CN112534059A - 用于改进的肌酸酐测量准确度的组合物和方法及其用途 - Google Patents

用于改进的肌酸酐测量准确度的组合物和方法及其用途 Download PDF

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P.帕米迪
D.莱蒙迪
R.马尔霍特拉
M.柯利
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Abstract

本公开内容涉及用于测量患者血液中的肌酸酐和肌酸的电化学传感器。更特别地，本公开内容涉及改进用于测量肌酸酐和肌酸的电化学传感器的测量准确度的组合物和方法。

Description

用于改进的肌酸酐测量准确度的组合物和方法及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年4月5日提交的美国临时申请No:62/830,191的优先权的权益，其全部内容通过引用而整体并入。
技术领域
本公开内容涉及用于测量患者血液中的肌酸酐和肌酸的电化学传感器。更特别地，本公开内容涉及改进用于测量肌酸酐和肌酸的电化学传感器的测量准确度的组合物和方法。
背景技术
准确地测量患者血液中的肌酸酐和肌酸水平的能力是重要的。特别地，血清肌酸酐是肾健康的重要指标，因为其不受变化地由肾脏排出并且可易于测量。例如，升高的血液血清肌酸酐水平是慢性肾脏疾病的晚期标记，并且通常只在已经发了显著的肾脏损伤时观察到。慢性肾脏疾病指的是逐渐丧失肾脏功能。肾脏功能是从血液过滤废物和多余的流体，并且这些过滤的废物和多余的流体随后在尿中被排出。当慢性肾脏疾病达到高级阶段时(例如，终末期肾脏疾病)，危险水平的流体、代谢物、电解质、废物等可在身体中累积。在慢性肾脏疾病的早期阶段，可能存在很少的迹象或症状，并且疾病的进展可能直到肾脏功能已经显著地被损害才变得明显。
样品(例如，患者的血液)中的肌酸酐/肌酸可通过电化学传感器测量。例如，目前的肌酸酐传感器可包括酶型生物传感器，其含有三种酶—肌酸酐酶、肌酸酶和肌氨酸氧化酶—其催化由肌酸酐和水产生甘氨酸、甲醛、和过氧化氢。这三种酶可固定在铂电极的表面上，并且过氧化氢(H2O2)的最终反应产物可随后在恒定极化电位下在铂电极上被电化学氧化并且用于测量患者血液中的肌酸酐和/或肌酸水平。然而，为了确定生物样品中的肌酸酐和/或肌酸浓度，肌酸酐和肌酸传感器需要被校准以确定其灵敏度。这可通过测量肌酸酐和肌酸传感器在具有预定浓度的肌酸酐和肌酸的校准溶液中的电流响应来进行。在确定了肌酸酐和肌酸传感器的灵敏度之后，肌酸酐和肌酸在任何生物样品中的浓度可通过测量该样品的电流信号和比较由校准过程确定的经测量的肌酸酐和肌酸传感器的灵敏度而被估算。不幸的是，出于多种原因，准确地测量生物样品中的肌酸酐水平并非易事。例如，在生物传感器生产/制造期间发生的传感器到传感器之间的制造变化可引起在传感器与传感器之间或传感器装置与传感器装置之间基础上发生的在肌酸酐测量准确度上的变化。另外，生物样品基质的变化还可产生对于准确地测量肌酸酐水平的主要挑战。相应地，存在着确定和开发新的方法，以改进用于肌酸酐和/或肌酸测量的生物传感器校准准确度的迫切的、未解决的需要。
发明内容
本公开内容提供用于改进生物传感器中的肌酸酐和肌酸的准确度的组合物和方法。
在一个方面，本公开内容提供改进肌酸酐/肌酸测量系统的准确度的方法，所述肌酸酐/肌酸测量系统具有校准的肌酸传感器和校准的肌酸酐传感器，所述方法包括以下步骤：用校准的肌酸传感器测量第一生物基质校正溶液(BMCS2)的经测量的肌酸传感器电流信号(MΔI2)，所述第一生物基质校正溶液(BMCS2)具有已知的肌酸的浓度(CR_BMCS2)和已知的肌酸酐的浓度(CREA_BMCS2)；确定经测量的BMCS2中的肌酸的浓度(MCR_BMCS2)；将MCR_BMCS2与CR_BMCS2进行比较以确定肌酸传感器生物基质校正因子(ΔCR)；用校准的肌酸酐传感器测量BMCS2的经测量的肌酸酐传感器电流信号(MΔI2’)；确定经测量的BMCS2中的肌酸酐的浓度(MCREA_BMCS2)；和将MCREA_BMCS2与CREA_BMCS2进行比较以确定肌酸酐传感器生物基质校正因子(ΔCREA)。
在一个实施方式中，CR_BMCS2和CREA_BMCS2具有稳定的值。
在一个实施方式中，所述稳定的值基于BMCS2中的肌酸与肌酸酐的稳定的比例。
在一个实施方式中，所述稳定的值基于BMCS2的储存温度。
在一个实施方式中，BMCS2包括一种或多种生物基质因素，其选自：Ca++，HCO3 -，pH，pCO2，pO2，电解质，和代谢物。
在一个实施方式中，ΔCR应用于从生物基质样品获得的肌酸测量。
在一个实施方式中，ΔCREA应用于从生物基质样品获得的肌酸酐测量。
在一个实施方式中，所述方法进一步包括以下步骤：用校准的肌酸传感器测量第二生物基质校正溶液(BMCS3)的第二经测量的肌酸传感器电流信号(M2ΔI2)，所述第二生物基质校正溶液(BMCS3)具有已知的肌酸的浓度(CR_BMCS3)和已知的肌酸酐的浓度(CREA_BMCS3)；确定经测量的BMCS3中的肌酸的浓度(M2CR_BMCS3)；将M2CR_BMCS3与CR_BMCS3进行比较以确定第二肌酸传感器生物基质校正因子(ΔCR’)；用校准的肌酸酐传感器测量BMCS3的经测量的肌酸酐传感器电流信号(M2ΔI2’)；确定经测量的BMCS3中的肌酸酐的浓度(M2CREA_BMCS3)；和将M2CREA_BMCS3与CREA_BMCS3进行比较以确定肌酸酐传感器生物基质校正因子(ΔCREA’)。
在一个实施方式中，CR_BMCS3和CREA_BMCS3具有稳定的值。
在一个实施方式中，所述稳定的值基于BMCS3中的肌酸与肌酸酐的稳定的比例。
在一个实施方式中，所述稳定的值基于BMCS3的储存温度。
