CN112469478A - 用于治疗癌症的微生物组组合物 - Google Patents

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CN112469478A CN201980036981.6A CN201980036981A CN112469478A CN 112469478 A CN112469478 A CN 112469478A CN 201980036981 A CN201980036981 A CN 201980036981A CN 112469478 A CN112469478 A CN 112469478A
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C·德斯贾丁斯
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M·海恩
J·沃戈
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Abstract

提供了用于识别可以改善受试者对癌症治疗中的检查点抑制剂的反应的粪便物的供体的方法。还提供了用于在癌症治疗中使用捐献的粪便物的方法和组合物。

Description

用于治疗癌症的微生物组组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年3月28日提交的62/649,453号美国专利申请和于2019年3月14日提交的62/818,601号美国专利申请的优先权，其全部内容通过引用整体合并于此。
引言
哺乳动物在胃肠道中、皮肤上以及在其他上皮和组织小生境(例如，口腔、眼表面和阴道)中被微生物定殖。胃肠道携带有丰富多样的微生物群落。数百种不同的物种可能在健康人的胃肠道中形成共生的群落。这些种群中的微生物菌株之间以及微生物与宿主(例如宿主免疫系统)之间的相互作用，以及影响微生物分布的资源的可用性和竞争形成群落结构。这样的资源可以是食物、位置以及生长空间的可用性或微生物可能附着的物理结构。例如，宿主饮食参与了胃肠道菌群的形成。
通过微生物组调节来利用宿主免疫系统构成了用于癌症治疗的有前途的途径，因为其具有特异性靶向肿瘤细胞的潜能而同时限制了对正常组织的损害，以及具有与免疫记忆相关的益处的持久性。最近的临床成功激发了人们对这种途径的热情，特别是用阻断免疫抑制途径的抗体，例如CTLA-4和PD-1/PD-L1途径(Hodi等，New Engl J Med 363：711-723(2010)；Hamid等New Engl J Med 369：134-144(2013)；通过引用整体并入本文)。早期数据表明，在显示基线时肿瘤微环境中持续发生的内源性T细胞反应的证据的患者中，对这些免疫疗法的临床反应更为频繁(Tumeh等Nature 51：568-571(2014)；Spranger等Sci TranslMed 5：200ra116(2013)；Ji等Cancer Immunol Immunother：CII 61，1019-1031(2012)；Gajewski等Cancer J 16：399-403(2010)；在此全文引入作为参考)。但是，许多癌症治疗剂的疗效有限，并需要扩展可以从这些疗法中受益的患者范围。许多因素可以影响癌症治疗的功效，例如，吸烟史、糖尿病、肥胖症和肿瘤大小。已经提出，个体的微生物组可以是影响功效的因素。
已经提出粪便的移植和一些个体物种作为单独的治疗或作为与其他癌症治疗的辅助治疗用于患有某些癌症的患者的治疗。然而，由于例如难以产生一致的产物、在宿主之间传播传染或过敏剂的可能性以及粪便供体之间的变异性，所以粪便的移植通常是最后采取的过程。需要选择粪便供体和/或确定的微生物组组合物的改进的方法，其可以单独或与其他癌症治疗方法例如检查点抑制剂组合用于实现抗肿瘤活性。
发明概述
在一个方面，提供了用于识别可以改善受试者对免疫检查点抑制剂的反应的粪便物的供体的方法，包括测定潜在供体的微生物组是否包含属于一个或多个种的细菌，其中所述种是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代，即它们属于本文定义的瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)。
在另一方面，提供了用于识别可以改善受试者对免疫检查点抑制剂的反应的粪便物的供体的方法，包括测定潜在供体的微生物组是否包含属于一个或多个种的细菌，其中所述种与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性。在一些实施方式中，所述一个或多个种与属于瘤胃球菌科的种具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
在另一方面，提供了用于识别可以改善受试者对免疫检查点抑制剂的反应的粪便物的供体的方法，包括测定潜在供体的微生物组是否包含属于一个或多个种的细菌，其中所述种选自惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridiumsporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridiumjeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculumdesmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacterium lactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillussenegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarellamassiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibacter muris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobus pectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncusrubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisella massiliensis、Sporobactertermitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacterium coprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobactermassiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaforrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
在另一方面，提供了用于识别可以改善受试者对免疫检查点抑制剂的反应的粪便物的供体的方法，包括测定潜在供体的微生物组是否包含一个或多个细菌菌株，其中所述细菌属于如本文所定义的进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125或进化枝135的一个或多个。
在某些方面，可以将来自识别的供体的粪便物质用于，例如粪便微生物组移植或以衍生自此类物质的加工形式使用，例如富含硬壁菌门(例如，梭菌纲、梭菌目或产孢菌类)(其是营养和/或孢子形式)的制剂。
在另一方面，提供了衍生自从使用本文所述的方法所识别的供体获得的粪便物的治疗组合物。
在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，该方法包括向受试者施用源自粪便物的治疗组合物，其中所述粪便物从使用本文所述的方法所识别的供体获得。
在另一方面，提供了用于识别可以改善受试者对检查点抑制剂的反应的捐赠的粪便物的方法，包括测定捐赠的粪便物是否包含属于一个或多个种的细菌，其中所述种是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的MRCA的系统发育后代。
在另一方面，提供了用于识别可以改善受试者对检查点抑制剂的反应的捐赠的粪便物的方法，包括测定潜在供体的微生物组是否包含属于一个或多个种的细菌，其中所述种具有与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性。在一些实施方式中，所述一个或多个种可以与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
