CN112516119A - 一种治疗脑卒中的asbd药物组合物及其制剂与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗脑卒中的ASBD药物组合物及其制剂与应用。所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物是由虾青素和大麻二酚组成。制剂为所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物的制剂是在所述的ASBD药物组合物中加入辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂或注射剂。应用为所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物在制备预防/治疗脑卒中的产品中的应用。本发明所述的虾青素和大麻二酚组合物（ASBD）在治疗脑卒中具有显著效果。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗脑卒中的ASBD药物组合物及其制剂与应用。
背景技术
脑中风是一组以脑部缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的疾病，又称脑卒中或脑血管意外，具有极高的病死率和致残率，主要分为出血性脑中风(脑出血或蛛网膜下腔出血)和缺血性脑中风(脑梗塞、脑血栓形成)两大类。脑中风发病急，病死率高，是世界上最重要的致死性疾病之一。高死亡率及逐年递增的防治费用成为危害人民健康最为严重的疾病之一，给社会、家庭造成巨大的经济负担和精神压力，已成为严重影响国计民生的重要公共卫生问题。 因此，研究有效治疗药物对社会意义重大。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种治疗脑卒中的ASBD药物组合物；第二目的在于提供所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物的制剂；第三目的在于提供所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物的应用。
本发明的第一目的是这样实现的，所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物是由虾青素和大麻二酚组成。
本发明的第二目的是这样实现的，所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物的制剂是在所述的ASBD药物组合物中加入辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂或注射剂。
本发明的第三目的是这样实现的，所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物在制备预防/治疗脑卒中的产品中的应用。
本发明研究表明，六种主要类胡萝卜素(即番茄红素、胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质和虾青素)的高摄入量与降低中风和其他心血管事件的风险有关。
虾青素（astaxanthin）是一种叶黄素类胡萝卜素，广泛存在于雨生红球菌、海鲜、鹌鹑和一些复杂的植物中。它具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、神经保护等多种药理作用。最近的一些研究表明，虾青素可通过激活mTOR预防小鼠缺血-再灌注损伤，展现出对脑中风的疗效。
大麻二酚（Cannabidiol, CBD)是众多大麻化合物中有显著神经保护效果的一个。研究显示CBD通过降低谷氨酸、抑制钙超载、抑制细胞凋亡和减少脑梗死在缺氧缺血模型中发挥保护作用。CBD的抗氧化和抗炎作用也得到了证实。因此，在脑缺血期间，CBD可以影响导致脑损伤的最重要事件。而在另一项研究中，大鼠灌胃CBD(100和200 ng/大鼠)显著降低梗死、脑水肿和血脑屏障通透性，支持了CBD对缺血性脑损伤具有保护作用的观点。本发明首次证实了虾青素及大麻二酚组合药物（ASBD）对缺血性脑卒中的疗效。
附图说明
图1为本发明所述的ASBD药物组合物对卒中后小鼠生存率的对比试验效果示意图；
图2为本发明所述的ASBD药物组合物对卒中后小鼠体重的对比试验效果示意图；
图3为本发明所述的ASBD药物组合物对卒中后小鼠mNSS的对比试验效果示意图；
图4为本发明所述的ASBD药物组合物对卒中后小鼠旷场试验第5天运动距离的对比效果示意图；
图5为本发明所述的ASBD药物组合物对卒中后小鼠旷场试验第5天平均速度的对比效果示意图；
图6为本发明所述的ASBD药物组合物对卒中后小鼠旷场试验第7天肢体支撑距离的对比效果示意图；
图7为本发明所述的ASBD药物组合物对卒中后小鼠改善异常的最大接触面积对比效果示意图；
图8为本发明所述的ASBD药物组合物对卒中后小鼠改善异常的后肢爪印总面积对比效果示意图；
图9为本发明所述的ASBD药物组合物对卒中后小鼠脑损伤的影响效果对比示意图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物是由虾青素和大麻二酚组成。
所述的虾青素和大麻二酚的质量配比为1：（2~5）。
所述的虾青素和大麻二酚的质量配比为1:3。
本发明所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物的制剂为所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物的制剂是在所述的ASBD药物组合物中加入辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂或注射剂。
本发明所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物的应用为所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物在制备预防/治疗脑卒中的产品中的应用。
所述的产品为食品、药品或保健食品。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
按质量比为1:2的比例称量虾青素和水溶性大麻二酚，然后混匀得到目标物治疗脑卒中的ASBD药物组合物。
实施例2
按质量比为1: 3的比例称量虾青素和水溶性大麻二酚，然后混匀得到目标物治疗脑卒中的ASBD药物组合物。
实施例3
按质量比为1: 4的比例称量虾青素和水溶性大麻二酚，然后混匀得到目标物治疗脑卒中的ASBD药物组合物。
实施例4
按质量比为1: 5的比例称量虾青素和水溶性大麻二酚，然后混匀得到目标物治疗脑卒中的ASBD药物组合物。