在一个实施方式中，BMCS3包括一种或多种生物基质因素，其选自：Ca++，HCO3 -，pH，pCO2，pO2，电解质，和代谢物。
在一个实施方式中，ΔCR’应用于从生物基质样品获得的肌酸测量的斜率。
在一个实施方式中，ΔCR、ΔCR’、ΔCREA和ΔCREA’应用于从生物基质样品获得的肌酸酐测量的斜率1和斜率2。
在一个实施方式中，肌酸与肌酸酐的稳定的比例为约1.5至约2。
在一个实施方式中，肌酸与肌酸酐的稳定的比例为1.5至2。
在一个实施方式中，BMCS2或BMCS3分别包括约2-5mg/dL的肌酸和约1-3mg/dL的肌酸酐。
在一个实施方式中，所述稳定的值稳定至少达8个月。
在一个实施方式中，Ca++的浓度在约0.4和约1.6mg/dL之间并且HCO3 -的浓度在约10和约30mg/dL之间。
在一个方面，本公开内容提供肌酸酐/肌酸测量系统，其包括：校准的肌酸传感器；校准的肌酸酐传感器；在计算机网络中通讯的一个或多个网络接口；处理器，其与网络接口和肌酸传感器以及肌酸酐传感器联结并且适应于执行一个或多个工序；和被配置为储存通过处理器可执行的工序的存储器，在执行时所述工序能够运行以：用校准的肌酸传感器测量第一生物基质校正溶液(BMCS2)的经测量的肌酸传感器电流信号(MΔI2)，所述第一生物基质校正溶液(BMCS2)具有已知的肌酸的浓度(CR_BMCS2)和已知的肌酸酐的浓度(CREA_BMCS2)；确定经测量的BMCS2中的肌酸的浓度(MCR_BMCS2)；将MCR_BMCS2与CR_BMCS2进行比较以确定肌酸传感器生物基质校正因子(ΔCR)；用校准的肌酸酐传感器测量BMCS2的经测量的肌酸酐传感器电流信号(MΔI2’)；确定经测量的BMCS2中的肌酸酐的浓度(MCREA_BMCS2)；和将MCREA_BMCS2与CREA_BMCS2进行比较以确定肌酸酐传感器生物基质校正因子(ΔCREA)。
“对照”或“参照”意指比较的标准。在一个方面，如本文所使用，“与对照相比有变化的”样品或对象应理解为具有在统计学意义上不同于来自普通的、未处理的样品或对照样品的水平。对照样品包括，例如，肌酸溶液、肌酸酐溶液等。选择和测试对照样品的方法在本领域技术人员的能力范围内。确定统计学意义上的显著性在本领域技术人员的能力范围内，例如，构成阳性结果的平均值的标准偏差数值。
如本文所使用，“肌酸(又名2-[甲脒基(甲基)氨基]乙酸、N-甲脒基-N-甲基甘氨酸或甲胍基乙酸)”指的是通过供应磷酸根基团将二磷酸腺苷(ADP)转化回三磷酸腺苷(ATP)的ATP的再循环为细胞产生能量的有机化合物。肌酸具有以下化学结构：
Figure BDA0002864528250000041
如本文所使用，“肌酸酐”指的是肌酸的酶促分解的副产物，并且通常以两种主要的互变异构形式存在，将其示于以下。
Figure BDA0002864528250000051
本文中的范围可表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表示这样的范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解为特定值形成了另一个方面。还应理解，每个范围的端点相对于另一个端点并且独立于另一个端点是显著的。还应该理解，本文中公开了许多值，并且每个值也在本文中除了该值本身之外，还作为该特定值的“约(附近)”的值而公开。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同的格式提供，并且该数据表示端点和起始点以及数据点的任意组合的范围。例如，如果公开了特定的数据点“10”和特定的数据点“15”，则应理解大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15还有在10和15之间都认为被公开了。还应当理解，还公开了两个特定单元(单位)之间的每个单元(单位)。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。本文提供的范围应理解为该范围内所有值的简写。例如，1至50的范围应理解为包括包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50的组中的任意数值、数值的组合或子范围，以及上述整数之间的所有中间小数值，例如，1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和1.9。对于子范围，特别设想从范围的任一个端点延伸的“嵌套(nested)子范围”。例如，示例性范围1至50的嵌套子范围可在一个方向上包括1至10，1至20，1至30，和1至40，或在另一个方向上包括50至40，50至30，50至20，和50至10。
本公开内容的其他特征和优点将从其优选实施方式的以下描述以及权利要求书中显而易见。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本公开内容所属的领域的本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。虽然可以在本公开内容的实践或测试中使用与本文所述相似或等效的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文引用的所有公开的外国专利和专利申请均通过引用并入本文。本文所引用的所有其他公开的参考文献、文献、手稿和科学文献均通过参考文献并入本文。此外，材料、方法和实例仅是说明性的，而无意构成限制。
在适用或未特别否认的情况下，即使在本公开内容的不同方面描述了实施方式，但仍设想可将本文所述的任何一个实施方式与任何其他一个或多个实施方式组合。
这些和其他实施方式由以下具体实施方式公开和/或涵盖。
附图说明