在另一方面，提供了用于识别可以改善受试者对检查点抑制剂的反应的捐赠的粪便物的方法，包括测定捐赠的粪便物是否包含属于一个或多个种的细菌，其中所述种选自惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulumvariabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenensharbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcuschampanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibactervalericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacterium lactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonasmassiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G32012、颤杆菌sp 1 3、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soeaferrea massiliensis、Clostridiumcellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC5 1 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor spAn92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofflum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor sp An187、Pseudollavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
在另一方面，提供了用于识别可以改善受试者对检查点抑制剂的反应的捐赠的粪便物的方法，包括测定捐赠的粪便物是否包含一个或多个属于如本文所定义的进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125或进化枝135中一个或多个的细菌菌株。
在某些方面，可以将来自所识别的捐赠的粪便物的粪便物用于，例如粪便微生物组移植或以衍生自此类物质的加工形式使用，例如富含硬壁菌门(例如，梭菌纲、梭菌目或产孢菌类)(其是营养和/或孢子的形式)的制剂。
在另一方面，提供了治疗组合物，其衍生自使用本文所述方法识别的捐赠的粪便物。
在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用源自使用本文所述方法识别的捐赠的粪便物的治疗组合物。
在一个方面，提供了包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个。在一些实施方式中，治疗组合物可包含属于所列属的至少两个、三个或四个的细菌。
在另一方面，提供了包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代。在另一方面，提供了包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性。在一些实施方式中，所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16SrDNA序列同一性。在一些实施方式中，所述治疗组合物可包含一个或多个细菌种，其选自：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulumvariabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanolligenensharbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcuschampanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibactervalericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridiumjeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacterium lactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonasmassiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soeaferrea massiliensis、Clostridiumcellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC5 1 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor spAn92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofflum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor sp An187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
在一些实施方式中，治疗组合物可包含至少两个、三个、四个、五个或更多个所列出的种。在另一个方面，提供了包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在另一方面，提供了包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在另一方面，提供了包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在一些实施方式中，治疗组合物可以包含属于至少两个、三个、四个、五个或更多个所列的属的细菌。
在另一方面，提供了包含有效量的分离的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自：Alistipes senegalensis、Barnesiella intestinihominis、Bacteroidesdorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。在另一方面，提供了包含有效量的分离的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。在另一方面，提供了包含有效量的分离的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribactersplanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合。在一些实施方式中，治疗组合物可以包含至少两个、三个、四个、五个或更多个所列的种。
在一个方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个。在一些实施方式中，治疗组合物可包含属于至少两个、三个或四个所列属的细菌。
在另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在一些实施方式中，治疗组合物可以包含属于至少两个、三个、四个、五个或更多个所列属的细菌。
在另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Barnesiella intestinihominis、Bacteroidesdorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。在另一个方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。在另一个方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Barnesiella_intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribactersplanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合。在一些实施方式中，治疗组合物可以包含至少两个、三个、四个、五个或更多个所列的种。