实施例5
以实施例2制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂。
实施例6
以实施例1制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成口服液。
实施例7
以实施例4制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。
实施例8
以实施例2制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成颗粒剂。
实施例9
以实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成粉剂。
实施例10
以实施例2制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成丸剂。
实施例11
以实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成注射剂。
实施例12
以实施例4制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成丸剂。
实施例13
以实施例1制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物中加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。
实施例14
以实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物进行试验，具体如下：
1、材料和方法
1.1动物
8周龄雄性C57BL/6J小鼠从昆明医科大学实验动物学部购买，体重为22.5-25 g，饲养在固定湿度 (40％±5％)、温度(22℃±2℃) 和自然光照房间内，自由饮水和进食。动物研究方案获昆明医科大学学实验动物伦理委员会批准。
1.2脑缺血再灌注损伤模型的建立及分组给药
用充满2%异氟烷的小动物麻醉机将小鼠麻醉，剪开小鼠头部皮肤，用激光多普勒血流仪 (英国Moor Instruments 公司) 监测脑血流量基值。分离小鼠左侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉和翼腭动脉，用医用缝线结扎颈外动脉远端，近端剪口并插入MCAO 线栓以阻断大脑中动脉血流。30 min 后将线栓抽出以实现再灌注，检测脑血流量直至恢复到基值80%左右的小鼠被认为实现缺血再灌注目的，造模成功。最后用4-0 医用缝线缝合皮肤。假手术组 (sham) 除未插入线栓之外，其余步骤与造模鼠相同。本研究用鼠140 只，其中20只未实现血流再灌注被舍弃，120 只按以下6 组均分用于正式实验：假手术组（sham）、模型组(model)、3 mL·kg-1 金纳多对照药物组 (ginaton)、3 mL·kg-1 实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物组 （ASBD） 、3 mL·kg-1 虾青素组 (AST) 和3 mL·kg-1大麻二酚组(CBD)。对于4个给药组，造模后马上尾静脉注射相应药物1 次，此后每天早晚尾静脉给药1 次直至第7 天，假手术组（Sham）和模型组(Model)给予等量生理盐水。
神经功能缺损评分 在脑缺血再灌注后的第1、4 和7 天，根据改良的神经系统严重程度评分表 (modified neurologic severity scores, mNSS) 对小鼠的神经功能缺损进行记录，包括悬尾、行走、平衡木测试和反应缺失4 项。评分范围0~14，与缺血再灌注损伤严重程度呈正相关。
旷场实验缺血再灌注后第5天，将小鼠置于40 cm×40 cm 的开阔场地中，上方悬挂高速相机。为了消除气味影响，在对每只动物进行测试之前，用75%酒精擦拭旷场底部。记录时间设置为30 min，使用ANY-maze 行为跟踪软件 (美国Stoelting 公司)，记录总距离和平均速度。
自动步态分析在缺血再灌注之前，小鼠在Catwalk 系统 (荷兰Noldus) 跑道上训练2天，以熟悉跑道，在缺血再灌注后的第7天，通过Catwalk系统对小鼠进行自动定量步态记录，使用Catwalk XT Version 9.1 软件分析小鼠的支撑距离、最大接触面积、爪印总面积、步幅长度和摆动速度。
测量脑梗死体积 小鼠安乐死后将大脑取出，在脑模具中切成5 个2 mm 厚的冠状切片，37 ℃培养箱中TTC染色15 min。使用Image J软件 (NIH) 确定对侧半球 (Ci)、同侧半球 (Ii)和同侧非缺血区域 (Ni)的面积，并用以下公式计算梗死体积 (％) ：
血脑屏障 (blood brain barrier, BBB) 渗漏评价卒中后第6 天按300mL·kg-1尾静脉注射0.6%伊文思蓝溶液，24 h 后取脑并切成5个2 mm 厚的冠状切片，使用IVIS®LuminaK SeriesⅢ小动物活体光学成像系统 (按以下荧光成像参数摄取总发光效率(total radiant efficiency)：曝光时间自动，激发光700 nm，发射光790 nm。
脑水肿分析 在用2％异氟烷吸入麻醉小鼠后，按15 mL·kg-1 尾静脉注射造影剂碘海醇注射液。然后使用Quantum FX 小动物活体三维断层扫描系统(Micro-CT,美国PerkinElmer 公司) 在以下参数下对大脑进行扫描：电压90 kV，电流180μA，视野2 cm，扫描时常4.5 min。
2、结果
2.1各给药组对卒中后小鼠生存率、体重和mNSS 的影响
由图1可知，与假手术组(Sham)相比，模型组小鼠(Model)的死亡率更高 (P＜0.001)。与模型组(Model)相比，用实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）、虾青素（AST）及大麻二酚（CBD） 治疗后，可以改善其生存率，其中实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）(P＜0.001)组能将生存率提高到50%以上，大麻二酚（CBD）和 虾青素（AST）组效果稍弱 (P＜0.05)。从图2可知，模型组体重下降明显，与模型组相比，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物从第4天开始表现出明显药效(P＜0.05 或P＜0.01)，大麻二酚（CBD）及虾青素（AST）第5天起有效果 (P＜0.01)，在mNSS评分上 (图3)，模型组小鼠表现出严重的神经行为缺损 (P＜0.001)，在手术后第4天时，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）(P＜0.001) 虾青素（AST）及大麻二酚（CBD） (P＜0.05) 显著改善神经系统异常，这种有益作用持续到第7 天 (P＜0.001 或P＜0.01)。实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）和阳性药金纳多（Ginaton）在这3个指标上无明显差别。