通过示例，但无意仅将本公开内容限制为所描述的特定实施方式而提供的以下详细描述，可结合附图得到最好的理解，其中：
图1A-1B示出了两幅图，其描述了通过全血液肌酸酐生物传感器测量的肌酸酐的偏差相对于在化学分析仪上的血浆肌酸酐。图1A示出了在没有校正的情况下的肌酸酐测量。图1B示出了与图1A相同的样品的肌酸酐测量，但是其中用两种校正溶液对肌酸和肌酸酐灵敏度进行校正。
具体实施方式
本公开内容至少部分地基于以下发现：可使用一种或多种生物基质校正溶液来生成肌酸传感器生物基质校正因子和肌酸酐传感器生物基质校正因子。本公开内容提供了这样的肌酸传感器生物基质校正因子和肌酸酐传感器生物基质校正因子，其可应用于经测量的生物基质样品中的肌酸和/或肌酸酐值，以校正来自例如传感器到传感器之间的制造变化和生物基质样品中存在的抑制性因素(例如，HCO3 -，Ca++，pH等)的活性的测量不准确度。
综述
目前的肌酸/肌酸酐系统中的肌酸酐传感器(例如，GEM PAK盒)包括含有三种酶的酶型生物传感器。这些酶固定在铂电极的表面上。肌酸酐检测系统基于以下三种酶的级联反应(Rx):
Figure BDA0002864528250000061
Figure BDA0002864528250000062
Figure BDA0002864528250000071
产物过氧化氢(H2O2)然后在恒定极化电势下在铂电极上被电化学氧化，并且电流信号与分析物浓度是成比例的。
临床样品中的肌酸的存在使得用于肌酸测量以校正肌酸酐传感器的肌酸响应的额外传感器成为必需。肌酸传感器仅包括以上酶级联反应的反应(2)和(3)。
肌酸和肌酸酐传感器两者在酶层顶部上都具有扩散控制膜(也称作外膜)。扩散控制膜限制肌酸酐和肌酸底物的流(流量)进入酶层，以确保由过氧化氢生产的信号与样品的底物浓度是成比例的。
为了确定生物样品(一种或多种)中的肌酸酐和肌酸的各自浓度，肌酸酐和肌酸传感器需要被校准以确定其各自灵敏度。这可通过比较肌酸酐和肌酸传感器在校准溶液中的电流信号而实现，所述校准溶液含有预定(例如，已知)的肌酸酐和肌酸的浓度。在确定了肌酸酐和肌酸传感器的灵敏度后，任何生物样品中的肌酸和肌酸酐的浓度可通过用从校准过程确定的结果调节经测量的读数而估算。
例如，用于肌酸传感器或生物传感器的校准系统可涉及基于以下等式的2点校准：
ΔI2＝[CR_CS2]*斜率 (等式1)
ΔI2是肌酸传感器在第一校准溶液(CS2)中测量的电流信号。[CR_CS2]是第一校准溶液(CS2)中的肌酸的浓度。如以下详细讨论，CS2可具有已知的肌酸的浓度(CR_CS2)、已知的肌酸酐的浓度(CREA_CS2)以及肌酸与肌酸酐的稳定的比例，这使得可为肌酸传感器建立肌酸传感器灵敏度(斜率)。
用于肌酸酐传感器或生物传感器的校准系统可实施3点校准方法。随着肌酸酐传感器提供含肌酸酐和肌酸两种的分析物的校准溶液或生物样品中的肌酸酐和肌酸这两者的读数，可根据下文定义的公开内容从以下等式2-5确定肌酸酐传感器对肌酸酐(斜率1)或肌酸(斜率2)的灵敏度。本公开内容提供了可使用具有不同比例的肌酸/肌酸酐的两种校准溶液用于3点校准方法。
3点肌酸酐传感器校准等式：
ΔI2’＝[CREA_CS2]*斜率1+[CR_CS2]*斜率2 (等式2)
ΔI3’＝[CREA_CS3]*斜率1+[CR_CS3]*斜率2 (等式3)
ΔI2’和ΔI3’是肌酸酐传感器分别在第一校准溶液(CS2)和第二校准溶液(CS3)中测量的电流信号。CS3可具有初始的已知肌酸浓度(CR_CS3)、初始的已知肌酸酐浓度(CREA_CS3)以及肌酸与肌酸酐的不稳定的比例。
[CREA_CS2]、[CREA_CS3]、[CR_CS2]和[CR_CS3]分别代表在校准溶液CS2和CS3中的初始的已知的肌酸酐和肌酸的浓度。肌酸酐传感器对于肌酸酐和肌酸的灵敏度，斜率1(对肌酸酐的传感器灵敏度)和斜率2(对肌酸的传感器灵敏度)，可得自等式2和3：
斜率1＝([CR_CS3]*ΔI2’-[CR_CS2]*ΔI3’)/([Creat_CS2]*[CR_CS3]–[Creat_CS3]*[CR_CS2])pA/mg/dL (等式4)
斜率2＝([CREA_CS2]*ΔI3’–[CREA_CS3]*ΔI2’)/([Creat_CS2]*[CR_CS3]–[Creat_CS3]*[CR_CS2])pA/mg/dL (等式5)
CS2可在约1.5和2之间的肌酸/肌酸酐的最佳稳定的比例下配制，而CS3可在不同的、不稳定的肌酸/肌酸酐的比例(约10至70)下配制，该比例会从制造时的原始比例由于储存期间的浓度变化而随时间变化。
在合适地校准后，上述肌酸酐测量系统可定量测量生物样品中的肌酸酐的浓度。然而，存在与传感器变化相关的若干实践问题，所述问题源自典型的制造方法、校准和特定于其他分析仪运行的变化以及对于准确地测量肌酸酐而言具有显著挑战的生物样品基质变化。
例如，许多酶的活性可能受特定化学品(例如，离子或气体)的抑制或影响。例如，用于将肌酸酐转化为H2O2的上述三种酶的系统容易受(例如，由于抑制或干扰)可存在于临床化学测定中的许多常见分析物的影响，例如，HCO3 -和Ca++。另外，用于将肌酸酐转化为H2O2的三种酶的系统对样品pH也是敏感的。由于不同患者样品或群体间的生物样品中这样的分析物的浓度差别，当在生物样品中测量肌酸酐和/或肌酸浓度时，可能引入误差。解决这些问题的现有技术的方案包括应用传感器测量算法来解决这样的效应。作为所加入的复杂性，传感器测量系统容易制造可在制造过程期间产生传感器到传感器之间的变化性的偏差。例如，在传感器外膜组成或酶膜厚度中的普通变化可产生显著误差，其源自由于分析物(一种或多种)相对于抑制性化学品(一种或多种)的相对扩散产生的酶抑制效应。不幸的是，可在生物样品内发现并且产生测量误差的酶抑制效应，在与典型的传感器到传感器之间的制造变化相组合而存在时，它们的效应是加和性的；因此，生物样品基质内的可变化的酶抑制效应和传感器到传感器之间的制造变化性的组合可一致发生作用(例如，协同地)以产生更大的测量误差差异。
