주는 사진이다.

이하, 첨부한 도면 및 실험 결과 자료를 참조하여 본 발명의 마이크로젯 약물전달 시스템에 대해 더욱 상세히 설명한다.

일반적으로 약물전달 시스템이란 신체 내부로 필요한 약물을 투여함에 있어 약물의 방출 속도를 조절하거나 약물을 목표 부위에 효율적으로 전달하는 방법 및 수단을 통칭한다. 근래에는 상기와 같은 약물전달 시스템에 있어 피부 조직을 타겟 부위로 하여 피부를 통한 약물의 투여 및 전달이 주요한 관심사로 부각되고 있는데, 이러한 피부를 통한 경피적 약물전달 시스템의 대표적인 방식으로는 약물 패치(patch)를 들 수 있다.

한편, 피부 조직은 크게 표피(epideris)와 진피(dermis)로 이루어진다. 표피는 피부의 가장 바깥쪽에 위치한 층으로서, 일차적으로 외부로부터 유해한 병원균이 침입하는 것을 막는 보호막으로서의 기능을 하며, 아울러 신체로부터 수분이 증발하는 것을 막는 역할 등을 한다. 상기와 같은 표피(epidermis)의 두께는 연령, 성별 등에 따라 다소 차이가 있지만 사람의 경우 대략 500㎛ 안팎의 두께로 형성된다.

이러한 표피는 무통증 약물전달 시스템의 구현에 있어 매우 중요한 의미를 가진다. 즉, 상기한 표피의 경우 혈관 및 신경 세포가 거의 존재하지 않으므로, 피부를 통해 경피적으로 약물을 투여함에 있어 약물 용액이 표피 세포를 통과하여 진피 상부에 스며들 정도의 깊이로 침투시키게 되면 피부를 관통하여 약물을 투여함에 따른 출혈과 통증의 유발을 최소화하면서 효과적인 약물전달이 가능하게 된다.

따라서, 하기에서 설명하는 바와 같이 본 발명에서 제공하는 마이크로젯 약물전달 시스템은 피부를 통해 약물을 경피적으로 전달하는 기술에 관한 것으로서, 기본적으로 약물 마이크로 젯이 피부 표피를 뚫고 진피 내부로 침투하기에 충분한 속도를 가짐으로써 피부를 통한 무통증 약물전달 시스템으로서의 적합한 성능을 확보함과 동시에, 침투된 약물이 조직 내에서 균일하게 확산될 수 있으며, 뒷튀김 현상도 최소화할 수 있어 기존의 마이크로젯 약물전달 시스템에 비해 효율성 및 신뢰성을 향상시킬 수 있도록 구현한 것이다.

이하에서는 상기와 같이 개량된 마이크로젯 약물전달 시스템으로서 본 발명이 가지는 주요한 기술적 구성을 더욱 상세히 설명하고, 실험 결과를 통해 본 발명의 향상된 효과를 기존의 시스템과 비교하여 설명한다.

[ 본 발명 마이크로젯 약물전달 시스템의 기본 구성 및 작용 원리 ]

도1은 본 발명에 따른 마이크로젯 약물전달 시스템의 기본적인 구성 개요 및 약물 용액이 마이크로젯 분사되는 작동 메커니즘을 도시한 도면이다. 도1의 각 도면에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 마이크로젯 약물전달 시스템은 전체적으로 소정 용량의 약물 용액을 저장하였다가 외부로 마이크로젯 분사하여 체내로 투여하는 주사 기기로서의 마이크로젯 인젝터 유닛(1)과, 상기 마이크로젯 인젝터 유닛(1)에서 약물이 마이크로젯 분사되기 위한 추진 에너지를 공급하는 수단으로서 레이저 유닛(2)을 포함하여 구성된다.

상기 마이크로젯 인젝터(1)는 도시된 바와 같이, 전체적으로 볼 때 하나의 하우징 내에 두개의 챔버가 연이어 형성된 구조로 되어 있는데, 전면측에는 피분사 약물 용액(200)을 저장하는 약물 챔버(20)가 배치되고, 그 후면측에는 상기 약물 챔버(20) 내의 약물 용액(200)에 추진력을 가하기 위한 압력실에 해당하는 것으로서 내부에 압력추진용 액체(100)가 밀실하게 채워진 압력 챔버(10)가 연속된 구조로 되어 있다. 그리고, 상기 약물 챔버(20)와 압력 챔버(10)를 구획하는 경계벽은 탄성 재질의 탄성막(30)으로 형성됨으로써 상기 압력 챔버(10) 내 압력추진용 액체(100)의 물리적 상태 변화에 따라 탄성적으로 신장·변형되어 인접한 약물 챔버(20) 내 약물 용액(200)에 압력을 가해 분출시킬 수 있도록 구성되어 있다.

상기와 같은 본 발명의 마이크로젯 약물전달 시스템에 있어, 상기 압력추진용 액체(100)로는 레이저 유닛(2)으로부터 레이저 에너지를 받아 흡수하여 버블이 발생될 수 있는 액체, 졸 또는 젤 등 여러 액상 물질이 될 수 있으며, 가장 바람직하게는 물을 사용할 수 있다. 상기 압력추진용 액체(100)로 물을 사용할 경우 레이저 조사 및 인젝션 전후로 잔여 버블이 남아 분사 효율이 저하되는 것을 최소화할 수 있도록 가스 제거된(degassed) 물을 사용하는 것이 바람직하며, 특히, 순수한 물에 수용성 전해질(예컨대 소금)을 첨가하게 되면 분자들이 이온화되는 효과로 액체의 구조 붕괴에 필요한 에너지가 적어지므로 그만큼 더 효율이 더 좋아질 수 있다.

