CN112472624A - 一种非晶的透明质酸纳米磷酸钙负载叶酸载体、制备方法及化妆品 - Google Patents
一种非晶的透明质酸纳米磷酸钙负载叶酸载体、制备方法及化妆品 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种非晶的透明质酸‑纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法，包括如下步骤：采用共沉淀的方式，在钙磷发生化学沉淀反应的过程中，分别引入透明质酸和叶酸分子。在反应过程中，透明质酸能够作为模板剂介导磷酸钙的形成，并降低磷酸钙的结晶度，增加其溶解性；同时，大分子存在于磷酸钙结构中，还能够提供良好的分散性，使其易于分散和悬浮。叶酸分子通过参与共沉淀，能够被锚定在磷酸钙粒子内部，从而提高其光稳定性；此外，通过磷酸钙自身的降解和皮肤弱酸性环境下的加速溶解，能够实现叶酸分子的控制释放，从而增加其生物利用度。制备工艺简单，而且具有良好的生物相容性，适合扩大化工艺生产，并被很好地用于皮肤外用产品中。
Description
【技术领域】
本发明涉及化妆品技术领域，尤其涉及一种非晶的透明质酸纳米磷酸钙负载叶酸载体、制备方法及化妆品。
【背景技术】
叶酸是一种高效的活性护肤成分。叶酸分子能够结合5000倍自重水分，具有良好的保湿性能；可以促进皮肤角质中天然保湿因子NMF的产生，从而减少经皮水分流失。叶酸对DNA合成、细胞新陈代谢等生理过程具有极强的促进作用，可以促进DNA断链再次结合，修复紫外损伤。除此之外，叶酸能够靶向细胞上的叶酸受体(一种通过聚糖磷脂酰肌醇(GPI)锚着于膜上的糖蛋白)，一定程度上促进叶酸的胞内摄取，提高其功效。然而，叶酸本身对温度、光照、pH等敏感，需要对其进行保护；同时，直接使用游离叶酸，其生物利用度低。
化妆品领域常用的无机粒子包括氧化硅、氧化锌、氧化钛等。由于大部分粒子难以降解，因此通常作为无机填料，很少能够用于活性物质的载体和递送环节。在众多粒子之中，磷酸钙的特性与众不同。首先，由于其为人体硬组织(牙齿、骨骼等)的主要成分，因此具有无可比拟的生物相容性与安全性。其二，钙离子在表皮中具有浓度梯度分布，调控皮肤细胞的正常分裂、分化以及细胞间皮脂的合成，进而影响皮肤屏障的形成、自律以及受损后的再生。磷酸钙降解代谢产物为磷酸根与钙离子，能够利用局部钙离子浓度的提升，强化屏障修复。其三，磷酸钙具有极强的吸附特性，且钙磷间反应条件温和，因此能够通过包裹或吸附大/小分子实现控制释放，增加功能性物质的生物利用率。然而，在使用过程中，磷酸钙粒子本身有强烈的团聚倾向，容易产生大块沉淀，影响配方稳定性和负载物的释放。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种非晶的透明质酸纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法，能够提高磷酸钙分散性，提高叶酸的生物利用率，实现控制释放。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法，包括以下步骤：
将透明质酸和钙离子溶液混合，形成以透明质酸聚合物为模板的高分子与钙离子混合溶液；
将叶酸溶于少量水后，加入上述混合溶液，形成黄色的均匀溶液；
控制钙与磷的摩尔比为(1.5-1.8):1，配置磷酸盐溶液，将磷酸盐溶液倾倒入所述的均匀溶液，按300rpm-400rpm的转速进行搅拌，反应2h-24h，共沉淀得到非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体。
作为本发明的一种改进，所述均匀溶液与所述磷酸盐溶液混合后的反应温度为15℃-25℃，反应时间为1h-4h。
作为本发明的一种改进，所述钙离子溶液的浓度为0.01mol/L-0.1mol/L，所述透明质酸与所述钙离子溶液的用量比为(5-20)mg:1mL，所述透明质酸的分子量为1,000,000Da至15,000,000Da。
作为本发明的一种改进，所述叶酸与所述混合溶液的用量比为(1-50)mg:1mL。
作为本发明的一种改进，所述磷酸盐溶液中的磷酸盐选自磷酸氢二铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、或磷酸、五氧化二磷中的至少一种，所述磷源溶液的浓度为0.006mol/L-0.06mol/L，所述磷酸盐溶液的pH值为8-11。
作为本发明的一种改进，所述共沉淀的时间为1h-24h，所述搅拌负载的温度为25℃-35℃。
作为本发明的一种改进，收集所述的非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的方法包括如下步骤：
将共沉淀得到的沉淀物进行乙醇洗涤；
