CN112472876A - 一种含有欧当归内酯a的骨组织填充材料 - Google Patents

一种含有欧当归内酯a的骨组织填充材料 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医学工程领域，特别涉及一种含有欧当归内酯A的骨组织填充材料，其中包括中药川芎提取物欧当归内酯A和/或其衍生物，以及可促进骨组织复合的基质材料。通过本发明的含有欧当归内酯A的骨组织填充材料，欧当归内酯A复合甲基丙烯酸水凝胶材料可在局部释放有效成分，显著促进血管及骨的新生。本发明还包括欧当归内酯A在制备促进骨组织填充材料中的应用，以及在制备促进新骨形成和促进血管生成的药物中的应用。

Description

一种含有欧当归内酯A的骨组织填充材料
技术领域
本发明属于生物医学工程领域，特别涉及一种含有欧当归内酯A的骨组织填充材料。
背景技术
骨形态发生蛋白(Bone Morphogenetic Protein,BMP)是一种已在临床使用的可用于促进骨生成的生物制剂，目前已得到美国FDA认证。BMP能刺激DNA的合成和细胞的复制，从而促进间充质细胞定向分化为成骨细胞，是体内诱导骨和软骨形成的主要因子，并在软骨内骨化、骨折早期、软骨修复时表达，对骨骼的再生修复起重要作用。
在骨折的康复过程中，有学者认为，骨折端的少量活动可产生较多炎症，有利于骨痂生长。但局部活动的程度不易掌握，过度活动反将导致骨不连，因此骨折端的早期加压固定可消除骨端间隙，加强稳定性。国外专家十分强调机械因素对骨愈合的影响，因此在治疗上重视骨折部位的稳定性。但即便如此，也无法完全避免萎缩性骨不连的发生。目前对于骨不连治疗的主要手段为在骨折愈合中增加生物因子的作用，如对具有骨诱导成分的生物制剂的应用，该方法收费昂贵且具有一定副反应。例如BMP，其在促进骨折愈合的同时产生的局部炎症反应及异位骨化等效应均给临床医师带来巨大困扰。
发明内容
为了解决上述问题，实现在不产生副反应的情况下促进骨折愈合，造福广大骨愈合不良，骨与软组织缺损病患，本发明提供了一种含有欧当归内酯A的骨组织填充材料。
本发明的技术方案如下：
一种含有欧当归内酯A的骨组织填充材料，其中包括中药川芎提取物欧当归内酯A和/或其衍生物，以及可促进骨组织愈合的基质材料。
本发明进一步优化的技术方案为，所述可促进骨组织愈合的基质材料为甲基丙烯酸水凝胶材料。
进一步地，所述甲基丙烯酸水凝胶材料由甲基丙烯酸改性明胶制备而成。
进一步地，所述的骨组织填充材料中，欧当归内酯A的负载量为每千克体重0.75-7.5mg(根据动物实验换算为人的使用剂量-中等剂量组)；优选地，欧当归内酯A的负载量为每千克体重0.5-5mg(根据动物实验换算为人的使用剂量-低剂量组)；更优选地，欧当归内酯A的负载量为每千克体重2.25-5mg(根据动物实验换算为人的使用剂量-高剂量组)。
进一步地，所述骨组织填充材料为将0.03-0.3mg(此为小鼠动物实验用量)欧当归内酯A和/或其衍生物滴加到凝胶材料的冻干海绵样品上，所述冻干海绵的尺寸为长0.5-2cm，宽0.2-0.4cm，高0.4-0.7cm。
本发明的另一技术方案是，欧当归内酯A在制备促进骨组织愈合填充材料中的应用。
本发明的另一技术方案是，欧当归内酯A在制备促进新骨形成的药物中的应用。
本发明的另一技术方案是，欧当归内酯A在制备促进血管生成的药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明的骨组织填充材料，核心原料生产及获取比较容易，且具有成血管及成骨双重作用；其为天然植物药提取物。便于保存，造价低廉且经初步动物实验无明显毒副作用。本发明的骨组织填充材料，核心原料还可以按其化学结构通过人工方法进行合成及大规模生产，一旦广泛应用相比BMP具有更高的经济及社会效益。