상기 탄성막(30)은 천연 또는 합성 고무 등의 탄성 재질로 이루어진 얇은 박막형 부재로서, 재질 특성상 팽팽하게 펴진 상태를 유지하다가 외부로부터 물리적 압력을 받으면 변형 및 탄성 회복이 가능한 재질로 이루어진다. 상기 탄성막(30)에 사용되는 재질은 니트릴 부타디엔 고무(NBR) 재질이 바람직하게 사용될 수 있으며, 상기 NBR 재질은 신축성이 우수할 뿐 아니라 낮은 열 전도도를 가지므로 레이저 조사시의 열 전달에 의한 약물 손상도 방지할 수 있다.

상기 레이저 유닛(2)은 레이저 빔을 발생시키는 레이저 발진 장치에 해당하는 것으로서, 본 발명에 있어 상기 레이저 유닛(2)으로부터 방출된 레이저 빔은 상기 압력 챔버(10)의 압력발생용 액체(100) 내 한 점에 촛점이 맞게 조사되어 버블을 발생시킬 수 있도록 마련된다. 본 발명자의 선출원 발명에 따르면, 상기 레이저 유닛으로는 현재 의료용 레이저 기기로서 널리 사용되고 있는 큐스위치 엔디야그 레이저(Q-switched Nd:YAG laser) 장치가 가장 적합한 장비로서 사용되었으나, 본 발명에서는 다양한 연구 및 실험 결과 레이저 발생 방식으로서 2.9 ㎛ 파장 대의 어븀야그 레이저(Er:YAG laser)를 적용할 때 마이크로젯의 침투 깊이 및 분포 상태 등 여러 면에서 기존의 엔디야그 레이저에 비해 월등히 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다.

상기와 같은 구성으로 이루어진 본 발명의 마이크로젯 약물전달 시스템에 있어 약물 용액(200)을 마이크로젯 분사 추진시키는 원동력은 상기 압력 챔버(10)에 채워진 압력추진용 액체(100)로부터 발생하는 것으로, 본 발명에서는 상기 압력추진용 액체(100)에 에너지를 집중적으로 가함에 의해 액체 내부에 급격한 버블(150)을 발생시키고, 이와 같은 버블 발생에 따라 탄성막(30)이 약물 챔버 쪽으로 순간적으로 강하게 밀림으로써 약물 챔버(20) 내의 피분사 약물 용액(200)에 추진 압력을 가하도록 되어 있다.

즉, 도1의 (a)에서 보는 바와 같이, 레이저 유닛(2)을 가동하여 압력 챔버(10) 내에 밀실하게 채워진 압력추진용 액체(100)에 초점을 맞춰 레이저 빔을 조사하면, 레이저 빔에 의해 집중된 에너지를 받은 압력추진용 액체(100)의 분자 구조에 붕괴가 일어나 도1의 (b)에서 보는 바와 같이 액체 내에 기체 버블(150)이 발생하게 된다.

상기와 같이 압력추진용 액체(100) 내에 생성된 버블은 순간적으로 급격히 팽창하였다가 소멸하는데, 이와 같이 밀봉된 압력 챔버(10) 안에서 버블의 급격한 팽창/소멸로 인한 급작스러운 부피 변화는 탄성막(30)의 변형을 일으키게 되고, 이러한 탄성막의 변형은 인접한 약물 챔버(20) 내의 약물 용액(200)에 대한 외력으로 작용하여 마이크로 노즐을 통해 약물 용액을 강하고 빠르게 밀어냄으로써 피부 조직을 뚫고 들어가기에 충분한 속도의 약물 마이크로젯을 생성하게 되는 것이다.

또한, 도1의 (c)에서 보는 바와 같이 버블의 팽창 및 소멸 속도에 따라서는 버블 소멸시에 급격한 부피 변동에 의한 충격파가 발생할 수도 있으며, 이와 같이 발생된 충격파가 탄성막으로 전달되어 진동을 일으킴으로써 2차 마이크로 젯이 발생할 수도 있다.

[구체적 동작 메커니즘 비교]

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 본 발명자의 선출원 마이크로젯 약물전달 시스템에 있어 레이저 발생 유닛으로서 엔디야그 레이저(Q-switched Nd:YAG laser)를 사용하였던 것에 대하여 어븀야그 레이저(Er:YAG laser)를 적용함으로써 효율성 및 신뢰성을 더욱 높일 수 있도록 한 것을 특징으로 한다.

한편, 엔디야그 레이저를 이용한 선출원 마이크로젯 약물전달 시스템과 어븀야그 레이저를 이용한 본 발명의 마이크로젯 약물전달 시스템은 기본적으로 앞서 설명한 바와 같이 일측에 탄성막(30)이 구비된 압력 챔버(10) 내의 액체(100) 내에 레이저를 가할 때 발생되는 버블을 이용하여 탄성막의 진동으로 약물을 마이크로 젯 분사한다는 점에서 기술적 특징을 공유하는 한편, 더욱 심층적인 연구를 통해 버블의 발생 및 성장 등에 있어 구체적인 동작 메커니즘 면에서는 차이점을 보임을 확인하였다.