在一些实施方式中，治疗组合物还包含抗癌剂。在一些实施方式中，抗癌剂是检查点抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自抗-PD-1抗体、抗-CTLA-4抗体，抗-PD-L1抗体或其组合。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、得瓦鲁单抗、伊匹单抗、pidilizumab、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、BMS-936558、MK-3475、CT O11、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012、LAG-3、OX40抑制剂、OX40L抑制剂、TIGIT抑制剂、STI-A1010或其组合。在一些实施方式中，抗癌剂是环磷酰胺。
在一些实施方式中，治疗组合物中的各分离的细菌种群以至少约1×102个活菌落形成单位的浓度存在于所述组合物中。在一些实施方式中，治疗组合物中的各分离的细菌种群以约1×102至1×109个活菌落形成单位的浓度存在于所述组合物中。
在一些实施方式中，治疗组合物中分离的细菌种群的一部分包含形成孢子的细菌。在一些实施方式中，治疗组合物中分离的细菌种群的一部分为孢子形式。
在一些实施方式中，治疗组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，治疗组合物配制成用于递送至肠。在一些实施方式中，治疗组合物是肠溶包衣的。在一些实施方式中，治疗组合物配制成用于口服施用。在一些实施方式中，治疗组合物配制成食品或饮料。
在一些实施方式中，治疗组合物可以降低动物模型中肿瘤生长的速率。
在一个方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个。在该方法的一些实施方式中，治疗组合物可包含属于至少两个、三个或四个所列属的细菌。
在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的MRCA的系统发育后代。在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包含向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16SrDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性。在一些实施方式中，细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。在一些实施方式中，所述治疗组合物可包含一个或多个选自如下的细菌种：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 1 3、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofflum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
在一些实施方式中，治疗组合物可包含至少两个、三个、四个、五个或更多个所列的种。
在一些实施方式中，组合物配制用于多次施用。在一些实施方式中，所述组合物配制用于至少1、2、3、4、5、6、7或8次施用。
在一些实施方式中，纯化的细菌种群包含来自至少两个属或种的细菌，并且其中两种细菌的比率为1∶1。在一些实施方式中，纯化的细菌种群包含来自至少、至多或正好1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、20、30、40或50个(或其中的任何派生范围)不同的细菌科、属或种的细菌。在一些实施方式中，组合物中存在的一个细菌科、属或种与另一细菌科、属或种的比率为至少、至多或正好1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶85、1∶90、1∶95、1∶100、1∶150、1∶200、1∶250、1∶300、1∶350、1∶400、1∶450、1∶500、1∶600、1∶700、1∶800、1∶900、1∶1000、1∶1500、1∶2000、1∶2500、1∶3000、1∶3500、1∶4000、1∶4500、1∶5000、1∶1550、1∶6000、1∶6500、1∶7000、1∶7500、1∶8000、1∶8500、1∶9000、1∶9500、1∶10000、1∶1200、1∶14000、1∶16000、1∶18000、1∶20000、1∶30000、1∶40000、1∶50000、1∶60000、1∶70000、1∶80000、1∶90000或1∶100000(或其中的任何可派生范围)。
本公开的组合物可以排除本文所述的一个或多个细菌属或种，或者可以包含少于1×106、1×105、1×104、1×103或1×102个细胞或活CFU(或其中的任何可衍生范围)的本文所述的一种或多种细菌。
在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在该方法的一些实施方式中，治疗组合物可包含属于至少两个、三个、四个、五个或更多个所列属的细菌。
在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Barnesiella intestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Alistipessenegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroidesdistasonis或其组合。在该方法的一些实施方式中，治疗组合物可包含至少两个、三个、四个、五个或更多个所列种。
在一个方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中该细菌属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个。在该方法的一些实施方式中，治疗组合物可包含属于至少两个、三个或四个所列属的细菌。
在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中该细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中该细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中该细菌属于Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在该方法的一些实施方式中，治疗组合物可包含属于至少两个、三个、四个、五个或更多个所列属的细菌。
在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种的种群的治疗组合物，其中该细菌种选自Alistipes senegalensis、Bernesiella intestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种的种群的治疗组合物，其中该细菌种选自Alistipessenegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。在另一方面，提供了治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种的种群的治疗组合物，其中该细菌种选自Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroidesdistasonis或其组合。在该方法的一些实施方式中，治疗组合物可包含至少两个、三个、四个、五个或更多个所列的种。
在一些实施方式中，在治疗癌症的方法中使用的治疗组合物还包含抗癌剂。在一些实施方式中，抗癌剂是检查点抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自抗-PD-1抗体、抗-CTLA-4抗体、抗-PD-L1抗体或其组合。在一些实施方式中，检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、得瓦鲁单抗、伊匹单抗、pidilizumab、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、BMS-936558、MK-3475、CT O11、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012、LAG-3、OX40抑制剂、OX40L抑制剂、TIGIT抑制剂、STI-A1010或其组合。在一些实施方式中，抗癌剂是环磷酰胺。
在该方法的一些实施方式中，治疗组合物中各分离的细菌种群以至少约1×102个活菌落形成单位的浓度存在于所述组合物。在该方法的一些实施方式中，治疗组合物中各分离的细菌种群以约1×102至1×109个活菌落形成单位的浓度存在于所述组合物中。