附图说明
图1实验动物骨缺损应用欧当归内酯A局部填充6周后成骨MicroCT显像图片。
图2实施例3的不同浓度欧当归内脂A促血管新生作用对照图。
图3实施例4的HE染色切片分析。
图4实施例4的Masson三色染色分析。
图5实验组免疫荧光染色
具体实施方式
为便于更好地理解本发明，结合以下实施例加以说明。这些实施例是本发明技术方案的优选方案，但不限制本发明的保护范围。
实施例1欧当归内酯A的制备
将一定量川芎研磨成粉末，置于烧瓶中。加入无水乙醇，在一定条件(功率：150-200W；频率40-60KHz)下超声提取，并抽滤获得川芎提取液。
将石油醚与硅胶搅拌后加入层析柱，抽真空，赶走气体填实。
将川芎提取液取出溶剂后加入层析柱以一定梯度(2-6:1)进行洗脱，获得浅黄色油状提取物。
实施例2甲基丙烯酸水凝胶材料的制备
a.甲基丙烯酸改性明胶制备
用30-70ml磷酸缓冲盐溶液溶解4-7g明胶，置于一圆底烧瓶中。加热溶液至50-70℃，并以磁力搅拌0.5-2小时，制成浓度为8-12％的明胶溶液。在不断的搅拌下，以0.3-1ml/min的速度滴入4-7ml甲基丙烯酸苷。经1.5-3小时的反应，以预热至35-55℃的缓冲液溶液150-300ml终止反应。用截留分子量为11-14KDa的透析袋，在45-60℃纯水条件下透析6-9天，每4-8小时更换纯水。透析完成后。冷却至室温，并以6000-10000rpm的速度离心10-30分钟。经1-3次离心取上清。将溶液PH调整至7.0-7.4并冻干70-90小时。最终，获得白色絮状改性明胶。
b.光引发剂的准备
在室温及氩气条件下，在一个3口烧瓶内加入2-6ml 2-甲基苯基磷酸盐。随后，加入2.5-4.0ml 2,4,6-三甲基苯甲酰氯反应15-24小时。
称取5-7g无水溴化锂将其溶解于80-130ml 2-丁酮中得澄清溶液。将溶液倒入先前获得的混合物中。45-60℃加热10分钟，产生白色沉淀物。随后将这个体系冷却至室温3-6小时。真空抽滤得白色沉淀。沉淀物用2-丁酮清洗2-5次，在干燥箱中20-30度干燥2-5天以去除溶剂，最终获得光引发剂酰基亚磷酸锂。
c.按重量比将0.03-0.07％的由b步骤制得的光引发剂与4-8％的由a步骤制得的甲基丙烯酸改性明胶混合，制得甲基丙烯酸水凝胶材料，该水凝胶材料作为本发明骨组织填充材料。
实施例3骨组织填充材料的制备及不同剂量欧当归内酯A促进骨组织愈合及促血管生长的试验
以小鼠异位成骨模型考察欧当归内酯-A的促进骨组织愈合及促血管生长的作用。
使用C57BL/6，6-9W龄雄鼠，体重25-40g左右；按照长0.5-2cm，宽0.2-0.4cm，高0.4-0.7cm的尺寸准备凝胶材料的冻干海绵样品，各冻干海绵样品均为经过rhBMP-2(统一添加量6-15μg)处理的冻干明胶海绵。
使用DMSO配置15-35mg/ml浓度的欧当归内酯-A溶液，欧当归内酯-A按照给定剂量梯度换算添加量后滴加到上一步冻干的样品上，继续冷冻干燥10-15h得到最终样品；每组样品均为2个。
各组样品欧当归内酯A的用量如下表所示(实验小鼠体重按40g计)：
Figure BDA0002839962030000051
Figure BDA0002839962030000061
材料植入：
将小鼠麻醉后，剔除小鼠下肢毛发。将各组材料植入小鼠下肢肌袋中；每组一只小鼠(植入2个材料)，3-6W后行血管灌注(Microfill MV-122)，4℃固定过夜于第二日取出异位骨，置于4％多聚甲醛中固定2-5h后如纯水浸泡0.5-2h后置于70％乙醇中。
效果例：