校准基质
在临床化学分析仪中常见的是为单一样品测量提供多种分析物测定。为了在单次测量中提供多种分析物的结果，可使用最多达三种具有变化的水平的分析物的生物基质校正溶液用于传感器灵敏度的校准和估算。例如，为了校准pH和pCO2、pO2、电解质或代谢物的水平，可使用两种具有显著不同水平的每种分析物的校准试剂溶液。然而，为了校准肌酸酐传感器，可使用三种具有显著变化水平的分析物的校准试剂溶液。用于校准根据本公开内容的肌酸酐传感器的校准试剂溶液包含除了肌酸酐以外的一种或多种分析物，并且可用于校准其他类型的传感器。这些校准试剂溶液中存在的一种或多种分析物中的一些可对肌酸酐传感器测量肌酸酐的能力有抑制效果。例如，这些试剂中的pH、HCO3 -和Ca++水平会影响肌酸酐或肌酸传感器校准并且还可具有产生在校准中特定于传感器的误差的潜力。所述误差可归因于传感器到传感器之间的细微的变化以及来自上述特定分析物的抑制效果。
生物样品基质
生物样品中的肌酸酐浓度与葡萄糖浓度(例如，约65至约95mg/dL)或对传感器具有抑制效果的分析物的浓度(例如，Ca++：约4至约6mg/dL或HCO3-：约19至约26mmol/L)相比可为典型地非常低的(例如，约0.04至约1.10mg/dL)。生物样品中的肌酸酐的低浓度、由于扩散控制外膜的存在导致的肌酸酐的损失以及传感器的三种酶的转化过程全部都组合作用，产生非常低的电信号。相反，相对高浓度的可对肌酸酐测量产生抑制效果的分析物的存在对这样低的电信号可具有显著影响。
对于此问题的一种现有技术的解决方案是使用校准溶液。例如，在此方法中，第一步骤为用在校准溶液中存在的可变的水平的肌酸酐、肌酸和抑制剂或干扰化合物为各单独的分析物产生校正因子。不利地，在得到简单的校正因子之前，此方法需要进行许多假设。另外，也没有考虑多种抑制剂或干扰化合物对酶活性的同时相互作用的影响。结果是，由于需要假设，这种现有技术方法的有效性令人怀疑。不幸的是，目前没有解决测量可表现出显著的样品到样品之间的生物基质变化的生物样品中的肌酸酐水平的实践问题的好的现有技术解决方案。
本公开内容提供用于校正可在整个传感器校准到生物样品基质测量的诊断循环中产生的误差的组合物和方法。重要地，本文中的技术提供设计为与常见的生物样品匹配(或配对)的生物基质校正溶液，所述常见的生物样品含有已知会影响肌酸酐/肌酸三种酶的系统的活性的抑制性分析物。这些溶液可具有与对在肌酸酐传感器中使用的酶(例如，肌酸酐酶、肌酸酶、肌氨酸氧化酶等)具有抑制性或干扰影响的分析物的临床参照范围相组合的预定肌酸酐和肌酸浓度，所述浓度由于稳定的肌酸/肌酸酐比例或优化的储存条件是稳定的。在安装和校准肌酸酐和/或肌酸传感器后，可在肌酸酐和/或肌酸传感器上测量本文公开的校正溶液并且获得和分析对肌酸酐和肌酸两者的校准试剂和校正溶液测量的响应，以识别特定于传感器的校正因子。这些校正因子可对所有后续生物样品在传感器的整个使用寿命(终身使用)中而确定，而无需在每次传感器校准时重复此过程。
本文中的技术提供了肌酸酐测量系统，其可包括下文中详细描述的三个主要步骤：传感器校准，建立校正因子，和样品测量。
传感器校准
肌酸酐测量系统含有肌酸酐和肌酸传感器两者。所述传感器在整个传感器使用寿命中周期性地经受具有预定的肌酸酐和肌酸浓度的校准溶液。在确定之后，这些灵敏度可用于后续样品测量。在多分析物临床化学分析仪(例如，GEM PAK盒)中，校准试剂溶液还可含有HCO3 -、Ca++和pH，已知这些影响了肌酸酐或肌酸酶传感器。由于这些溶液全部都用作多种分析物(例如，HCO3-、Ca++和pH)的共用校准溶液，所以它们不能全部配制成与生物样品基质完全匹配。因此，从校准过程获得的传感器灵敏度与在生物样品基质中测量的灵敏度不同。另外，这样的偏差在传感器到传感器之间是不一致的，因为在多层传感器结构的制造方法期间可能发生细微的变化。
肌酸酐/肌酸校正溶液
本文中的技术提供一种或多种具体的肌酸酐/肌酸溶液来模拟具有已知抑制或干扰肌酸酐或肌酸酶传感器的分析物的生物样品基质。
第一校正溶液可具有在基质中的预定的肌酸酐和肌酸浓度，所述基质具有抑制性/干扰因素，例如，HCO3 -(例如，在约20mM下)，Ca++(例如，在约0.8mM下)，pH(例如，在约7.4下)，和pCO2(例如，在约30mmHg下)，或在HCO3 -(例如，约10至约30mM)、Ca++(例如，约0.4至约1.6mM)、pH(例如，约7.0至8.0)和pCO2(例如，约15至约45mmHg)的范围内，这些都是接近普通临床样品基质的浓度。
还可提供类似于生物基质，但具有不同水平的肌酸酐和肌酸的第二校正溶液。
这些校正溶液可储存在密封试剂袋中或安瓿瓶中以保持恒定的pCO2和pH水平。这些溶液可进行缓冲、补充有杀生物剂、以及保持在最佳的储存温度下以确保试剂的稳定性。这些校正溶液可在传感器安装期间和初始校准过程完成时作为样品进行测量。
为肌酸酐和肌酸建立单独的传感器校正因子
在传感器安装期间和初始校准之后，可在各肌酸酐或肌酸测量系统上测量肌酸酐/肌酸校正溶液，以建立传感器灵敏度。将来自传感器的经测量的肌酸酐和肌酸浓度与校正溶液的预定的肌酸酐和肌酸水平进行比较，以分别为肌酸酐和肌酸传感器两者建立校正因子。
替代地，在传感器安装后，可连续测量两个校正溶液，由于测量肌酸酐和肌酸的两个不同的水平，这可提供更准确的校正因子。
这些校正因子提供了相对于在用于特定肌酸酐和肌酸传感器的校准溶液中获得的灵敏度的生物基质中的灵敏度偏差。
