CN112513619A - 光谱校正装置及光谱校正方法 - Google Patents

光谱校正装置及光谱校正方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种光谱校正装置及光谱校正方法，即使在荧光色素间同时出现峰的情况下也能够高精度地进行光谱校正。光谱校正装置算出用于颜色变换处理的颜色变换矩阵，包括：分光信号取得部，其取得随时间而检测到的荧光的分光信号；候选算出部，其基于所述分光信号，针对依赖于荧光色素的荧光的峰同时出现的频度的参数的每个值，算出颜色变换矩阵的候选；以及选择部，其基于针对各候选算出的评价值来选择颜色变换矩阵。

Description

光谱校正装置及光谱校正方法
技术领域
本发明涉及毛细管电泳型测序仪(Sequencer)的光谱校正装置及光谱校正方法。
背景技术
毛细管电泳型测序仪是一边使核酸试样在被称为毛细管的细管中电泳，一边对利用激发光的照射而产生的荧光进行分光并随时间来检测，使用检测到的信号来分析核酸的装置。具体而言，进行确定构成核酸的碱基序列的测序处理和比较DNA片段的链长的片段解析处理。在测序处理和片段解析处理的过程中实施颜色变换处理。颜色变换处理是将分光后的信号的时间序列数据变换为标识核酸试样的荧光色素的荧光的时间序列数据的处理，将与各荧光色素的光谱响应特性对应的颜色变换矩阵的伪逆矩阵乘以检测到的信号的时间序列数据来进行。
取得颜色变换矩阵的处理被称为光谱校正，在专利文献1中公开了使用由能够识别光谱的多个分子化学种类生成的电泳图的光谱校正方法。即，通过对由电泳图生成的数据矩阵的部分进行秩分析来识别具有光谱响应特性的区域，将根据识别出的区域判定的纯成分光谱响应分成簇，将各簇的代表性的光谱响应与分子化学种类相关联。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO01/055699号公报
发明内容
发明要解决的课题
然而，在专利文献1中，假定在电泳图的时间区域中，表示荧光色素的各峰充分地分离，在荧光色素间同时出现峰的情况下，光谱校正的精度降低。在毛细管电泳型测序仪中，随着装置的小型化，毛细管变短，因此在毛细管内难以分离碱基，被检测的信号的峰的重叠增加。
因此，本发明的目的在于提供一种即使在荧光色素间同时出现峰的情况下，也能够高精度地进行光谱校正的光谱校正装置以及光谱校正方法。
用于解决课题的手段
为了实现上述目的，本发明是一种光谱校正装置，其算出用于颜色变换处理的颜色变换矩阵，其中，包括：分光信号取得部，其取得随时间而检测到的荧光的分光信号；候选算出部，其基于所述分光信号，针对依赖于荧光色素的荧光的峰同时出现的频度的参数的每个值，算出颜色变换矩阵的候选；以及选择部，其基于针对各候选算出的评价值来选择颜色变换矩阵。
另外，本发明是一种光谱校正方法，其算出用于颜色变换处理的颜色变换矩阵，包括：取得步骤，取得随时间而检测到的荧光的分光信号；候选算出步骤，基于所述分光信号，针对依赖于荧光色素的荧光的峰同时出现的频度的参数的每个值，算出颜色变换矩阵的候选；以及选择步骤，基于针对各候选算出的评价值来选择颜色变换矩阵。
发明效果
根据本发明，能够提供即使在荧光色素间同时出现峰的情况下，也能够高精度地进行光谱校正的光谱校正装置以及光谱校正方法。
附图说明
图1是光谱校正装置的硬件结构图。
图2是说明检测到的分光信号的例子、分光信号与颜色变换矩阵、荧光的时间强度的关系的图。
图3是实施例1的功能框图。
图4是表示实施例1的处理的流程的一例的图。
图5是表示实施例1的初始值的计算处理的流程的一例的图。
图6是表示实施例1的颜色变换矩阵的候选的计算处理的流程的一例的图。