将经过洗涤后的沉淀物于转速为6000rpm-10000rpm的离心机内离心10min-15min，收集得到非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体。
本发明还提供了一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体，采用所述的一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法制得。
作为本发明的一种改进，所述非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的形状为类球型，粒径为10nm-25nm。
本发明还提供了一种化妆品，所述化妆品包括所述的非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体。
与相关技术相比，本发明提供的一种非晶的透明质酸纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法具有如下优点：
(1)本发明以大分子透明质酸为聚合物模板剂，以叶酸为负载活性物，通过参与钙磷间共沉淀从而形成非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体。大分子透明质酸作为核心模板分子，能够介入磷酸钙的合成过程，并进入磷酸钙的物相结构中，从而诱导非晶态磷酸钙的生成。非晶态的磷酸钙更高的溶解度和可降解性，因而更适用于护肤中的应用；另一方面，透明质酸的引入能够实现纳米磷酸钙改性，透明质酸的长链提供了空间位阻，从而抑制团聚。
(2)透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体具有pH响应性释放特性，在皮肤弱酸性的条件下能够逐步降解并释放负载的活性物叶酸，同时降解释放来源于磷酸钙本身的钙离子和磷酸根，具有潜在的促进组织再生，刺激皮肤屏障修复的作用；
(3)相比于反应后通过物理吸附负载活性物分子，共沉淀的制备工艺能够减少突释，实现更为可控的活性物释放；
(4)本发明上述制备方法所采用原料均无毒绿色，生物安全性极佳，来源丰富易得。；反应得到的复合载体具有粒子粒径小，结晶度低，分散性好，形貌规整，生物相容性高的优点，能很好地用于功效物质的包裹和可控释放。
【附图说明】
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图，其中：
图1为同反应时间下制备得到载体的微观形貌图；
图2为不同反应时间下制备得到载体的红外图谱；
图3为不同反应时间下制备得到载体的X射线衍射图谱；
图4为不同反应时间下制备得到载体的钙离子溶出能力；
图5为不同反应时间下制备得到载体吸附叶酸后上清液中的紫外可见光吸收光谱；
图6为本发明实施例1中非晶组和对比例1中载体的粒子悬浮稳定性考察；
图7为本发明实施例3中不同叶酸添加量下的载体吸附效率；
图8为本发明实施例3中不同叶酸添加量下的载体吸附量；
图9为本发明实施例4中复合载体粒子在pH 7.4和5.8下的叶酸长期释放曲线；
图10为本发明实施例4和对比例2中不同负载方式下载体粒子的叶酸短期释放曲线。
【具体实施方式】
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
磷酸钙是人体硬组织中的主要无机成分，该成分具有良好的生物相容性，无免疫抗原性、无致肿瘤性、无致畸性，被广泛应用于如蛋白药物递送、RNA或基因包裹等。在化妆品领域中，最常用的是利用微乳液、聚合物微球、或脂质体进行活性物的递送。微乳液容易引起活性物质外泄、其颗粒容易随时间变化、储藏过程中不稳定；聚合物微球则由于其不可降解的特性，被禁止运用于化妆品产品中；脂质体则同样会引起活性物质外泄、易发生水解、颗粒尺寸变大以及储藏稳定性差。相比下，本专利中的固体纳米级非晶态透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体，具有牢固的有机/无机复合结构、降解速度快且具有pH响应性释放特征，能够控制释放活性物质叶酸。此外，其降解产物为钙离子和磷酸盐。钙离子是对人体有益的矿物质，具有促进组织再生、刺激皮肤屏障修复的作用，而磷酸盐则能够参与到ATP的合成中，亦是人体不可缺少的元素。
因此，本申请发明人为了解决现有化妆品活性物质递送技术中的缺陷，提供了一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法，具体包括如下步骤:
将透明质酸和钙离子溶液混合，形成以透明质酸聚合物为模板的高分子与钙离子混合溶液；
需要具体说明的是，所述钙离子溶液的浓度为0.01mol/L-0.1mol/L，所述透明质酸与所述钙离子溶液的用量比为(5-20)mg:1mL，所述透明质酸的分子量为1,000,000Da至15,000,000Da。