즉, 엔디야그 레이저 마이크로젯 약물전달 시스템의 경우 캐비테이션(cavitation)에 의해 버블이 발생하고 압력 구배의 영향으로 버블이 성장하는 것인 반면, 본 발명의 어븀야그 마이크로젯 약물전달 시스템에서는 레이저 에너지를 흡수한 액체의 보일링(boiling)에 의해 버블이 발생하여 온도 구배에 의해 버블 성장이 영향받는 메커니즘을 보임을 확인하였다.

먼저, 엔디야그 레이저 마이크로젯 약물전달 시스템의 메커니즘을 더욱 상세하게 살펴 보면, 버블의 발생에 대한 주요 작용 원인은 캐비테이션에 의한 것으로서, 즉 레이저의 촛점이 맞춰진 부분에 강한 에너지가 집중되면 그 지점에서 국부적으로 물 분자 사이의 결합이 붕괴(optical breakdown)되어 응집력이 약화되고 이로 인해 액체의 포화 증기압 이하로 액압(液壓)이 저하됨으로써 기체 버블이 발생하게 된다. 본 발명자의 실험 관찰에 따르면 단파장 엔디야그 레이저의 강한 에너지로 인해 상기 기체 버블은 주로 플라즈마 상태로 존재함을 확인하였다.

이에 비해, 본 발명의 어븀야그 레이저 마이크로젯 시스템에 의하면, 어븀야그 레이저의 경우 상대적으로 물에 의해 흡수가 잘 일어나는 파장 대의 레이저로서, 초점 부위를 중심으로 레이저 빔의 경로에서 에너지를 흡수한 액체의 온도가 끓는 점 이상으로 상승함으로써 기화에 의해 수증기 형태의 기체 버블이 발생하는 메커니즘을 가지게 된다.

상기와 같이 기존의 엔디야그 마이크로젯 시스템과 본 발명의 어븀야그 마이으로젯 시스템은 그 버블의 발생 작용이 캐비테이션과 보일링으로서 기본적인 메커니즘의 면에서 차이를 나타내며, 이에 따라 생성되는 버블의 모양, 크기, 성장 속도, 유지 시간 등에서 차이를 보이게 된다.

또한, 발진 레이저의 펄스 지속시간에 따른 영향의 측면으로서, 선출원 발명의 엔디야그 레이저 시스템의 경우 캐비테이션에 의한 버블 발생으로서 기본적으로 버블 유지시간이 짧고, 여기에 상대적으로 펄스 주기가 짧은 레이저를 가해 줌으로써 버블의 발생과 소멸이 매우 짧은 시간 동안 반복적으로 이루어지는 특성을 나타내었다. 따라서, 이러한 엔디야그 레이저 시스템에 따르면, 급속한 버블의 발생 및 확장, 소멸이 반복됨에 의해 액체 내에 충격파가 발생되며, 이러한 충격파는 탄성막의 진동을 일으킴으로써 약물 용액이 마이크로젯 분사되는 주요한 추진력으로 작용되는 것을 확인하였다. 따라서, 선출원 발명의 엔디야그 레이저 시스템에서는 버블 발생에 따른 압력발생용 액체의 부피 증가와 더불어 상기와 같은 충격파에 의한 탄성막의 진동의 2가지 작용에 의해 약물 용액의 마이크로젯 분사가 이루어지는 것임을 알 수 있었다.

이에 비해, 본 발명의 어븀야그 마이크로젯 약물전달 시스템에서는 레이저 에너지를 흡수한 액체의 보일링에 의한 버블 발생이 일어나는 것으로서, 버블의 발생 이후 확장 속도는 느리지만 버블의 크기가 엔디야그 레이저를 적용했을 때에 비해 매우 크고 유지시간도 긴 특성을 나타내었다. 그리고, 상기와 같은 본 발명의 어븀야그 시스템에 따르면 버블 확장시 유의미한 충격파는 발생되지 않았으며, 주로 버블의 부피 팽창에 따라 탄성막이 신장됨으로써 약물용액을 가압하는 단일 작용에 의해 마이크로젯 분사가 이루어지는 메커니즘을 나타냄을 확인하였다.

따라서, 상기와 같은 기존의 엔디야그 마이크로젯 약물전달 시스템과 본 발명의 어븀야그 마이크로젯 약물전달 시스템은 그 기본적인 메커니즘의 차이로 인해 버블의 생성 형태, 마이크로젯 분사 효율, 인젝션 성능 등 마이크로젯 약물전달 시스템으로서의 특성에 차이를 보이게 되며, 이하에서는 양 시스템에 있어서 구체적인 성능 및 특성 차이를 실험을 통해 비교하여 나타내었다.

[ 시험 제품 제작 및 비교 시험 ]

상기에서 설명한 것과 같은 본 발명의 마이크로젯 약물전달 시스템의 성능 및 개선된 효과를 확인하기 위해 시험 제품에 의해 마이크로젯 약물전달 시스템을 구현하고 이에 대한 테스트를 진행하였다.

테스트 용 마이크로젯 인젝터의 전체적인 몸체 재질로는 스테인레스 스틸을 사용하여 실린더 형태로 제작하였으며, 내부가 비어 있는 2개의 스테인레스 스틸 실린더 사이에 탄성막을 배치하여 연결하고, 실린더 부품 사이를 링 스크류(Ring screw)로 조여 마이크로젯 인젝터를 조립 제작하였다. 선단부 마이크로 노즐의 직경은 100 ㎛로 제작하였으며, 탄성막으로는 두께 200㎛, 경도 53, 극한강도 101.39㎏/㎠, 신장률 449.79%의 니트릴 부타디엔 고무(NBR)를 사용하였다.