图7是表示实施例1的候选的选择处理的流程的一例的图。
图8是表示实施例2的候选的选择处理的流程的一例的图。
图9是表示实施例3的候选的选择处理的流程的一例的图。
图10是说明迁移率修正处理的图。
图11是说明对包含上拉或下拉的颜色变换信号实施迁移率修正处理时的例子的图。
具体实施方式
以下，根据附图对本发明的光谱校正装置以及光谱校正方法的优选实施例进行说明。此外，在以下的说明以及附图中，对具有相同功能结构的构成要素标注相同的附图标记，从而省略重复说明。
实施例1
图1是表示光谱校正装置1的硬件结构的图。光谱校正装置1构成为，CPU(CentralProcessing Unit：中央处理器)2、主存储器3、存储装置4、显示存储器5、显示装置6、控制器7、输入装置8、网络适配器10通过系统总线11以能够收发信号的方式而连接。光谱校正装置1经由网络12以能够收发信号的方式与毛细管电泳型测序仪13和分光信号数据库14连接。在此，“能够收发信号”是指以电、光学方式不论有线、无线，能够相互或者从一方向另一方收发信号的状态。
CPU2是控制各构成要素的动作的装置。CPU2将存储在存储装置4中的程序、程序执行所需的数据加载到主存储器3中并执行。存储装置4是存储CPU2执行的程序、程序执行所需的数据的装置，具体而言是硬盘、SSD(Solid State Drive：固态驱动器)等记录装置或者对IC卡、SD卡、DVD等记录介质进行读写的装置。各种数据经由LAN(Local Area Network：局域网)等网络12进行收发。主存储器3是存储CPU2执行的程序、运算处理的中途经过的装置。
显示存储器5是暂时存储用于在液晶显示器等显示装置6上显示的显示数据的装置。输入装置8是操作者对光谱校正装置1进行操作指示的操作设备，具体而言是键盘、鼠标等。鼠标也可以是触控板、跟踪球等其他指点设备。控制器7是检测键盘、鼠标的状态，并将检测到的信息等输出到CPU2的装置。另外，在显示装置6为触摸面板的情况下，触摸面板也作为输入装置8发挥功能。网络适配器10是用于将光谱校正装置1与LAN、电话线路、因特网等网络12连接的装置。
毛细管电泳型测序仪13是一边使核酸试样在毛细管中电泳，一边对利用激发光的照射而产生的荧光进行分光并随时间来检测，使用作为检测到的信号的分光信号来分析核酸的装置。在核酸的分析中，通过对分光信号乘以颜色变换矩阵的伪逆矩阵，实施变换为标识核酸试样的荧光色素的荧光的时间序列数据的颜色变换处理。分光信号数据库14是保管由毛细管电泳型测序仪13取得的分光信号的数据库系统。
使用图2，对分光信号与颜色变换矩阵、荧光的时间强度的关系进行说明。图2的(a)是检测到的分光信号的一例，纵轴是信号强度，横轴是时间，示出了与被分光的波长对应的每个检测通道的波形。
图2的(b)是表示分光信号F与颜色变换矩阵S、荧光的时间强度C的关系的图。在毛细管中通过电泳而移动的核酸试样中，含有四种碱基A(腺嘌呤)、G(鸟嘌呤)、C(胞嘧啶)、T(胸腺嘧啶)，通过知晓各碱基的移动顺序，能够掌握核酸试样中的碱基序列。由于各碱基与不同的荧光色素对应，因此能够根据各荧光色素的荧光的时间强度C知晓各碱基的移动顺序，从而决定碱基序列。
由毛细管电泳型测序仪13检测的分光信号F是对不按照每个荧光色素区分荧光的时间强度C而集中检测到的信号进行分光而得的结果，所以如果使用颜色变换矩阵S，则F＝S×C。即，为了由分光信号F得到荧光的时间强度C，只要将S的伪逆矩阵即S+乘以两边来算出C＝S+×F即可，因此需要取得颜色变换矩阵S的处理即光谱校正。此外，F是波长通道编号n的行和时间编号t的列的矩阵，S是波长通道编号n的行和荧光色素编号k的列的矩阵，C是荧光色素编号k的行和时间编号t的列的矩阵。