将叶酸溶于少量水后，加入上述混合溶液，形成黄色的均匀溶液；
需要具体说明的是，所述叶酸与所述混合溶液的用量比为(1-50)mg:1mL。
控制钙与磷的摩尔比为(1.5-1.8):1，配置磷酸盐溶液，将磷酸盐溶液倾倒入所述的均匀溶液，按300rpm-400rpm的转速进行搅拌，反应2h-24h，共沉淀得到非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体。
需要具体说明的是，所述磷酸盐溶液中的磷酸盐选自磷酸氢二铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、或磷酸、五氧化二磷中的至少一种，所述磷源溶液的浓度为0.006mol/L-0.06mol/L，所述磷酸盐溶液的pH值为8-11。所述共沉淀的时间为1h-24h，所述搅拌负载的温度为25℃-35℃。
收集所述的非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的方法包括如下步骤：
将共沉淀得到的沉淀物进行乙醇洗涤；
将经过洗涤后的沉淀物于转速为6000rpm-10000rpm的离心机内离心10min-15min，收集得到非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体。
下面以具体实验来详细说明本发明提供的非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体。以下为具体实施例：
实施例1不同反应时间下透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备和表征
配置聚透明质酸水溶液和氯化钙溶液，溶液中钙离子的浓度为0.1mol/L，透明质酸与所述钙离子溶液的用量比为1mg:1mL，所用透明质酸分子量为1,000,000Da。搅拌混合时间2h，待透明质酸溶胀和充分溶解，形成以透明质酸聚合物为模板的高分子与钙离子混合溶液。将5mg:1mL反应液的比例，将叶酸溶于少量水后，加入上述混合溶液后，形成黄色的均匀溶液。控制钙与磷的摩尔比为1.67，配置0.06mol/L的磷酸盐溶液，将磷酸盐溶液倾倒入-所述的均匀溶液，设置搅拌速度为400rpm，在25℃下分别反应1h、12h和24h，共沉淀得到负载叶酸的透明质酸-纳米磷酸钙有机无机复合粒子，得到的粒子离心、洗涤后收集。
首先对制备得到的复合载体进行透射电镜的表观形貌观测：取适量产物粒子，加入无水乙醇中，超声分散后，取1至2滴粒子悬浮液滴于铜网上，待样品干燥后采用透射电子显微镜(JEM-2100)观察粒子的表面形貌和大小。如图1所示，由观测结果可见，随着反应时间的延长，粒子的粒径和形貌发生了明显的改变。在较短的反应时间下，粒子呈类球型形貌，粒径在10nm至25nm之间；随着反应时间增长，粒子结晶度增加，磷酸钙逐步沿着c轴结晶生长，从而形成具有一定长径比的梭型/短棒状粒子；当反应时间进一步延长之后，结晶逐步完全，从而形成规整的棒状磷酸钙粒子，其粒径和宽度均有所上升。
图2中则利用傅里叶变换红外光谱测定了上述反应时间下的粒子化学组成。可以看到，不同反应时间下，粒子均为典型的磷酸钙，具有磷酸根的特征峰。这一结果表明，反应时间对粒子的化学组成没有影响。
图3中则利用XRD进一步考察了不同时间下的粒子物相组成。可以发现，随着反应时间的延长，粒子的结晶度逐步提高。在1h的反应时间下，弥散的衍射峰表明粒子呈无定型态。随着时间的延长，粒子有足够的时间进行结晶生长和陈化，因而结晶度逐步增加。在24h下，该复合体系呈现出明显的羟基磷灰石衍射峰。
实施例2不同反应时间下非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的释放特性
首先通过等离子体发射光谱仪(ICP-MS)对实施例1中制备得到的三种载体粒子进行元素分析。将粒子10mg载体粉末置于pH为5.8的PBS中，在常温下，分别于不同的孵育时间1、4、8、12、24离心取上清液，测定其钙离子浓度。每次取样后，重新加入新鲜PBS。
图4中测定了实施例1中三种不同粒子的钙离子溶出能力。从结果可以看出，反应时间较短下的低晶类球型粒子其24h的溶出量最大，表明其溶解度低，降解速度快。而高结晶度的粒子，其钙离子溶出能力则显著减弱，从而会限制包裹活性物的有效释放。
其次，在24h组别下，分别收集其上清液，并进行紫外-可见光吸收测定。从图5结果来看，非晶态组别上清液中，叶酸的光强度最高，证实其释放量最大；而相比之下，高结晶度组别由于其降解慢、溶出速率低，使得内部包裹的叶酸释放较慢，因此24h下的释放量稍低。