根据本文中的技术，可通过以下来改进肌酸酐/肌酸测量系统的准确度，所述肌酸酐/肌酸测量系统具有校准的肌酸传感器和校准的肌酸酐传感器：用校准的肌酸传感器测量第一生物基质校正溶液(BMCS2)的经测量的肌酸传感器电流信号(MΔI2)，所述第一生物基质校正溶液(BMCS2)具有已知的肌酸的浓度(CR_BMCS2)和已知的肌酸酐的浓度(CREA_BMCS2)；确定经测量的BMCS2中的肌酸的浓度(MCR_BMCS2)；将MCR_BMCS2与CR_BMCS2进行比较以确定肌酸传感器生物基质校正因子(ΔCR)；用校准的肌酸酐传感器测量BMCS2的经测量的肌酸酐传感器电流信号(MΔI2’)；确定经测量的BMCS2中的肌酸酐的浓度(MCREA_BMCS2)；和将MCREA_BMCS2与CREA_BMCS2进行比较以确定肌酸酐传感器生物基质校正因子(ΔCREA)。
为了提供生物基质校正值/因子，CR_BMCS2和CREA_BMCS2可具有稳定的值。例如，这样的稳定的值可基于BMCS2中的肌酸与肌酸酐的稳定的比例，或基于BMCS2的储存温度。
根据本文中的技术，本文中公开的生物基质校正溶液可包括，但不限于，选自Ca++、HCO3 -、pH、pCO2、pO2、其他电解质和代谢物的一种或多种生物基质因素。
在获得之后，ΔCR可应用于从生物基质样品获得的肌酸测量，而ΔCREA可应用于从生物基质样品获得的肌酸酐测量。
根据本文中的技术，可通过包括以下额外的步骤进一步改进肌酸酐/肌酸测量系统的准确度，所述肌酸酐/肌酸测量系统具有校准的肌酸传感器和校准的肌酸酐传感器：用校准的肌酸传感器测量第二生物基质校正溶液(BMCS3)的第二经测量的肌酸传感器电流信号(M2ΔI2)，所述第二生物基质校正溶液(BMCS3)具有已知的肌酸的浓度(CR_BMCS3)和已知的肌酸酐的浓度(CREA_BMCS3)；确定经测量的BMCS3中的肌酸的浓度(M2CR_BMCS3)；将M2CR_BMCS3与CR_BMCS3进行比较以确定第二肌酸传感器生物基质校正因子(ΔCR’)；用校准的肌酸酐传感器测量BMCS3的经测量的肌酸酐传感器电流信号(M2ΔI2’)；确定经测量的BMCS3中的肌酸酐的浓度(M2CREA_BMCS3)；和将M2CREA_BMCS3与CREA_BMCS3进行比较以确定肌酸酐传感器生物基质校正因子(ΔCREA’)。
如以上对第一生物基质校正溶液所讨论的，CR_BMCS3和CREA_BMCS3可具有稳定的值，其基于BMCS3中的肌酸与肌酸酐的稳定的比例或BMCS3的储存温度(例如，4℃)。
在获得之后，ΔCR’可应用于从生物基质样品获得的肌酸测量的斜率，而ΔCR、ΔCR’、ΔCREA和ΔCREA’可应用于从生物基质样品获得的肌酸酐测量的斜率1和斜率2。
在本公开内容的实施方式中，肌酸与肌酸酐的稳定的比例为约1.5至约2，或为1.5至2。
在本公开内容的实施方式中，BMCS2或BMCS3可分别包括约2-5mg/dL的肌酸和约1-3mg/dL的肌酸酐。
根据本文中的技术，上述生物基质校正溶液的稳定的值可稳定至少达8个月。
在本公开内容的实施方式中，Ca++的浓度在约0.4和约1.6mmol/L之间并且HCO3 -的浓度在约10和约30mmol/L之间。
测量生物样品中的肌酸酐/肌酸
对于各患者的样品，在肌酸酐和肌酸传感器上测量电流信号，然后使用来自最近的校准的灵敏度来估算患者的样品中的肌酸酐和肌酸浓度。校正因子可然后应用于经测量的浓度以生成最终肌酸酐和肌酸测量结果。
替代地，校正可应用于从校准过程获得的原始灵敏度。在此方法中，从校正溶液获得的校正因子直接应用于从最近的传感器校准获得的灵敏度。然后，从样品电流信号和校正的灵敏度估算样品肌酸酐和肌酸浓度。
试剂盒
本公开内容还提供用于本公开内容的方法的含有本公开内容的试剂的试剂盒。本公开内容的试剂盒可包括一个或多个含有本公开内容的试剂(例如，肌酸、肌酸酐等)的容器，和/或可在含有分析物的一种或多种校正溶液中包含试剂，例如，HCO3 -和Ca++。另外，本公开内容的试剂盒还可包括调节至多个不同的pH水平的校正溶液。在一些实施方式中，试剂盒进一步包括用于根据此公开内容的方法的指令。在一些实施方式中，这些指令可包括以下说明：如何将试剂/溶液应用于传感器(例如，肌酸传感器、肌酸酐传感器等)，和如何根据本公开内容的任意方法计算关注的变量(例如，生物基质因素比如Ca++校正因子、HCO3 -校正因子、pH校正因子、pCO2校正因子、pO2校正因子、电解质(一种或多种)校正因子、代谢物(一种或多种)校正因子等)。在一些实施方式中，所述指令包括如何安装和校准如本文中公开的测量系统的说明。
所述指令通常包括有关试剂/溶液浓度、试剂/溶液比例(例如，肌酸/肌酸酐比例)、寿命等的信息。在本公开内容的试剂盒中提供的指令典型地为标签或包装插入物上的书面指令(例如，包括在试剂盒中的纸片)，但是机器可读的指令(例如，在磁存储盘或光存储磁盘上的指令)也是可接受的。
标签或包装插入物表明试剂/溶液可用于校准多种用于如本文描述的测量系统的肌酸和/或肌酸酐传感器中的任一个。可为实践任意本文描述的方法而提供指令，例如，以安装和校准测量系统。
此公开内容的试剂盒在合适的包装中。合适的包装包括，但不限于，小瓶(vials)、安瓿瓶、瓶(bottles)、罐、柔性包装(例如，密封的聚酯薄膜(Mylar)或塑料袋)等。还设想与特定装置组合使用的包装，所述特定装置比如GEM Premier全血液分析仪类(Instrumentation Laboratory，Bedford，MA)。在某些实施方式中，试剂或溶液中的至少一种活性试剂是肌酸和/或肌酸酐。
试剂盒可任选地提供额外的组件(组分)，比如缓冲液和解释性信息。一般，试剂盒包含容器和容器上的或与容器相关联的标签或包装插入物(一个或多个)。