为了取得颜色变换矩阵S，虽然有对分光信号F进行公知的独立成分分析的方法，但所得到的颜色变换矩阵S中精度不够。然而，由于在各碱基中标识不同的荧光色素，所以各荧光色素的荧光的峰同时出现的频度低。因此在本实施例中，算出多个荧光的时间强度C中各荧光色素的荧光的峰同时出现的频度变低的颜色变换矩阵S的候选，基于针对各候选计算出的评价值，从多个候选中选择颜色变换矩阵S。
使用图3对本实施例的主要部分进行说明。需要说明的是，这些主要部分既可以由专用的硬件构成，也可以由在CPU2上运行的软件构成。在以下的说明中，对本实施例的主要部分由软件构成的情况进行说明。本实施例具备分光信号取得部31、初始值算出部32、候选算出部33和选择部34。
以下，对各部分进行说明。
分光信号取得部31取得用于光谱校正的分光信号30。分光信号30可以是存储在存储装置4中的信号，也可以是经由网络适配器10从毛细管电泳型测序仪13或分光信号数据库14取得的信号。
初始值算出部32算出颜色变换矩阵S和荧光的时间强度C的初始值。也可以在初始值的计算中使用分光信号30，在计算初始值之前，进行几个预处理。作为预处理，例如进行尖峰的去除、基线的去除、波长通道间的归一化等，由此能够提高以后的处理中的精度。在颜色变换矩阵S的初始值的计算中，使用公知的独立成分分析。使用颜色变换矩阵S的初始值和分光信号F来算出荧光的时间强度C的初始值。
候选算出部33算出颜色变换矩阵S的候选。在颜色变换矩阵S的候选的计算中，使用依赖于在荧光的时间强度C中荧光色素的荧光的峰同时出现的频度即同时出现频度的参数λ。参数λ相对于同时出现频度处于负的相关关系。即，在参数λ小时，同时出现频度变多，当参数λ变大时，同时出现频度变少。针对每个参数λ的值算出颜色变换矩阵S的候选。
选择部34从针对每个参数λ的值算出的候选中，基于针对各候选算出的评价值来选择颜色变换矩阵。针对各候选算出的评价值，例如基于使用颜色变换矩阵的各候选算出的荧光的时间强度C的元素而被计算出。由于在物理上不会发生荧光的时间强度C的元素为负值的情况，所以这样的颜色变换矩阵的候选使用成为低评价值的代价函数。
使用图4，对具备以上各部的光谱校正装置1所执行的处理的流程的一例进行说明。以下，对各步骤进行说明。
(S401)
分光信号取得部31取得分光信号30。分光信号30既可以从存储装置4取得，也可以从毛细管电泳型测序仪13或分光信号数据库14取得。此外，分光信号30是由波长通道编号n的行和时间编号t的列构成的矩阵，将各元素设为x(t，n)。另外，1≤t≤T，T是表示检测时刻的点数的整数，例如T＝1000。并且，1≤n≤N，N是表示波长通道数的整数，例如N＝20。
(S402)
初始值算出部32根据分光信号30算出颜色变换矩阵S和荧光的时间强度C的初始值。此外，颜色变换矩阵S是由波长通道编号n的行和荧光色素编号k的列构成的矩阵，将各元素设为s(n，k)。另外，1≤k≤K，K是表示荧光色素的个数的整数，例如K＝4。并且，荧光的时间强度C是由荧光色素编号k的行和时间编号t的列构成的矩阵。
在图5中示出算出颜色变换矩阵S和荧光的时间强度C的初始值的处理的流程的例子，关于图5的各步骤在以下进行说明。
(S501)
初始值算出部32从分光信号30中去除尖峰信号。尖峰信号的去除例如通过以下的步骤来执行。
(1)首先，通过[数式1]，计算x(t，n)的时间方向的差分信号v(t，n)。
[数式1]
v(t，n)＝x(t，n)-x(t-1，n)
(2)设为Δ＝Δ_max。此外，Δ_max是时间编号的最大值，Δ_min是时间编号的最小值，Δ_tol是时间编号的允许值，θ1是分光信号x(t，n)的阈值，θ2是差分信号v(t，n)的阈值。
(3)搜索满足[数式2]的p，如果有这样的p，则将t∈[p-Δ_tol，p+Δ+Δ_tol]的范围的x(t，n)置换为0。