在该方法的一些实施方式中，治疗组合物中分离的细菌种群的一部分包含形成孢子的细菌。在该方法的一些实施方式中，治疗组合物中分离的细菌种群的一部分为孢子形式。
在所述方法的一些实施方式中，治疗组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在该方法的一些实施方式中，治疗组合物配制成用于递送至肠。在该方法的一些实施方式中，治疗组合物是肠溶包衣的。在一些实施方式中，治疗组合物配制成用于口服施用。在该方法的一些实施方式中，治疗组合物配制成食品或饮料。
在该方法的一些实施方式中，哺乳动物受试者是人。
在所述方法的一些实施方式中，所述癌症选自转移性黑素瘤、皮肤的黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、默克尔细胞皮肤癌(默克尔细胞癌)或霍奇金淋巴瘤。
在所述方法的一些实施方式中，在施用分离的细菌种群之前，对受试者进行抗生素治疗和/或肠清洁(bowel cleanse)。
在一个方面，提供了识别哺乳动物受试者是否为用于抗癌治疗的候选者的方法，该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)测定微生物组样品中细菌属的流行率，和c)如果该微生物组样品包含属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个的细菌，则确定该受试者是抗癌治疗的候选者。
在另一方面，提供了识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法，该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)测定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和(c)如果微生物组样品包含属于作为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractorplautii的MRCA的系统发育后代的一个或多个种的细菌，则确定该受试者是用于抗癌治疗的候选者。在另一方面，提供了识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法，该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)测定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品中包含属于与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性的一个或多个种的细菌，则确定该受试者是抗癌治疗的候选者。在一些实施方式中，所述一个或多个种可以与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
在另一方面，提供了识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)测定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含属于选自以下的一个或多个种的细菌，则确定该受试者是抗癌治疗的候选者：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncuscolihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractorcapillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractorplautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridiumsporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridiumjeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculumdesmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacterium lactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillussenegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarellamassiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibacter muris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcusbromii(GCF_002834225)、Monoglobus pectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncusrubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisella massiliensis、Sporobactertermitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacterium coprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobactermassiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 1 3、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofflum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoffavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoffavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
在另一方面，提供了识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)测定微生物组样品中细菌属的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含属于以下一个或多个属的细菌，则确定该受试者是抗癌治疗的候选者：Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合。在另一方面，提供了识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)测定微生物组样品中细菌属的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含属于以下一个或多个属的细菌，则确定该受试者是抗癌治疗的候选者：Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或它们的组合。在其中获取微生物组样品的方法中，在某些情况下，微生物组样品是从粪便样品获得的。在某些情况下，微生物组样品是通过粘膜活检获得的。
在另一方面，提供了识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)测定微生物组样品中细菌属的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个，则确定该受试者是抗癌治疗的候选者。在另一方面，提供了识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)测定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含选自Alistipes senegalensis、Barnesiellaintestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则确定该受试者是抗癌治疗的候选者。在另一方面，提供了识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)测定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含选自Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则确定该受试者是抗癌治疗的候选者。在另一方面，提供了识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)测定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含选自Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribactersplanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则确定该受试者是抗癌治疗的候选者。在其中获得微生物组样品的方法中，在某些情况下，微生物组样品是从粪便样品获得的。在某些情况下，微生物组样品是通过粘膜活检获得的。