除非另有说明，本公开内容的实践采用化学、分子生物学、微生物学、重组DNA、遗传学、免疫学、细胞生物学、细胞培养和转基因生物学的常规技术，这些技术均在本领域技术范围内。参见，例如，Maniatis等，1982，Molecular Cloning(Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.)；Sambrook等，1989，Molecular Cloning，第二版.(Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.)；Sambrookand Russell，2001，Molecular Cloning，第三版.(Cold Spring Harbor LaboratoryPress，Cold Spring Harbor，N.Y.)；Ausubel等，1992)，Current Protocols in MolecularBiology(John Wiley&Sons，including periodic updates)；Glover，1985，DNA Cloning(IRL Press，Oxford)；Anand，1992；Guthrie and Fink，1991；Harlow and Lane，1988，Antibodies，(Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.)；Jakoby and Pastan，1979；Nucleic Acid Hybridization(B.D.Hames&S.J.Higginseds.1984)；Transcription And Translation(B.D.Hames&S.J.Higgins eds.1984)；Culture Of Animal Cells(R.I.Freshney，Alan R.Liss，Inc.，1987)；Immobilized CellsAnd Enzymes(IRL Press，1986)；B.Perbal，A Practical Guide To Molecular Cloning(1984)；the treatise，Methods In Enzymology(Academic Press，Inc.，N.Y.)；GeneTransfer Vectors For Mammalian Cells(J.H.Miller and M.P.Calos eds.，1987，ColdSpring Harbor Laboratory)；Methods In Enzymology，154和155卷(Wu等.eds.)，Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology(Mayer and Walker，eds.，Academic Press，London，1987)；Handbook Of Experimental Immunology,I-IV卷(D.M.Weir和C.C.Blackwell，eds.，1986)；Riott，Essential Immunology，第六版，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1988；Hogan等，Manipulating the MouseEmbryo，(Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，1986)；Westerfield，M.，The zebrafish book。A guide for the laboratory use of zebrafish(Danio rerio)，(第4版，Univ.of Oregon Press，Eugene，2000)。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均与此公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在实践或测试本公开内容中可使用与本文所述相似或等同的方法和材料，但在下文描述了合适的方法和材料。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用而全文纳入本文。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实例仅是说明性的，而并不意图是限制性的。
本公开内容还涉及在实施与计算和测序(排序)两者相关的本公开内容的方法中涉及的计算机系统。
计算机系统(或数码设备)可用于接收、传输、显示和/或存储结果、分析结果、和/或生成结果和分析报告。计算机系统可理解为可从介质(例如软件)和/或网络端口(例如来自因特网)读取指令的逻辑装置，其可任选地连接至具有固定介质的服务器。计算机系统可包含一个或多个CPU、磁盘驱动器、输入设备(例如键盘和/或鼠标)和显示装置(例如监视器)。数据通讯，比如指令或报告的传输，可通过通信介质传输到本地服务器或远程位置。通信介质可包括任何传输和/或接收数据的手段。例如，通信介质可为网络连接、无线连接或因特网连接。这样的连接可提供通过万维网的通信。设想的是与本公开内容有关的数据可通过这样的网络或连接(或任何其他用于传输信息的适当方式，包括但不限于邮寄物理报告，比如打印件)传输以用于接收和/或由接收器检查(review)。所述接收器可为但不限于单独或电子系统(例如一个或多个计算机，和/或一个或多个服务器)。计算机系统可与肌酸酐/肌酸生物传感器系统/装置集成或分离且分开。
在一些实施方式中，计算机系统可包含一个或多个处理器。处理器可与一个或多个控制器、计算单元和/或计算机系统的其他单元相关联，或根据需要植入在固件中。如果以软件实现，则例程(routines)可存储在任何计算机可读的存储器中，例如RAM、ROM、闪存、磁盘、激光盘或其他合适的存储介质中。同样，该软件也可通过任何已知的传送方式传送给计算设备，包括例如通信通道，比如电话线、因特网、无线连接等，或者通过可移动介质传送给计算设备，例如计算机可读的盘、闪存驱动器等。