레이저 유닛으로는 기존의 마이크로젯 약물전달 시스템과의 비교를 위해 상기 테스트용 마이크로젯 인젝터에 엔디야그 레이저 발진장치와 어븀야그 레이저 발진장치를 교체 장착하면서 시험하고 그 결과를 비교하였다. 기존 방식인 엔디야그 레이저 장치로는 의료용 레이저 기기로서 널리 사용되고 있는 큐스위치 엔디야그 레이저(Q-switched Nd:YAG laser)를 사용하였다. 상기 엔디야그 레이저 장치의 파장은 1064nm의 파장을 적용하고, 펄스 주기는 7 ns, 출력 에너지는 408 mJ/pulse의 레이저를 출력하여 적용하였다.

한편, 본 발명의 방식인 어븀야그 레이저 장치에 있어 발진 파장은 2.94 ㎛(2940 nm)를 적용하였으며, 출력 에너지는 408 mJ/pulse, 펄스 주기는 250 μs를 적용하여 실험하였다. 아래 [표 1]은 상기와 같은 테스트에 사용된 엔디야그 레이저 및 어븀야그 레이저 시스템에 있어 각 시스템의 레이저 출력 특성을 정리하여 표로 나타낸 것이다.

시스템별 레이저 출력 정보

	Nd:YAG	Er:YAG
레이저 에너지	408 mJ	408 mJ
파장	1064 nm	2940 nm
펄스 지속시간	7 ns	250 ㎲

한편, 상기 테스트용 마이크로젯 인젝터에 있어 압력추진용 액체로는 물(증류수)을 사용하였으며, 가스 제거된(degassed) 물에 전해질로서 소금을 3% 농도로 용해시킨 것을 사용하였다.

[ 시험 결과 ]

1. 버블 생성 형태 비교

도2a 및 도2b는 상기와 같은 테스트용 마이크로젯 인젝터에 엔디야그 레이저 및 어븀야그 레이저를 가했을 때 압력추진용 액체에 발생하는 버블에 대해 생성부터 소멸까지 연속적으로 촬영한 이미지이다. 도2a는 엔디야그를 이용한 기존의 시스템에서 발생한 버블을 촬영한 것이고, 도2b는 어븀야그를 이용한 본 발명의 시스템에서 발생한 버블을 촬영한 연속 사진이다.

도2a에 도시된 결과와 같이, 엔디야그 레이저를 이용한 기존의 시스템에서는 매우 빠른 시간(151 ㎲)에 버블이 최대 크기로 확장되었으며, 그 최대 직경은 3216 ㎛로 측정되었다.

이에 비해, 도2b에 도시된 결과와 같이, 어븀야그 레이저를 이용한 본 발명의 시스템에 따르면, 버블 발생 후 상대적으로 긴 시간(933 ㎲)에 걸쳐 버블의 크기가 확장되는 양상을 보였으며, 그 최대 직경은 13249 ㎛에 이름으로써 엔디야그 레이저를 적용했을 때에 비해 월등히 큰 크기의 버블이 발생함을 확인할 수 있었다(도10의 비교 사진 참조). 따라서, 도2 및 도10에 도시된 결과로 볼 때, 기존의 엔디야그 레이저를 이용한 기존의 시스템에 비해 본 발명의 어븀야그 레이저를 이용한 시스템이 훨씬 많은 양의 약물 용액 마이크로젯을 효율적으로 생성할 수 있음을 예상할 수 있다.

또한, 생성된 버블의 형태를 보게 되면, 도2a에서 보는 바와 같이, 엔디야그 레이저를 이용한 시스템에서의 버블은 대략 원형의 단면 형태를 가지는 반면, 도2b에서 보는 바와 같이 본 발명의 어븀야그 시스템에서는 상하로 긴 타원 단면의 형태를 가지는 것을 알 수 있다. 이에 대한 이유는 엔디야그 레이저의 경우 물에 거의 흡수되지 않는 파장대의 레이저로서 주로 촛점 부분에 집중된 에너지에 의해 물의 분자 결합구조 붕괴가 일어나는 것임에 비해, 어븀야그 레이저의 경우에는 물에 잘 흡수되는 파장대로서, 촛점 부위뿐 아니라 레이저가 지나가는 경로 부분(도1 (a)에서 식별부호 120)에 있어서도 레이저 에너지가 물에 흡수됨에 따라 촛점 부위 윗쪽으로도 기화가 일어나 상하로 긴 형태의 버블이 생성되는 것으로 판단된다.

양 시스템에서 버블 특성 비교

	Nd:YAG	Er:YAG
버블 성장 시간	151 ㎲	933 ㎲
최대 직경	3.2 mm	13.2 mm
최대 확장속도	39 m/s	26.5 m/s
표면 평활 상태	매끄러움	비교적 거침
버블 형태	구형	상하확장형
버블 소멸 진행	팽창-소멸 리바운딩	팽창 후 준정상 상태(Quasi-steady state)로 소멸

2. 마이크로 젯 출력 비교

도3a 및 도3b는 본 발명에 따른 어븀야그 마이크로젯 약물전달 시스템과 기존 선출원 발명의 엔디야그 마이크로젯 약물전달 시스템에 있어 마이크로젯의 진행을 초고속 카메라로 촬영한 연속 영상 사진으로서, 도3a는 기존의 엔디야그 레이저를 이용한 시스템의 마이크로젯 영상을, 도3b는 본 발명의 어븀야그 레이저를 이용한 시스템의 마이크로젯 영상을 찍은 것이다.