[数式2]
Figure BDA0002920604540000061
且
Figure BDA0002920604540000062
且
Figure BDA0002920604540000063
(4)从Δ减去1，如果Δ＜Δ_min则结束，否则返回(3)。
通过以上的步骤，取得去除了尖峰信号的分光信号x(t，n)。在分光信号中包含尖峰信号的情况下，由于使以后的处理的精度降低，所以优选去除尖峰信号。
(S502)
初始值算出部32从S501的计算结果x(t，n)去除基线。基线的去除例如使用从x(t，n)减去各时刻t的附近区间的最小值等公知的方法。将去除了基线的信号设为z(t，n)。
(S503)
初始值算出部32对S502的计算结果z(t，n)进行波长通道间强度的归一化处理。在归一化处理中使用[数式3]和[数式4]，取得归一化信号f(t，n)。
[数式3]
Figure BDA0002920604540000071
[数式4]
Figure BDA0002920604540000072
在波长通道间的强度存在较大差异时，变成对强度大的波长通道进行过度评价，对强度小的波长通道进行过小评价的情况，使以后的处理的精度降低。因此，优选将波长通道间的强度归一化。
此外，S501～S503是用于以后的处理的预处理，也可以不一定执行。但是，为了提高以后的处理的计算精度，优选执行。
(S504)
初始值算出部32通过独立成分分析算出颜色变换矩阵S的初始值。在独立成分分析的输入中，优选使用S503的计算结果f(t，n)。另外，在独立成分分析中，使用Fast ICA、Auxiliary-function-based ICA、Natural-gradient-based ICA等公知的方法。
此外，在独立成分分析之前，也可以根据归一化信号f(t，n)算出时间方向的差分信号g(t，n)＝f(t，n)-f(t-1，n)，将差分信号g(t，n)用于独立成分分析。独立成分分析假定输入信号遵循零均值的分布。由于差分信号g(t，n)遵循零均值的分布，所以能够使独立成分分析有效地发挥功能。基于相同的理由，也可以将从归一化信号f(t，n)减去归一化信号f(t，n)的平均值而得到的信号用于独立成分分析。
另外，也可以将对通过独立成分分析得到的颜色变换矩阵S的各元素a(n，k)实施非负化处理而得到的各元素b(n，k)作为颜色变换矩阵S的初始值。在非负化处理中例如使用[数式5]。
[数式5]
b(n，k)＝|a(n，k)|
另外，作为其他非负化处理，也可以实施从各a(n，k)减去a(n，k)的最小值的处理、将a(n，k)中的负值置换为零的处理，从而算出颜色变换矩阵S的初始值。计算出的颜色变换矩阵S(n，k)的初始值被保管在存储装置4等中。
(S505)
初始值算出部32使用S504的计算结果算出荧光的时间强度C的初始值。在C的初始值的计算中使用[数式6]。
[数式6]
C＝S+F
此外，S+是S的伪逆矩阵，F是以归一化信号f(t，n)为元素的矩阵。计算出的荧光的时间强度C(k，t)的初始值被保管在存储装置4等中。
返回图4的说明。
(S403)
候选算出部33算出颜色变换矩阵的候选。颜色变换矩阵的候选按照依存于荧光的时间强度C中荧光色素的荧光的峰同时出现的频度即同时出现频度的参数λ的每个值而被计算出。另外，参数λ例如设定为1.01、1.02、…、1.10。
在图6中示出算出颜色变换矩阵的候选的处理的流程的例子，关于图6的各步骤在以下进行说明。
(S601)
候选算出部33设定依赖于荧光色素的荧光的峰同时出现的频度的参数λ。例如设定λ＝1.01。
(S602)
候选算出部33从存储装置4等读出颜色变换矩阵S(n，k)和荧光的时间强度C(k，t)的初始值。