各种步骤可作为各种块、操作、工具、模块和技术实施，这些又可在硬件、固件、软件或硬件、固件和/或软件的任意组合中来实施。当在硬件(例如，肌酸酐/肌酸生物传感器系统/装置)中实施时，块、操作、技术等中的一些或全部可在例如定制集成电路(IC)、专用集成电路(ASIC)、现场可编程逻辑阵列(FPGA)、可编程逻辑阵列(PLA)等中实施。
在本公开内容的实施方式中可使用客户端-服务器、关系数据库结构。客户端-服务器结构是一种网络结构，其中网络上的每个计算机或进程是客户端或服务器。服务器计算机典型地是专用来管理磁盘驱动器(文件服务器)、打印机(打印服务器)或网络流量(网络服务器)的功能强大的计算机。客户端计算机包括PC(个人计算机)或用户在其上运行应用程序的工作站，以及如本文中公开的示例输出设备。客户端计算机依靠服务器计算机来获得资源，例如文件、设备甚至处理能力。在本公开内容的一些实施方式中，服务器计算机处理所有数据库功能。客户端计算机可具有处理所有前端数据管理的软件并且还可接收来自用户的数据输入。
可包括计算机可执行的代码的机器可读介质可采取多种形式，包括但不限于有形存储介质、载波介质或物理传输介质。非易失性存储介质包括，例如，光盘或磁盘，例如，任何计算机(一种或多种)等中的任何存储设备，比如可用于实现数据库等，如图所示。易失性存储介质包括动态存储器，比如这样的计算机平台的主存储器。有形传输介质包括同轴线缆；铜线和光纤，包括包含计算机系统内总线的线。载波传输介质可采取电或电磁信号的形式，或声波或光波的形式，比如在射频(RF)和红外(IR)数据通讯期间产生那些。计算机可读取的介质的普通形式因此包括例如：软盘，柔性盘，硬盘，磁带，任何其他磁性介质，CD-ROM，DVD或DVD-ROM，任何其他光学介质，穿孔卡纸带，任何其他带孔图案的物理存储介质，RAM，ROM，PROM和EPROM，FLASH-EPROM，任何其他存储芯片或盒(cartridge)，载波输送数据或指令，线缆或输送这样的载波的连接，或计算机可从中读取编程代码和/或数据的任何其他介质。这些计算机可读介质形式的中的许多种可涉及将一个或多个指令的一个或多个序列传送给处理器来进行执行。
可在可包括处理器的任何合适的设备(包括服务器，PC，或移动设备比如智能手机或平板电脑)上执行本主题的计算机可执行的代码。任何控制器或计算机任选地包括监视器，其可为阴极射线管(“CRT”)显示器，平板显示器(例如，有源矩阵液晶显示器、液晶显示器等)，以及其他显示器。计算机电路通常放在盒子中，所述盒子包括多个集成电路芯片，例如微处理器，存储器，接口电路等。所述盒子还任选地包括硬盘驱动器、软盘驱动器、大容量可移动驱动器(例如，可写CD-ROM)和其他常见的外围设备。输入设备(比如，键盘、鼠标或触摸敏感屏)，任选地提供来自用户的输入。所述计算机可包括用于接收用户指令的适当软件，以用户输入一组参数字段的形式(例如，在GUI中)或以预先编程的指令(例如，为各种不同的特定操作进行预编程)的形式。
现在将详细参照说明本公开内容的示例性实施方式。尽管将结合示例性实施方式来描述本公开内容，但是应当理解，这并不旨在将本公开内容限制至那些实施方式。相反，其旨在涵盖在所附权利要求书所定义的本公开内容的精神和范围内可能包括的替代、修改和等同形式。
实施例
通过以下实施例进一步说明本公开内容，这些实施例不应解释为限制性的。所有参考文献以及贯穿本申请引用的公开的专利和专利申请的内容均通过引用并入本文。本领域技术人员将认识到本公开内容可在所公开的结构、材料、组成和方法上进行变型来实践，并且这些变型被视为在本公开内容的范围内。
实施例1:在使用和不使用生物基质校正技术的情况下的通过GEM PAK盒测量的全血液肌酸酐样品的偏差表相对于通过化学分析仪测量的血浆肌酸酐。
用两种溶液基质校正的全血液临床样品的偏差(在GEM PAK和参比化学分析仪之间测量的肌酸酐的差别)被最小化以满足临床要求。
在此研究中，各测试盒含有肌酸酐测量系统加上两种外部校正溶液。肌酸酐测量系统包含肌酸酐传感器、肌酸传感器、三种校准溶液(CS1、CS2和CS3)以及两种外部生物基质校正溶液(BMCS2和BMCS3)。研究了两种建立全血液样品的肌酸和肌酸酐浓度的方法：选项(a)，对于通过GEM PAK测量的样品不应用任何肌酸和肌酸酐生物基质校正；和选项(b)，全血液临床样品中的肌酸和肌酸酐基于校正因子而被校正，所述校正因子通过在开始每次PAK的使用寿命时通过测量BMCS2和BMCS3而建立，并且随后通过在整个使用寿命中将校正因子应用于肌酸和肌酸酐斜率。图1A显示了将选项(a)应用于肌酸酐以及对全部全血液临床样品所报告的肌酸酐的偏差均明显是负面(阴性)的并且相对于可接受的临床指标有一些分散(指的是蓝色钻石形式的数据点相对于虚线)。图1B证实了通过将选项(b)应用于肌酸酐样品算法，全血液临床样品中的负面偏差和所报告的肌酸酐的分散两者在整个样品范围内均显著下降以满足期望的临床指标(仍指的是蓝色钻石形式的数据点相对于虚线)。
通过引用并入
本文中引用或参照的所有文献以及本文引用的文献中引用或参照的所有文献，与本文提及的或本文通过参照而并入的任何文献中的任何产品的任何制造商的指令、描述、产品规格和产品手册一起通过引用而并入，并且可在本公开内容的实践中使用。
等同形式
应当理解，本文中所描述的详细实例和实施方式仅以示例的方式给出，仅用于说明目的，并且绝不认为是对本公开内容的限制。鉴于此，本领域的技术人员将提出各种修改或改变，并且其被包括在本申请的精神和范围之内，并被认为在所附权利要求的范围之内。与本公开内容的系统、方法和过程相关的其他有利特征和功能从所附权利要求中将是显而易见。此外，本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能够确定，本文所述本公开内容的具体实施方式的许多等同形式。这些等同形式旨在由所附权利要求书涵盖。