在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包括对确定为具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含作为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代的细菌。在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包含对确定为具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16SrDNA序列同一性的细菌。在一些实施方式中，该细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包括对确定为具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个的细菌。在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包括对确定为具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个的细菌。在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包括对确定为具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个的细菌。在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包括对确定为具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包括对确定为具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含选自以下的细菌种：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulumvariabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenensharbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcuschampanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibactervalericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacterium lactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonasmassiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofflum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包括对确定为具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含选自Alistipes senegalensis、Barnesiella intestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种。在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包括对确定为具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含选自Alistipes senegalensis、Bacteroidesdorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种。在另一方面，本文提供了治疗癌症的方法，其包括对确定为具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含选自Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribactersplanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种。
在另一方面，本文提供的方法包括评估来自受试者的样品中细菌的微生物组谱，其中所述细菌是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代。在另一方面，本文提供的方法包括评估来自受试者的样品中细菌的微生物组谱，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性。在一些实施方式中，所述细菌具有与属于瘤胃球菌科的种的16SrDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。在另一方面，本文提供的方法包括评估来自受试者的样品中细菌的微生物组谱，其中所述细菌属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个。在另一方面，本文提供的方法包括评估来自受试者的样品中细菌的微生物组谱，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在另一方面，本文提供的方法包括评估来自受试者的样品中细菌的微生物组谱，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在另一方面，本文提供的方法包括评估来自受试者的样品中Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个的微生物组谱。在另一方面，本文提供的方法包括评估来自受试者的样品中选自以下的细菌种的微生物组谱：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcusbicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaeroffilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。另一个方面的方法包括评估来自受试者的样品中细菌种的微生物组谱，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Barnesiellaintestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。另一个方面是包括评估来自受试者的样品中的细菌种的微生物组谱的方法，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Bacteroidesdorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。在另一方面，本文提供的方法包括评估来自受试者的样品中的细菌种的微生物组谱，其中所述细菌种选自Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroidesdistasonis或其组合。
在一些实施方式中，该方法进一步包括将微生物组谱与对照微生物组进行比较。在一些实施方式中，所述对照微生物组包含来自被确定为是抗癌治疗的响应者的受试者的微生物组样品。在一些实施方式中，所述对照微生物组包含来自被确定为是抗癌治疗的非响应者的受试者的微生物组样品。
在识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法的一些实施方式中，该受试者确定为检查点抑制剂抗癌治疗的候选者。在识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法的一些实施方式中，该受试者确定为环磷酰胺抗癌治疗的候选者。
在识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法的一些实施方式中，该哺乳动物受试者为人。