도3a에서 보는 바와 같이, 기존의 엔디야그 레이저를 이용한 마이크로젯 약물전달 시스템에 의하면, 약물 마이크로젯의 진행 형태가 비교적 매끄럽지 못하고 마이크로젯 선단부에서 약물의 불규칙한 흩어짐(scatter)이 관찰되는 등 젯 안정성에서 다소 미흡한 점이 관찰되었다. 특히, 도3a에 따르면, 약물 마이크로젯의 분사가 한번에 집중적으로 이루어지지 못하고, 2번에 걸쳐 나누어 분산되는 형태를 가짐으로써 추진력 및 효율성 면에 손실이 있는 것으로 예측된다.

이에 비해 도3b에 따르면, 본 발명의 어븀야그 레이저를 이용한 마이크로젯 약물전달 시스템의 경우, 도3a에 도시된 기존의 것에 비해 약물 마이크로젯의 형태가 훨씬 매끄럽고 흐트러짐 없이 일관된 진행 상태를 보이고 있으며, 마이크로젯의 분사가 한번에 집중적으로 이루어짐으로써 젯의 형태 안정성 면에서 더욱 우수한 결과를 보임을 확인할 수 있었다.

2. 마이크로 젯 속도 및 형태 비교

도4는 전술한 마이크로젯 인젝터 테스트에서 엔디야그 레이저 및 어븀야그 레이저에 의해 발생된 마이크로 젯의 속도를 시간 경과에 따라 나타낸 그래프로서, 도4의 (a)는 엔디야그 레이저에 의한 마이크로 젯 속도 변화를, 도4의 (b)는 어븀야그 레이저에 의한 마이크로 젯 속도 변화를 나타낸 것이다.

도4의 결과 그래프에서 보는 바와 같이, 초기 마이크로 젯의 속도의 경우 엔디야그를 적용한 시스템이 어븀야그 레이저 시스템에 비해 높은 것으로 나타났다. 또한, 도4의 (a)를 참조하여 마이크로 젯 속도 변화의 추이를 살펴 보면, 엔디야그 레이저 시스템의 경우 최초의 마이크로 젯 분사분에서 최대의 속도를 나타내고 그 이후로는 점차로 젯의 속도가 감소되는 양상을 보임을 알 수 있다.

이에 비해, 어븀야그 레이저 시스템의 경우에는 도4의 (b)에서 보는 바와 같이, 초기 젯의 속도는 낮지만 그 이후로 빠르게 속도가 상승하고, 최대 속도(약 50 m/s)에 도달한 후 상당 시간 속도를 유지하는 형태를 나타냄을 확인할 수 있다.

한편, 상기 각 시스템에 있어 마이크로 젯 분사의 형태적 특성을 더욱 자세히 살펴 보면, 도3a 및 도4의 (a)에서 보는 바와 같이, 엔디야그 레이저 시스템의 경우 크게 2개의 마이크로 젯이 연이어 분사되는 형태를 나타내는 반면, 어븀야그 레이저 시스템의 경우에는 도3b 및 도4의 (b)에서와 같이 약물 용액이 연속적으로 분사되며 하나의 단일한 마이크로 젯을 이루고 있음을 알 수 있다.

또한, 상기 각 시스템에 있어 마이크로 젯의 지속 시간을 보게 되면, 엔디야그 시스템의 경우 상술한 바와 같이 2개의 마이크로 젯이 나오는데, 측정 결과 1차 마이크로 젯은 162±27 ㎲의 지속 시간을 가지며, 2차 마이크로 젯은 261±41 ㎲의 지속 시간을 가짐으로써 전체적으로는 423±56 ㎲의 지속 시간을 가지는 것으로 나타났다.

이에 비해, 어븀야그 레이저 시스템에서는 하나의 단일 마이크로 젯이 나오는 것으로, 그 지속 시간은 940±50 ㎲에 이름으로써 상당히 긴 시간 동안 약물 용액이 분출되는 것을 확인할 수 있었다.

마이크로 젯 지속 시간

Nd:YAG		Er:YAG
1차 젯	162 ± 27 ㎲	단일 젯	940 ± 50 ㎲
2차 젯	261 ± 41 ㎲
합계	423 ± 56 ㎲

3. 인젝션 성능 평가 - 마이크로 젯 파워 및 침투 성능 비교

경피적 약물전달 시스템으로서 약물 용액 인젝션 성능을 알아보기 위해 피부 조직을 모사한 테스트 타겟 모델로서 7% 젤라틴을 이용하고, 엔디야그 레이저 시스템 및 어븀야그 레이저 시스템 각각에 대해 상기 젤라틴에 대한 침투 성능을 테스트하였다.

한편, 침투 성능 테스트에 대한 예비적 고찰로서, 마이크로젯 약물전달 시스템에서 약물용액을 피부 내로 침투시킬 수 있는 깊이는 분사되는 젯의 파워와 직접적인 연관이 있을 것으로 예상되는바, 전술한 마이크로 젯의 속도-시간 간의 테스트 결과를 이용하여 엔디야그 레이저 시스템과 어븀야그 레이저 시스템에서 마이크로 젯 파워를 산출하고 비교하였다. 마이크로 젯 파워의 산출은 다음의 관계식을 이용하였다.

상기 관계식에서 알 수 있는 바와 같이, 마이크로 젯의 파워는 분출 속도의 세제곱에 비례하는 것으로서, 도5는 엔디야그 마이크로젯 시스템과 어븀야그 시스템 각각에 대하여 상기 관계식에 따라 산출된 마이크로 젯 출력 파워를 도시한 그래프이다.