Claims (22)

1.改进肌酸酐/肌酸测量系统的准确度的方法，所述肌酸酐/肌酸测量系统具有校准的肌酸传感器和校准的肌酸酐传感器，所述方法包括：
用校准的肌酸传感器测量第一生物基质校正溶液(BMCS2)的经测量的肌酸传感器电流信号(MΔI2)，所述第一生物基质校正溶液具有已知的肌酸的浓度(CR_BMCS2)和已知的肌酸酐的浓度(CREA_BMCS2)；
确定经测量的BMCS2中的肌酸的浓度(MCR_BMCS2)；
将MCR_BMCS2与CR_BMCS2进行比较以确定肌酸传感器生物基质校正因子(ΔCR)；
用校准的肌酸酐传感器测量BMCS2的经测量的肌酸酐传感器电流信号(MΔI2’)；
确定经测量的BMCS2中的肌酸酐的浓度(MCREA_BMCS2)；和
将MCREA_BMCS2与CREA_BMCS2进行比较以确定肌酸酐传感器生物基质校正因子(ΔCREA)。
2.权利要求1的方法，其中CR_BMCS2和CREA_BMCS2具有稳定的值。
3.权利要求2的方法，其中所述稳定的值基于BMCS2中的肌酸与肌酸酐的稳定的比例。
4.权利要求2的方法，其中稳定的值基于BMCS2的储存温度。
5.权利要求1的方法，其中BMCS2包括一种或多种生物基质因素，其选自：Ca++，HCO3 -，pH，pCO2，pO2，其他电解质，和代谢物。
6.权利要求1的方法，其中ΔCR应用于从生物基质样品获得的肌酸测量。
7.权利要求1的方法，其中ΔCREA应用于从生物基质样品获得的肌酸酐测量。
8.权利要求1的方法，其进一步包括：
用校准的肌酸传感器测量第二生物基质校正溶液(BMCS3)的第二经测量的肌酸传感器电流信号(M2ΔI2)，所述第二生物基质校正溶液(BMCS3)具有已知的肌酸的浓度(CR_BMCS3)和已知的肌酸酐的浓度(CREA_BMCS3)；
确定经测量的BMCS3中的肌酸的浓度(M2CR_BMCS3)；
将M2CR_BMCS3与CR_BMCS3进行比较以确定第二肌酸传感器生物基质校正因子(ΔCR’)；
用校准的肌酸酐传感器测量BMCS3的经测量的肌酸酐传感器电流信号(M2ΔI2’)；
确定经测量的BMCS3中的肌酸酐的浓度(M2CREA_BMCS3)；和
将M2CREA_BMCS3与CREA_BMCS3进行比较以确定肌酸酐传感器生物基质校正因子(ΔCREA’)。
9.权利要求8的方法，其中CR_BMCS3和CREA_BMCS3具有稳定的值。
10.权利要求9的方法，其中所述稳定的值基于BMCS3中的肌酸与肌酸酐的稳定的比例。
11.权利要求9的方法，其中所述稳定的值基于BMCS3的储存温度。
12.权利要求8的方法，其中BMCS3包括一种或多种生物基质因素，其选自：Ca++，HCO3 -，pH，pCO2，pO2，其他电解质，和代谢物。
13.权利要求1的方法，其中ΔCR’应用于从生物基质样品获得的肌酸测量的斜率。
14.权利要求8的方法，其中ΔCR、ΔCR’、ΔCREA和ΔCREA’应用于从生物基质样品获得的肌酸酐测量的斜率1和斜率2。
15.权利要求3或10的方法，其中肌酸与肌酸酐的稳定的比例为约1.5至约2。
16.权利要求3或10的方法，其中肌酸与肌酸酐的稳定的比例为1.5至2。
17.权利要求3或10的方法，其中BMCS2或BMCS3分别包括约2-5mg/dL的肌酸和约1-3mg/dL的肌酸酐。
18.权利要求2或9的方法，其中所述稳定的值稳定至少达8个月。
19.权利要求5或12的方法，其中Ca++的浓度在约0.4和约1.6mg/dL之间并且HCO3 -的浓度在约10和约30mmol/L之间。
20.肌酸酐/肌酸测量系统，其包括：
校准的肌酸传感器；
校准的肌酸酐传感器；
在计算机网络中通讯的一个或多个网络接口；
处理器，其与网络接口和肌酸传感器以及肌酸酐传感器联结并且适应于执行一个或多个工序；和
被配置为储存通过处理器可执行的工序的存储器，在执行时所述工序能够运行以：
用校准的肌酸传感器测量第一生物基质校正溶液(BMCS2)的经测量的肌酸传感器电流信号(MΔI2)，所述第一生物基质校正溶液具有已知的肌酸的浓度(CR_BMCS2)和已知的肌酸酐的浓度(CREA_BMCS2)；
确定经测量的BMCS2中的肌酸的浓度(MCR_BMCS2)；
将MCR_BMCS2与CR_BMCS2进行比较以确定肌酸传感器生物基质校正因子(ΔCR)；
用校准的肌酸酐传感器测量BMCS2的经测量的肌酸酐传感器电流信号(MΔI2’)；
确定经测量的BMCS2中的肌酸酐的浓度(MCREA_BMCS2)；和
将MCREA_BMCS2与CREA_BMCS2进行比较以确定肌酸酐传感器生物基质校正因子(ΔCREA)。
21.权利要求20的肌酸酐/肌酸测量系统，其中在执行时所述工序进一步能够运行以：
用校准的肌酸传感器测量第二生物基质校正溶液(BMCS3)的第二经测量的肌酸传感器电流信号(M2ΔI2)，所述第二生物基质校正溶液具有已知的肌酸的浓度(CR_BMCS3)和已知的肌酸酐的浓度(CREA_BMCS3)；
确定经测量的BMCS3中的肌酸的浓度(M2CR_BMCS3)；
将M2CR_BMCS3与CR_BMCS3进行比较以确定第二肌酸传感器生物基质校正因子(ΔCR’)；
用校准的肌酸酐传感器测量BMCS3的经测量的肌酸酐传感器电流信号(M2ΔI2’)；
确定经测量的BMCS3中的肌酸酐的浓度(M2CREA_BMCS3)；和
将M2CREA_BMCS3与CREA_BMCS3进行比较以确定肌酸酐传感器生物基质校正因子(ΔCREA’)。
22.权利要求22的肌酸酐/肌酸测量系统，其中ΔCR、ΔCR’、ΔCREA和ΔCREA’应用于从生物基质样品获得的肌酸酐测量的斜率1和斜率2。
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