对比例1纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备
配置和氯化钙溶液，溶液中钙离子的浓度为0.1mol/L。以1mg:1mL反应液的比例，将叶酸溶于少量水后，加入上述混合溶液后，形成黄色的均匀溶液。控制钙与磷的摩尔比为1.67，配置0.06mol/L的磷酸盐溶液，将磷酸盐溶液倾倒入钙离子、叶酸混合溶液，设置搅拌速度为400rpm，在25℃下分别反应1h，共沉淀得到负载叶酸的纳米磷酸钙粒子。得到的粒子离心、洗涤后收集。
图6中，分别测定了不同时间下实施例1中1h反应时间下得到的低晶透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体与对比例1中无透明质酸添加下的纳米磷酸钙负载叶酸载体在水溶液中的稳定性。从不同时间下的粒子沉降情况可知，无透明质酸的条件下，粒子的团聚大，随着时间的延长逐步聚集并沉降；相比较下，当载体体系中引入大分子透明质酸后，长时间放置后，粒子并未观察到沉降现象，说明其悬浮稳定性高，且不易发生大规模团聚。
实施例3透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体负载特性
配置聚透明质酸水溶液和氯化钙溶液，溶液中钙离子的浓度为0.1mol/L，透明质酸与所述钙离子溶液的用量比为10mg:1mL，所用透明质酸分子量为1,000,000Da。搅拌混合时间2h，待透明质酸溶胀和充分溶解，形成以透明质酸聚合物为模板的高分子与钙离子混合溶液。将1mg、5mg、10mg、50mg:1mL反应液的比例，将叶酸溶于少量水后，加入上述混合溶液后，形成黄色的均匀溶液。控制钙与磷的摩尔比为1.67，配置0.06mol/L的磷酸盐溶液，将磷酸盐溶液倾倒入-所述的均匀溶液，设置搅拌速度为400rpm，在25℃下分别反应1h，共沉淀得到负载叶酸的透明质酸-纳米磷酸钙有机无机复合粒子。得到的粒子离心、洗涤后收集。其中，负载效率＝(叶酸总质量-上清液中叶酸质量)/叶酸总质量。
吸附量＝(叶酸总质量-上清液中叶酸质量)/粒子总质量。
图7和图8分别为不同叶酸添加下的复合粒子负载效率(负载叶酸/总叶酸质量)和吸附量(负载叶酸/粒子总质量)。从吸附结果可以看出，随着初始加入叶酸含量的增加，其吸附量逐步上升，表明磷酸钙通过共沉淀下的活性物包裹作用和其高表面积带来的吸附能力，能很好的负载活性物叶酸。从吸附效率的结果上看，该载体的吸附效率均维持在较高水平。但当其添加量增加至50mg:1mL(叶酸质量/钙离子反应液)时，其吸附效率显著降低至约70％。考虑到负载效率，叶酸添加量保持在50mg:1mL之下较为合适。
实施例4透明质酸-纳米磷酸钙共沉淀负载叶酸载体释放特性
配置聚透明质酸水溶液和氯化钙溶液，溶液中钙离子的浓度为0.1mol/L，透明质酸与所述钙离子溶液的用量比为10mg:1mL，所用透明质酸分子量为1,000,000Da。搅拌混合时间2h，待透明质酸溶胀和充分溶解，形成以透明质酸聚合物为模板的高分子与钙离子混合溶液。将10mg:1mL反应液的比例，将叶酸溶于少量水后，加入上述混合溶液后，形成黄色的均匀溶液。控制钙与磷的摩尔比为1.67，配置0.06mol/L的磷酸盐溶液，将磷酸盐溶液倾倒入-所述的均匀溶液，设置搅拌速度为400rpm，在25℃下分别反应1h，共沉淀得到负载叶酸的透明质酸-纳米磷酸钙有机无机复合粒子，得到的粒子离心、洗涤后收集。
称取10mg透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体粒子，分散于10mL水中，溶液pH调节至7.4和5.8。放置于37℃恒温震荡箱，震荡速度80rpm，振幅20mm。在不同时间节点(1hr、4hr、8hr、12hr、24hr、48hr)，取出悬浊液在8000rpm转速下离心10min。得到的上清液测定吸光度。同时，补充10ml新鲜PBS溶液，保持体积恒定。计算累计药物释放量，获得载药粒子的药物体外释放曲线。
图9的释放曲线首先可以证实，该体系具有良好的pH响应的释放特性。在中性条件下，其活性物的释放速度较慢，且最终的饱和释放量较低；而在人体pH(5.8)的条件下，叶酸的释放速度显著提高，最终释放量也达到较高水平。此外，在中性条件下，在12h时其释放趋势放缓，达到平台阶段；而在酸性条件下，则能够不断进行缓慢释放。该体系显示出其良好的控制释放特性。
对比例2透明质酸-纳米磷酸钙表面吸附负载叶酸载体释放特性
配置聚透明质酸水溶液和氯化钙溶液，溶液中钙离子的浓度为0.1mol/L，透明质酸与所述钙离子溶液的用量比为10mg:1mL，所用透明质酸分子量为1,000,000Da。搅拌混合时间2h，待透明质酸溶胀和充分溶解，形成以透明质酸聚合物为模板的高分子与钙离子混合溶液。控制钙与磷的摩尔比为1.67，配置0.06mol/L的磷酸盐溶液，将磷酸盐溶液倾倒入透明质酸、钙离子混合溶液，设置搅拌速度为400rpm，在25℃下分别反应1h，共沉淀得到负载叶酸的透明质酸-纳米磷酸钙有机无机复合粒子。得到复合粒子后，加入将10mg:1mL(叶酸质量/钙离子反应液)比例的叶酸，吸附2h后，得到负载活性物的粒子，离心、洗涤后收集。