2.2各给药组对卒中后小鼠运动功能的影响
脑卒中后第5天的旷场实验 (图4、5) 发现，模型组小鼠在30 min 内的运动距离和平均速度明显下降 (P＜0.01)。但与模型组相比，对照药物组（Ginanton）、实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）（P<0.001），虾青素（AST）组和大麻二酚（CBD）组(P ＜ 0.05)小鼠的运动距离和平均速度显著提升。在第7天对小鼠的步态分析显示，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD），虾青素（AST）组和大麻二酚（CBD）组可以显著改善因脑卒中引起的肢体支撑距离 (base of support, BOS)（P<0.001, 图6），此外，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）能改善异常的最大接触面积 (P ＜0.05) 和后肢的爪印总面积 (P ＜0.01)，作用明显优于虾青素（AST）组和大麻二酚（CBD）组 (P＜0.05，图7、8)。在以上运动学评价指标中，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）和阳性药金纳多效果相当。
2.3各给药组对卒中后小鼠脑损伤的影响
通过TTC 染色和检测BBB 渗漏情况来评价小鼠的脑损伤严重程度。与假手术组（Sham）相比，模型组小鼠的脑梗死体积 (图9的A、B) 和BBB 渗漏 (图9的C、D) 明显增加(P＜0.001)。实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）可以逆转这种脑损伤 (P＜0.001 和P＜0.01)。而大麻二酚（CBD）和虾青素（AST）组也可以减少脑梗死体积，在BBB 渗漏方面，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）、大麻二酚（CBD）和 虾青素（AST）组都发糊了明显功效，表现出了有益效果。此外，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）和金纳多在逆转脑梗死体积和BBB渗漏方面的效果相同。
3、结论
实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）对卒中后小脑损伤有明显的疗效，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）(P＜0.001)组能将生存率提高到50%以上，且在第四天就表现出明显疗效（图1、2、3）。
在改善运动功能方面，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）（P<0.001），虾青素（AST）组和大麻二酚（CBD）组(P ＜ 0.05)小鼠的运动距离和平均速度显著提升（图4、5）。
对小鼠的步态分析显示，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD），虾青素（AST）组和大麻二酚（CBD）组可以显著改善因脑卒中引起的肢体支撑距离(base of support, BOS)（P<0.001, 6），此外，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物组（ASBD）能改善异常的最大接触面积 (P＜0.05)和后肢的爪印总面积 (P＜0.01)，作用明显优于虾青素（AST）组和大麻二酚（CBD）组 (P＜0.05，图7、8)。在以上运动学评价指标中，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）和阳性药金纳多效果相当。
通过TTC 染色和检测BBB 渗漏情况来评价对小鼠的脑损伤严重程度，结果显示，实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）、大麻二酚（CBD）和 虾青素（AST）组都发挥了明显功效，且实施例3制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物（ASBD）效果更明显，可以显著逆转这种脑损伤，结果优于大麻二酚（CBD）和虾青素（AST）组(图9)。
实施例15
分别以实施例1、实施例2和实施例4制备得到的治疗脑卒中的ASBD药物组合物进行试验，方法同实施例14，结果均表明，本发明所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物治疗脑卒中疗效显著。
Claims (6)
1.一种治疗脑卒中的ASBD药物组合物，其特征在于，所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物是由虾青素和大麻二酚组成。
2.根据权利要求1所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物，其特征在于，所述的虾青素和大麻二酚的质量配比为1：（2~5）。
3.根据权利要求1所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物，其特征在于，所述的虾青素和大麻二酚的质量配比为1:3。
4.一种权利要求1~3任一所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物的制剂，其特征在于，所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物的制剂是在所述的ASBD药物组合物中加入辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂或注射剂。
5.一种权利要求1~3任一所述的治疗脑卒中的ASBD组合物的应用，其特征在于，所述的治疗脑卒中的ASBD药物组合物在制备预防/治疗脑卒中的产品中的应用。
6.根据权利要求5所述的治疗脑卒中的ASBD组合物的应用，其特征在于，所述的产品为食品、药品或保健食品。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210319 |
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