(S603)
候选算出部33将颜色变换矩阵S(n，k)与波长通道编号n关联地进行归一化。在归一化中例如使用[数式7]，作为归一化的结果计算出P(n|k)。
[数式7]
Figure BDA0002920604540000091
另外，也可以使用[数式8]来代替[数式7]。
[数式8]
Figure BDA0002920604540000092
其中，ξ是预定的正数。
在使用[数式8]的情况下，能够通过ξ来调整相当于颜色变换矩阵S(n，k)的各列的各荧光色素的波长响应特性相互的类似度。
(S604)
候选算出部33将包含参数λ的荧光的时间强度C(k，t)与荧光色素编号k关联地进行归一化。在归一化中例如使用[数式9]，作为归一化的结果计算出P(k|t)。
[数式9]
Figure BDA0002920604540000093
通过给出大于1.0的参数λ并使用[数式9]，根据参数λ的大小来抑制同时出现频度，在下一步骤中更新颜色变换矩阵S(n，k)和荧光的时间强度C(k，t)。
另外，也可以使用[数式10]或[数式11]来代替[数式9]。
[数式10]
Figure BDA0002920604540000101
其中、
Figure BDA0002920604540000102
[数式11]
Figure BDA0002920604540000103
其中、
Figure BDA0002920604540000104
ε是充分小的正的常数。
在使用[数式10]或[数式11]的情况下，由于容易更新为强度小的峰少的荧光的时间强度C(k，t)，所以在噪声大的情况下能够得到精度高的结果。
(S605)
候选算出部33更新颜色变换矩阵S(n，k)和荧光的时间强度C(k，t)。在颜色变换矩阵S(n，k)的更新中使用[数式12]和[数式13]，在荧光的时间强度C(k，t)的更新中使用[数式12]和[数式14]。
[数式12]
Figure BDA0002920604540000105
[数式13]
Figure BDA0002920604540000106
[数式14]
Figure BDA0002920604540000107
(S606)
候选算出部33判定是否达到了预定次数，在达到的情况下使处理进入S607，在未达到的情况下使处理返回到S603。
(S607)
候选算出部33算出与在S601中设定的参数λ对应的颜色变换矩阵R_λ(n，k)＝σ(n)S(n，k)。通过对S(n，k)乘以在波长通道间强度的归一化处理中使用的σ(n)，能够得到与归一化处理前的信号z(t，n)对应的颜色变换矩阵R_λ(n，k)。
(S608)
候选算出部33判定是否更新参数λ，在更新的情况下使处理返回S601来重新设定参数λ，例如设为λ＝1.02，在不更新的情况下结束S403的处理。参数λ例如按照1.01、1.02、…、1.10的顺序进行设定。
此外，在S403中，候选算出部33也可以使用贝叶斯估计来算出颜色变换矩阵的候选。即，通过使用Gibbs采样或Metropolis-Hastings采样等公知的马尔可夫链蒙特卡罗方法，求出将用[数式15]定义的后验概率最大化的颜色变换矩阵S(n，k)和荧光的时间强度C(k，t)。
[数式15]
Figure BDA0002920604540000111
其中、Θ＝(σnoise 2，αk，βk，λ)
这里，αk和βk是伽马分布的参数。在使用贝叶斯估计的情况下，能够解决初始值依赖性的问题，因此能够得到精度高的颜色变换矩阵。
返回图4的说明。
(S404)
选择部34从在S403中计算出的颜色变换矩阵的多个候选R_λ(n，k)中，基于针对各候选算出的评价值来选择颜色变换矩阵。在图7中示出从候选中选择颜色变换矩阵的处理的流程的例子，关于图7的各步骤在以下进行说明。