도5의 결과 그래프를 참조하면, 파워의 최대치(Peak power)의 면에서는 엔디야그 시스템이 어븀야그 시스템에 비해 월등히 높은 값을 나타냄을 확인할 수 있으므로, 피부 침투 성능에 있어서는 엔디야그 시스템이 좀더 좋은 성능을 가질 것으로 예상할 수 있다. 하지만, 도5에 따르면, 엔디야그 시스템의 경우 마이크로 젯 분사 직후에 최대 순간 속도를 나타낸 다음 급속히 속도가 감소하는 양상을 나타내는 반면, 어븀야그 시스템의 경우 초기 속도는 상대적으로 낮지만 마이크로 젯 분사가 계속될수록 속도가 증가하면서 비교적 오랜 시간 동안 높은 속도를 유지하는 양상을 나타내는바, 약물전달 시스템으로서의 피부 조직에 대한 종합적인 침투 성능을 비교함에 있어 단순히 최대 순간 속도만 가지고 판단하는 것은 적합하지 않음을 알 수 있다.

즉, 피부를 통해 약물을 체내로 투여하는 경피적 약물전달 시스템에 있어 주요하게 고려되어야 할 성능은 필요한 양의 약물을 효율적이고 안정적으로 체내로 공급할 수 있도록 하는 것이라 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 마이크로젯 약물전달 시스템에 있어 경피적 약물전달 시스템으로서의 성능을 정확히 판단하기 위해서는 약물이 타겟 조직 내 충분한 깊이로 침투될 수 있는지 및 안정적인 투여량의 확보가 가능한지 등이 주요 평가 사항으로서 고려되어야 할 것으로서 이에 대한 실험을 실시하고 그 결과를 다음과 같이 기재하였다.

4. 인젝션 성능 평가 - 약물 침투 깊이 비교

전술한 바와 같이 피부 조직을 시뮬레이션한 타겟 모델로서 7% 젤라틴에 대한 침투 테스트를 수행하여 엔디야그 시스템 및 어븀야그 시스템에 있어 약물 마이크로 젯이 젤라틴 내부로 침투된 깊이를 측정하였다. 테스트 결과는 5회에 걸쳐 측정한 값의 평균치로 나타내었으며, 그 결과 엔디야그 시스템의 경우 평균 1.78 mm의 침투 깊이를 나타내었으며, 어븀야그 시스템의 경우는 평균 1.66 mm의 침투 깊이를 나타내었다.

상기 침투 깊이 측정 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 어븀야그 레이저 시스템의 경우 엔디야그 시스템과 비교할 때 마이크로 젯의 최대 파워 면에서는 낮은 성능을 가지지만 엔디야그 시스템보다 훨씬 낮은 에너지를 사용하면서도 침투 깊이 면에서 큰 차이가 없거나 대등한 성능을 나타냄을 확인할 수 있었다.

5. 인젝션 성능 평가 - 약물 투여량 비교

약물전달 시스템으로서 약물용액 인젝션 성능을 평가하기 위한 또 다른 요소로서 약물 투여량을 알아보기 위해 도3에 도시된 마이크로 젯의 시간-속도 관계 결과를 이용하여 엔디야그 레이저 시스템 및 어븀야그 레이저 시스템 각각에 대해 젯 당 약물 투여량을 계산하였다(도6 참조).

앞서 설명한 바와 같이 엔디야그 레이저 시스템의 경우 마이크로 젯이 크게 2개의 젯으로 구분되어 분사되는 특성을 나타내는바, 1차 마이크로 젯과 2차 마이크로 젯의 분사량을 각각 계산하여 합하였으며, 어븀야그 레이저 시스템의 경우에는 단일의 마이크로 젯으로 분사되므로 단일 젯에 대해서 계산하였다. 분사 용적의 계산은 도6에서 보는 바와 같이 마이크로 젯의 시간 구간별 속도 평균치와 젯 지속 시간의 곱에 노즐 단면적을 곱한 값으로 산출하였으며, 그 결과는 아래 [표 4]에 나타내었다.

마이크로 젯 분사 용적 비교

Nd:YAG		Er:YAG
1차 젯 용적	143 ± 38 nL	단일 젯 용적	416 ± 86 nL
2차 젯 용적	134 ± 27 nL
합계	277 ± 65 nL

상기 결과에 나타난 바와 같이, 어븀야그 레이저 시스템의 경우 엔디야그 레이저 시스템에 비해 월등히 많은 양의 약물이 분사되는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 어븀야그 레이저를 이용한 약물전달 시스템의 경우 기존의 엔디야그 레이저 시스템과 비교할 때 동일한 에너지 사용으로 더 많은 약물 투여량을 확보할 수 있으므로 훨씬 효율적인 약물전달 시스템을 구현할 수 있음을 알 수 있다.

6. 마이크로 젯의 안정성 비교

마이크로 젯을 이용한 약물전달 시스템의 성능을 평가함에 있어 중요하게 고려하여야 할 또 다른 평가 요소로는 젯의 안정성을 들 수 있는바, 엔디야그 레이저 시스템과 본 발명의 어븀야그 레이저 시스템에 있어 젯의 안정성을 비교하고 그 결과를 다음과 같이 평가하였다.