分别称取10mg上述通过表面吸附叶酸的载体粒子和实施例4中通过共沉淀法制备的叶酸载体粒子，分散于10mL水中，溶液pH调节至5.8。放置于37℃恒温震荡箱，震荡速度80rpm，振幅20mm。在不同时间节点(0.5hr、1hr、2hr、4hr)，取出悬浊液在8000rpm转速下离心10min。得到的上清液测定吸光度。同时，补充10ml新鲜PBS溶液，保持体积恒定。计算累计药物释放量，获得载药粒子的药物体外释放曲线。
图10中考察了在释放前期4小时内的释放曲线。从结果可见，仅仅通过物理吸附负载叶酸的载体粒子，其前期释放量快，即突释明显；而对于共沉淀法制备得到的粒子，由于其对叶酸的锚定作用，使得其突释量有所减少，更趋向于控制释放。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将透明质酸和钙离子溶液混合，形成以透明质酸聚合物为模板的高分子与钙离子混合溶液；
将叶酸溶于少量水后，加入上述混合溶液，形成黄色的均匀溶液；
控制钙与磷的摩尔比为(1.5-1.8):1，配置磷酸盐溶液，将磷酸盐溶液倾倒入所述的均匀溶液，按300rpm-400rpm的转速进行搅拌，反应2h-24h，共沉淀得到非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体。
2.根据权利要求1所述的一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法，其特征在于，所述均匀溶液与所述磷酸盐溶液混合后的反应温度为15℃-25℃，反应时间为1h-4h。
3.根据权利要求1所述的一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法，其特征在于，所述钙离子溶液的浓度为0.01mol/L-0.1mol/L，所述透明质酸与所述钙离子溶液的用量比为(5-20)mg:1mL，所述透明质酸的分子量为1,000,000Da至15,000,000Da。
4.根据权利要求1所述的一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法，其特征在于，所述叶酸与所述混合溶液的用量比为(1-50)mg:1mL。
5.根据权利要求1所述的一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐溶液中的磷酸盐选自磷酸氢二铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、或磷酸、五氧化二磷中的至少一种，所述磷源溶液的浓度为0.006mol/L-0.06mol/L，所述磷酸盐溶液的pH值为8-11。
6.根据权利要求1所述的一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法，其特征在于，所述共沉淀的时间为1h-24h，所述搅拌负载的温度为25℃-35℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法，其特征在于，收集所述的非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的方法包括如下步骤：
将共沉淀得到的沉淀物进行乙醇洗涤；
将经过洗涤后的沉淀物于转速为6000rpm-10000rpm的离心机内离心10min-15min，收集得到非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体。
8.一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体，其特征在于，采用权利要求1-7任一项所述的一种非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的制备方法制得。
9.根据权利要求8所述的非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体，其特征在于，所述非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体的形状为类球型，粒径为10nm-25nm。
10.一种化妆品，其特征在于，所述化妆品包括权利要求8或9所述的非晶的透明质酸-纳米磷酸钙负载叶酸载体。
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