(S701)
选择部34针对每个参数λ算出颜色变换信号y_λ(t，k)。颜色变换信号y_λ(t，k)使用颜色变换矩阵的候选R_λ(n，k)和归一化处理前的信号z(t，n)，通过[数式16]而被算出。
[数式16]
Yλ＝Rλ +Z
此外，Yλ是以颜色变换信号y_λ(t，k)为元素的矩阵，Rλ +是颜色变换矩阵的候选R_λ(n，k)的伪逆矩阵，Z是以归一化处理前的信号z(t，n)为元素的矩阵。
(S702)
选择部34提取在S701中计算出的颜色变换信号y_λ(t，k)中的下拉。当某个荧光色素的颜色变换信号y_λ(t，k)在某个时刻具有充分大的峰时，将其他荧光色素的颜色变换信号y_λ(t，k)在该时刻具有的负值的峰的情况称为“下拉”。下拉在物理上不会发生，起因于在颜色变换信号y_λ(t，k)的计算中使用的颜色变换矩阵的候选R_λ(n，k)所包含的误差。因此，在本步骤中，提取颜色变换信号y_λ(t，k)中包含的下拉，基于提取出的下拉，在下一步骤以后评价颜色变换矩阵的各候选R_λ(n，k)。此外，在颜色变换矩阵的候选R_λ(n，k)中包含误差的情况下，产生下拉的同时也产生正值的峰即上拉，但在本实施例中不处理。
颜色变换信号y_λ(t，k)中的下拉通过搜索各荧光色素的颜色变换信号y_λ(t，k)为负值、且y_λ(t，k)的时间方向的差分值y_λ(t，k)-y_λ(t-1，k)从负变为正的时刻来提取。
(S703)
选择部34基于在步骤S702中提取的下拉算出代价函数c_λ。代价函数c_λ的计算例如使用[数式17]。
[数式17]
Figure BDA0002920604540000121
在此，m是提取出的下拉的编号，dm是各下拉的强度的绝对值，em是与下拉相同时刻的其他荧光色素的最大强度，D是预先决定的下拉的允许值。根据[数式17]，通过基于最大强度的总和的除法运算，能够避免零除法所导致的运算错误。
此外，基于下拉的代价函数c_λ并不限定于[数式17]，也可以是能够评价下拉的面积的总和的函数。
(S704)
选择部34根据在S703中计算出的代价函数c_λ，从候选中选择颜色变换矩阵R_λ(n，k)。在代价函数c_λ为[数式17]的情况下，选择代价函数c_λ为最小的颜色变换矩阵R_λ(n，k)。
通过以上说明的处理的流程，即使在荧光色素间同时出现峰的情况下，也能够求出适当的颜色变换矩阵R_λ(n，k)。即，即使在分光信号的时间分辨率低的情况下或荧光的峰在不同的荧光色素间重复的频度高的情况下，也能够高精度地进行光谱校正。特别是在毛细管短的小型的毛细管电泳型测序仪或测定时间短的情况下，本实施例有效。
实施例2
在实施例1中，说明了使用基于颜色变换信号y_λ(t，k)中的下拉的代价函数c_λ来选择颜色变换矩阵R_λ(n，k)的情况。在本实施例中，对使用基于对颜色变换信号y_λ(t，k)实施反卷积处理而得到的反卷积信号的代价函数c_λ的情况进行说明。此外，本实施例的整体结构与实施例1相同，因此省略说明。
使用图8对本实施例的候选的选择处理进行说明。此外，图8的处理的流程在图4的S403中执行。
(S801)
与步骤S701相同，选择部34针对每个参数λ算出颜色变换信号y_λ(t，k)。
(S802)
选择部34对在S801中计算出的颜色变换信号y_λ(t，k)进行反卷积处理。在反卷积处理中，使用公知的盲反卷积处理等。通过反卷积处理，针对每个参数λ算出反卷积信号。
(S803)
选择部34基于在步骤S802中计算出的反卷积信号来算出代价函数c_λ。
(S804)
选择部34根据在S803中计算出的代价函数c_λ，从候选中选择颜色变换矩阵R_λ(n，k)。