유체의 흐름에 있어 안정성을 평가하는 기준값으로 고려할 수 있는 것으로는 레이놀즈 수(Reynolds number)를 들 수 있다. 아래 표에서는 엔디야그 레이저 시스템과 본 발명의 어븀야그 레이저 시스템에 있어 레이놀즈 수 계산식에 따라 산출된 레이놀즈 수 값을 각각 표시하였으며, 이와 함께 표면 장력 및 분무 특성 파악을 위해 웨버 수(Weber number)를 표시하였다.

엔디야그 레이저 시스템에서의 레이놀즈 수

Nd:YAG	레이놀즈 수(ReL)	웨버 수 (WeL)	기체 웨버 수 (Weg)
1차 젯	11078	11386	13.5
2차 젯	7081	6580	7.8

어븀야그 레이저 시스템에서의 레이놀즈 수

Er:YAG	레이놀즈 수(ReL)	웨버 수 (WeL)	기체 웨버 수 (Weg)
단일 젯	4117	1572	1.9

상기 표의 레이놀즈 수 값에서 알 수 있는 바와 같이, 엔디야그 레이저 시스템에 의한 마이크로 젯은 완전히 난류의 형태를 나타냄을 알 수 있으며, 이에 비해 본 발명의 어븀야그 레이저 시스템에 의한 마이크로 젯은 층류와 난류의 전이 상태를 나타냄으로써 본 발명에 의한 마이크로 젯의 진행에 있어 안정성이 더 좋음을 수치에 의해 객관적으로 평가할 수 있었다. (전이 상태 기준: 10³ < Re < 10⁴)

또한, 젯의 안정성을 평가함에 있어 또 다른 평가 기준으로는 젯이 발생한 후 와해 되기까지의 시간(breakup time)을 고려할 수 있다. 즉, breakup time이 낮을수록 젯 속도가 증가함에 따라 불규칙한 난류 형태로 진행함으로써 젯이 불안정하게 될 가능성이 높아진다고 볼 수 있다.

젯 와해 시간(breakup time)의 평가 방법은 각 시스템에서 분사되는 마이크로 젯을 초고속 카메라로 촬영한 사진을 분석하여 평가하였으며(도7 참조), 구체적으로는 젯의 분사 후 와해(breakup)가 일어나는 시간 및 분사 거리를 측정하여 평가에 사용하였다. 각 시스템에서의 측정 결과는 아래 [표 5-1] 및 [표 5-2]에 나타난 것과 같다.

엔디야그 레이저 시스템에서의 젯 와해 거리 및 시간

Nd:YAG	Jet breakup Length(L/D)	Jet breakup Time
1차 마이크로 젯	36.9 ± 8.9	135 ± 27 ㎲
2차 마이크로 젯	23.5 ± 5.8	180 ± 31 ㎲

어븀야그 레이저 시스템에서의 젯 와해 거리 및 시간

Nd:YAG	Jet breakup Length(L/D)	Jet breakup Time
단일 마이크로 젯	67.1 ± 0.4	678 ± 17 ㎲

상기 결과 표에서 알 수 있는 바와 같이, 어븀야그 레이저 시스템의 경우 엔디야그 레이저 시스템과 비교할 때 마이크로 젯이 분사된 후 흐트러짐이 일어나지 않고 젯의 형태를 유지하는 시간 및 거리에 있어 월등히 우수한 결과를 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 어븀야그 레이저를 이용한 약물전달 시스템은 기존의 엔디야그 레이저 시스템에 비해 젯이 훨씬 안정적으로 분사될 수 있으므로 타겟 부위에 사용시 뒷튀김 현상을 크게 줄이면서 피부 조직 내부로 약물 용액을 정확하고 효과적으로 투여할 수 있을 것임을 예상할 수 있다.

[동물 조직 침투 실험의 실시 및 결과]

다음으로, 엔디야그 레이저를 이용한 기존의 시스템과 어븀야그 레이저를 이용한 본 발명의 시스템에 있어, 약물전달 시스템으로서의 실질적인 약물 투여 성능을 확인하기 위해 동물 생체 조직에 대한 약물 투여 실험을 수행하였다.

동물 실험을 위한 샘플로서 5주령의 기니피그(guinea-pig)를 사용하였다. 실험을 위해 기니피그의 복부 및 등 부위를 실험 하루 전에 왁스로 깨끗하게 제모한 다음, 인산완충식염수(phosphate buffered saline; PBS) 용액으로 소독하여 보관한 뒤 실험을 수행하였다.

침투용 약물 용액으로는 다이메틸설폭사이드(Dimethyl Sulfoxide; DMSO) 용액에 비오틴(biotin) 0.1 mg/ml와 형광물질로서 FITC(Fluorescein isothiocyanate)을 0.05 mg/ml 농도로 용해시킨 용액을 사용하였다. 도8은 상기와 같은 동물 실험에 사용된 실험 세트에 대한 사진을 나타낸 것으로서, 도8의 (a)는 기니피그의 복부 조직에 대해 엔디야그 시스템의 침투 실험 세트를 도시한 것이고, 도8의 (b)는 등 조직에 대해 본 발명의 어븀야그 시스템의 침투 실험 세트를 나타낸 것이다.

동물 실험에 사용된 레이저 특성 비교

	Nd:YAG	Er:YAG
레이저 에너지	2.7 J	1.57 J
파장	1064 nm	2940 nm
펄스 지속시간	7 ns	250 ㎲
타겟 부위	복부 조직	등 조직

도9는 상기와 같은 동물 생체조직 실험 결과로서 약물 실험용액의 피부조직 침투에 의한 FITC 염색 상태를 보여주는 것이다. 도9의 (a)는 엔디야그 레이저를 이용한 마이크로젯 약물전달 시스템에 의해 실험용액을 침투시킨 기니피그 복부 조직의 단면 형광 사진이며, 도9의 (b)는 본 발명의 어븀야그 레이저 시스템에 의해 실험용액을 침투시킨 기니피그 등 조직의 단면 형광 사진이다.