4组共计8个样品在70％乙醇中浸泡，收到样品后可先进行CT扫描，评价未脱钙情况下的成骨状况；后经10％EDTA溶液在摇床上常温脱钙一周，期间每隔3天换一次10％EDTA溶液，待脱钙完全后，将样品置于纯水中清洗以除去残余的EDTA，再将样品置于70％乙醇溶液中，之后便可将样品进行CT扫描，得到不同样品的成骨状况。扫描结束后，可将样品脱水并行石蜡包埋，切片后进行H&E染色，考察不同组间的成骨成血管差异。
如图1所示，其为实验动物骨缺损应用欧当归内酯A局部填充6周后成骨MicroCT显像，欧当归内酯A及其衍生物可显著促进实验动物骨愈合。
图2给出了促进骨组织愈合的四组实验中，不同浓度下欧当归内酯A促血管新生作用，红色箭头表示新生血管。光学照片结果显示，相比于实施例3-1的空白对照组，实施例3-2和实施例3-3都表现出了低剂量的欧当归内脂A有一定的促血管功能，实施例3-4则显示当欧当归内酯A剂量过高时，反而出现抑制性。
与光学照片对应的HE染色切片也印证了该结果，实施例3-2和3-3剂量下的欧当归内酯A表现出较好的促血管新生作用。
实施例4欧当归内酯A不同给药方式下促血管生长效果的试验
按照实施例3的方式，参考实施例3中促血管生长效果较优的欧当归内酯A的剂量，对于空白对照、腹腔注射和水凝胶支架负载三种方式，对促血管化的效果进行对比试验。
实施例编号 给药方式 用药剂量
4-1(空白对照) 明胶海绵支架 0
4-2 腹腔注射欧当归内酯A 0.3-0.8mg/次
4-3 水凝胶支架负载欧当归内酯A 0.08-0.3mg/样品
图3的HE染色切片分析和图4的Masson三色染色分析均显示，使用水凝胶支架直接负载欧当归内酯A的情况，促血管化的效果更优，直接负载在支架上的欧当归内酯A更有利于支架周围纤维组织的包裹长入，并诱导大量新生血管的长入。
图5的荧光染色结果显示，植入含有欧当归内酯A的骨组织填充材料4周后实验动物局部可见大量成骨细胞生成(亮处表示Osterix成骨细胞)。定量分析结果显示：Osterix成骨细胞阳性面积为0.02-0.20mm2，阳性组织占全部标本的比例为2.25-8.86％，显著优于对照组。
实验结果表明，通过本发明的含有欧当归内酯A的骨组织填充材料，欧当归内酯A复合甲基丙烯酸水凝胶材料可在局部释放有效成分，显著促进血管及骨的新生。
以上实施例是本发明技术方案的优选方式，但不限制本发明的保护范围。其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含有欧当归内酯A的骨组织填充材料，其中特征在于，包括中药川芎提取物欧当归内酯A和/或其衍生物，以及可促进骨组织复合的基质材料。
2.根据权利要求1的骨组织填充材料，其中特征在于，所述可促进骨组织复合的基质材料为甲基丙烯酸水凝胶材料。
3.根据权利要求2的骨组织填充材料，其中特征在于，所述甲基丙烯酸水凝胶材料由甲基丙烯酸改性明胶制备而成。
4.根据权利要求2的骨组织填充材料，其中特征在于，所述的骨组织填充材料中，欧当归内酯A的负载量为每千克体重0.75-7.5mg。
5.根据权利要求4的骨组织填充材料，其中特征在于，所述的骨组织填充材料中，欧当归内酯A的负载量为每千克体重0.75-5mg。
6.根据权利要求5的骨组织填充材料，其中特征在于，所述的骨组织填充材料中，欧当归内酯A的负载量为每千克体重2.25-5mg。
7.根据权利要求2的骨组织填充材料，其中特征在于，所述骨组织填充材料为将0.03-0.3mg欧当归内酯A和/或其衍生物滴加到凝胶材料的冻干海绵样品上，所述冻干海绵的尺寸为长0.5-2cm，宽0.2-0.4cm，高0.4-0.7cm。
8.一种欧当归内酯A在制备促进骨组织填充材料中的应用。
9.一种欧当归内酯A在制备促进新骨形成的药物中的应用。
10.一种欧当归内酯A在制备促进血管生成的药物中的应用。
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