通过以上说明的处理流程，即使在荧光色素间同时出现峰的情况下，也能够求出适当的颜色变换矩阵R_λ(n，k)。此外，由于在反卷积信号中与颜色变换信号相比分离度变高，所以能够更容易地检测下拉。
实施例3
在实施例1中，说明了使用基于颜色变换信号中的下拉的代价函数来选择颜色变换矩阵的情况。在本实施例中，对使用基于对颜色变换信号实施迁移率修正处理而得到的迁移率修正处理信号的代价函数的情况进行说明。此外，本实施例的整体结构与实施例1相同，因此省略说明。
使用图9对本实施例的候选的选择处理进行说明。此外，图9的处理流程在图4的S403中执行。
(S901)
与步骤S701相同，选择部34针对每个参数λ算出颜色变换信号y_λ(t，k)。
(S902)
选择部34对在S901中计算出的颜色变换信号y_λ(t，k)进行迁移率修正处理。迁移率修正处理是以荧光色素的荧光的峰成为等间隔的方式使各荧光色素的荧光光谱在时间方向上移动的处理。图10中示出针对四个荧光色素A、G、C、T的荧光光谱的迁移率修正处理的一例。图10的(a)是迁移率修正处理前的荧光光谱的例子，荧光的峰不等间隔。图10的(b)是迁移率修正处理后的荧光光谱的例子，使荧光色素A和荧光色素C向时间的正方向移动，使荧光色素G保持原样，使荧光色素T向时间的负方向移动，由此荧光的峰成为等间隔。
但是，在颜色变换矩阵的候选R_λ(n，k)中包含误差的情况下，在颜色变换信号y_λ(t，k)中包含图11的(a)所示的上拉1101或下拉1102。当对包含上拉1101或下拉1102的颜色变换信号y_λ(t，k)实施迁移率修正处理时，如图11的(b)所示，峰间隔紊乱。在本实施例中，为了利用峰间隔的紊乱，在本步骤中进行迁移率修正处理。在迁移率修正处理中使用公知的方法，通过迁移率修正处理，针对每个参数λ算出迁移率修正信号h_λ(t，k)。
(S903)
选择部34算出基于在S902中计算出的迁移率修正信号h_λ(t，k)的代价函数c_λ。说明代价函数c_λ的算出步骤的一例。
(1)在k方向上累计h_λ(t，k)，得到时间序列信号u_λ(t)。即，不按荧光色素区分地处理迁移率修正信号h_λ(t，k)。
(2)对u_λ(t)进行离散傅里叶变换，得到U_λ(ω)。其中，ω是离散化的频率索引。
(3)计算功率谱V_λ(ω)＝|U_λ(ω)|2。
(4)针对规定的范围[ωbegin，ωend]内的ω，求出V_λ(ω)的最大值W_λ。W_λ表示与没有紊乱时的峰间隔相当的频率分量的大小。
(5)在规定的范围[ωbegin，ωend]中，计算V_λ(ω)的在ω方向上的累计值E_λ＝Σ(V_λ(ω))。E_λ是包含迁移率修正信号h_λ(t，k)的峰间隔的全部频率分量的功率，峰间隔越乱，则E_λ越大。
(6)作为代价函数，计算c_λ＝E_λ/W_λ。
(S904)
选择部34根据在S903中计算出的代价函数c_λ，从候选中选择颜色变换矩阵R_λ(n，k)。本实施例的代价函数c_λ是用与没有紊乱时的峰间隔相当的频率分量的大小除以包含全部频率分量的功率而得到的值，因此峰间隔越乱，则代价函数c_λ越大。因此，从候选中选择代价函数c_λ最小的颜色变换矩阵R_λ(n，k)。
通过以上说明的处理的流程，即使在荧光色素间同时出现峰的情况下，也能够求出适当的颜色变换矩阵R_λ(n，k)。此外，在本实施例的代价函数c_λ中不需要下拉或上拉的检测，因此即使在噪声多而难以进行下拉或上拉的检测的情况下，也能够选择适当的颜色变换矩阵R_λ(n，k)。
以上，对本发明的多个实施例进行了说明。本发明并不限定于这些实施例，包括各种变形例。例如，上述实施例是为了容易理解地说明本发明而详细说明的实施例，并不限定于具备所说明的所有结构。另外，能够将某实施例的结构的一部分置换为其他实施例的结构。并且，也能够在某实施例的结构中添加其他实施例的结构。另外，对于各实施例的结构的一部分，能够进行其他结构的追加、删除、置换。