도9의 사진에서 보는 바와 같이 양 시스템 모두 약물 용액을 생체 조직의 표피를 통과하여 진피 내부에 충분한 깊이로 침투시킴으로서 경피적 약물전달 시스템으로서 적합한 성능을 나타냄을 확인할 수 있었다.

특히, 도9의 (b)에서 보는 바와 같이 본 발명의 엔디야그 레이저를 이용한 마이크로젯 약물전달 시스템에 따르면 엔디야그를 이용한 시스템에 비해 더 낮은 출력 에너지를 사용하면서도 피부 조직 내로 약물 용액을 충분한 깊이(약 450 ㎛)로 침투시킬 수 있으므로 마이크로젯 약물전달 시스템으로서 기존의 시스템에 비해 더욱 효율성을 향상시킬 수 있음을 알 수 있다.

또한, 침투된 약물 용액의 농도 면에서 볼 때도 기존의 엔디야그 시스템에서는 침투된 약물 용액의 분포가 표피 쪽에 주로 집중되고 깊이가 깊어질수록 농도가 옅어지는 양상을 보이는 반면, 본 발명의 엔디야그 레이저를 이용한 마이크로젯 약물전달 시스템의 경우에는 충분한 분사 용량을 가짐에 따라 깊은 깊이에서도 양호한 침투 농도를 나타냄을 확인할 수 있었다.

이상과 같은 결과를 종합하여 볼 때, 본 발명에 따라 레이저 방식으로서 어븀야그 레이저를 사용한 마이크로젯 약물전달 시스템은 기존의 엔디야그 레이저를 이용한 시스템에 비하여 동일하거나 더 낮은 에너지를 사용하고도 신체 조직내로 약물을 투여함에 있어 더욱 많은 양의 약물을 충분한 깊이로 투여할 수 있어 효율성 면에서 큰 발전이 있으며 약물 확산의 균일성 및 뒷튀김 현상의 감소 등 여러 면에서 월등히 우수한 성능을 나타냄을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 마이크로젯 약물전달 시스템은 피부층을 통해 약물을 전달하는 경피적 약물전달 시스템으로서 매우 적합한 성능을 나타내는바, 의료 분야를 비롯한 미용 분야, 축산 분야 등 다양한 분야에서 각종 치료용 약물, 미용 유액, 마취제, 호르몬제, 백신 등 다양한 종류의 약물 용액을 체내로 투여하기 위한 약물전달 시스템으로서 매우 바람직하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

이상에서 본 발명은 기재된 실시예를 참조하여 상세히 설명되었으나, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기에서 설명된 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러가지 치환, 부가 및 전용이 가능할 것임은 당연한 것으로, 이와 같은 변형된 실시 형태들 역시 아래에 첨부한 특허청구범위에 의하여 정해지는 본 발명의 보호 범위에 속하는 것으로 이해되어야 할 것이다.

1 : 마이크로젯 인젝터 유닛 2 : 레이저 유닛
10 : 압력 챔버 20 : 약물 챔버
30 : 탄성막 100 : 압력추진용 액체
150: 버블 200 : 약물 용액

Claims (6)

1. 일정한 수용 공간을 가지며, 밀폐된 내부에 압력발생용 액체로서 물이 밀실하게 채워져 있는 압력 챔버;
   상기 압력 챔버에 인접하여 배치되며, 일정한 수용 공간 내에 약물 용액을 수용하도록 구비되고 일측에 상기 약물 용액이 외부로 마이크로젯 분사되는 마이크로 노즐이 형성된 약물 챔버;
   상기 압력 챔버와 상기 마이크로 약물 챔버의 사이에 배치되어, 상기 압력 챔버와 상기 마이크로 약물 챔버를 구획하는 탄성막;
   상기 압력 챔버 내에 저장된 압력발생용 액체에 레이저를 조사하여 상기 압력발생용 액체 내에 버블을 발생시키도록 구비된 레이저 유닛;
   을 포함하여 구성되고,
   상기 레이저 유닛은 발진파장이 2.8 ㎛ ~ 3.0 ㎛ 범위의 레이저 빔을 조사하는 것을 특징으로 하는 마이크로젯 약물전달 시스템.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 레이저 유닛은 2.9 ㎛ 파장의 레이저 빔을 조사하는 어븀야그(Er:YAG) 레이저 발진장치인 것을 특징으로 하는 마이크로젯 약물전달 시스템.
   
3. 제2항에 있어서, 상기 레이저 유닛은 2.9 ㎛ 파장, 펄스 지속시간 250 ㎲의 레이저 빔을 조사하는 것을 특징으로 하는 마이크로젯 약물전달 시스템.
   
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 레이저 유닛은 펄스당 출력이 1.57 J인 것을 특징으로 하는 마이크로젯 약물전달 시스템.
   
5. 제1항에 있어서, 상기 약물 챔버의 마이크로 노즐은 직경이 80 ~ 120 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 마이크로젯 약물전달 시스템.
   
6. 제1항에 있어서, 상기 압력 챔버의 압력발생용 액체로 사용된 물에는 소금이 더욱 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 마이크로젯 약물전달 시스템.
   

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