附图标记说明
1：光谱校正装置、2：CPU、3：主存储器、4：存储装置、5：显示存储器、6：显示装置、7：控制器、8：输入装置、10：网络适配器、11：系统总线、12：网络、13：毛细管电泳型测序仪、14：分光信号数据库、30：分光信号、31：分光信号取得部、32：初始值算出部、33：候选算出部、34：选择部、35：颜色变换矩阵、1101：上拉、1102：下拉。

Claims (8)

1.一种光谱校正装置，其算出用于颜色变换处理的颜色变换矩阵，其特征在于，包括：
分光信号取得部，其取得随时间而检测到的荧光的分光信号；
候选算出部，其基于所述分光信号，针对依赖于荧光色素的荧光的峰同时出现的频度的参数的每个值，算出颜色变换矩阵的候选；以及
选择部，其基于针对各候选算出的评价值来选择颜色变换矩阵。
2.根据权利要求1所述的光谱校正装置，其特征在于，
所述选择部从颜色变换信号中提取下拉，使用基于所述下拉的代价函数来算出所述评价值，其中，使用针对所述参数的每个值算出的颜色变换矩阵的各候选来算出所述颜色变换信号。
3.根据权利要求1所述的光谱校正装置，其特征在于，
所述选择部对颜色变换信号执行反卷积处理来取得反卷积信号，使用基于所述反卷积信号的代价函数来算出所述评价值，其中，使用针对所述参数的每个值算出的颜色变换矩阵的各候选来算出所述颜色变换信号。
4.根据权利要求1所述的光谱校正装置，其特征在于，
所述选择部对颜色变换信号执行迁移率修正处理来取得迁移率修正信号，使用基于所述迁移率修正信号的代价函数来算出所述评价值，其中，使用针对所述参数的每个值算出的颜色变换矩阵的各候选来算出所述颜色变换信号。
5.一种光谱校正方法，其算出用于颜色变换处理的颜色变换矩阵，其特征在于，包括：
取得步骤，取得随时间而检测到的荧光的分光信号；
候选算出步骤，基于所述分光信号，针对依赖于荧光色素的荧光的峰同时出现的频度的参数的每个值，算出颜色变换矩阵的候选；以及
选择步骤，基于针对各候选算出的评价值来选择颜色变换矩阵。
6.根据权利要求5所述的光谱校正方法，其特征在于，
在所述选择步骤中，从颜色变换信号中提取下拉，使用基于所述下拉的代价函数来算出所述评价值，其中，使用针对所述参数的每个值算出的颜色变换矩阵的各候选来算出所述颜色变换信号。
7.根据权利要求5所述的光谱校正方法，其特征在于，
在所述选择步骤中，对颜色变换信号执行反卷积处理来取得反卷积信号，使用基于所述反卷积信号的代价函数来算出所述评价值，其中，使用针对所述参数的每个值算出的颜色变换矩阵的各候选来算出所述颜色变换信号。
8.根据权利要求5所述的光谱校正方法，其特征在于，
在所述选择步骤中，对颜色变换信号执行迁移率修正处理来取得迁移率修正信号，使用基于所述迁移率修正信号的代价函数来算出所述评价值，其中，使用针对所述参数的每个值算出的颜色变换矩阵的各候选来算出所述颜色变换信号。
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MUNOZ-BARRUTIA ETAL: "Blind spectral unmixing of M-FISH images by non-negative matrix factorization", PROCEEDINGS OF THE 29TH ANNUAL INTERNATIONAL CONFERENCE OF THE IEEE EMBS, pages 6247 - 6250 *

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