在识别哺乳动物受试者为抗癌治疗的候选者的方法的一些实施方式中，癌症选自转移性黑素瘤、皮肤的黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、默克尔细胞皮肤癌(默克尔细胞癌)或霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方式中，该受试者先前已经治疗过癌症。在一些实施方式中，已经确定所述受试者对先前的治疗无反应。在一些实施方式中，已经确定所述受试者对先前的治疗具有毒性反应。在一些实施方式中，先前的治疗包括免疫检查点阻断单一疗法或联合疗法。在一些实施方式中，癌症是复发性癌症。在一些实施方式中，受试者未接受先前的抗癌治疗。
在一个方面，提供了治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种群，所述细菌属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属中的一个或多个。
在另一方面，提供了治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种群，所述细菌属于是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的MRCA的系统发育后代一个或多个种。在另一方面，提供了治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种群，所述细菌属于与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性的一个或多个种。在一些实施方式中，所述一个或多个种可以与属于瘤胃球菌科的种的16SrDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。在另一方面，提供了治疗组合物，其包含有效量的属于选自以下的一个或多个种的分离的细菌种群：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridiumjeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarellamassiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofflum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoffavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoffavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
在另一方面，提供了包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter和副拟杆菌属中的一个或多个。在另一方面，提供了包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter和副拟杆菌属中的一个或多个。
在另一方面，提供了治疗组合物，其包含有效量的分离的以下细菌种的种群：Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌和Parabacteroides distasonis。在另一方面，提供了治疗组合物，其包含有效量的分离的以下细菌种的种群：Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus和Parabacteroides distasonis。
在一个方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6B、7A、7B、8A、8B、10或11中所列一个或多个种。另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6B、7A、7B、8A、8B、10或11中所列的两个或更多个种。另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6B、7A、7B、8A、8B、10或11中所列的三个或更多个种。另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6B、7A、7B、8A、8B、10或11中所列的四个或更多个种。
在一个方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表1A中所列的一个或多个种。在另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表1B中所列的一个或多个种。在另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表10中所列的一个或多个种。在另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表11中所列的一个或多个种。
另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表1A中所列的两个或更多个种。在另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表1B中所列的两个或更多个种。在另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表10中所列的两个或更多个种。在另一方面，提供了包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于表11中所列的两个或更多个种。
特别考虑到的是，关于本发明的一个实施方式讨论的任何限制都可以应用于本发明的任何其他实施方式。此外，本发明的任何组合物可用于本发明的任何方法中，并且本发明的任何方法可用于生产或利用本发明的任何组合物。在实施例中阐述的实施方式的方面也是可以在不同的实施例中的其他地方或在本申请的其他地方(例如，发明内容、实施方式的详细描述、权利要求和图例说明)讨论的实施方式的情况中实施的实施方式。
通过以下详细描述，本发明的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解，虽然详细说明和具体实施例指示了本发明的优选实施方式，其仅以示例的方式给出，因为在本发明的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员通过该详细描述将是显而易见的。
附图简述
以下附图构成了本说明书的一部分，并且被包含以进一步说明本发明的某些方面。通过结合在此呈现的具体实施方式的详细描述参考这些附图中的一个或多个，可以更好地理解本发明。
图1.16Sα多样性。该图是显示响应和非响应患者中微生物组的观察的(Observed)、Shannon和Inverse Simpson16Sα多样性评分的绘图。误差条代表评分的分布。响应者(各个图内的左侧条)；非响应者(各个图内的1个条)。如果存在离群值，则将其显示为单独的点-否则，框从数据的第一四分位数延伸到第三四分位数，须延伸了数据的长度。离群值定义为位于第一四分位数减去1.5*IQR(“四分位距”，例如，第一到第三四分位数之间的距离)或第三四分位数加上1.5*IQR之外的点。
图2.流行率分析。该图是差异16S rDNA流行率结果的火山图。流行率显著不同的OTU/属用矩形标签标记(p值＜＝0.10，Fisher精确检验)。
图3是显示Bray-Curtisβ多样性的图。通过人类微生物组计划(HMP)收集的来自健康捐献者的大约200个样品用于生成一组背景样品以与收集的WMS数据进行比较。WMS和HMP数据间的Bray-Curtis差异性以多维标度(MDS)格式表示，并且线性判别分析(LDA)用于生成分类线以分隔响应者和非响应者样品。
图4是示出了叠加在Bray-Curtisβ多样性上的种数据的图。来自样品的个体种数据映射到图3的MDS图上。带圆圈的种都是瘤胃球菌科的成员，这些数据表明瘤胃球菌科与响应者相关。
图5是示出拟杆菌纲的相对丰度如何与对检查点疗法的响应相关联的图。样品通过降低相对丰度进行排序。来自响应者样品的数据以灰色显示，而非响应者以黑色显示。截止点(虚线)使灵敏度最大化，同时保持100％的特异性。
图6是源自16S rDNA序列的瘤胃球菌科的系统进化树，表明基于进化枝的瘤胃球菌科的定义更准确地表明了系统发育关系。NCBI中归类为瘤胃球菌科的分类单元为黑色；其他科的分类单元是灰色。基于NCBI的分类显然与系统发育不一致。在此，基于内部进化枝系统(进化枝14、61、101、125和131)的瘤胃球菌科的定义与系统发育一致。进化枝13被排除在外，因为它与其余的瘤胃球菌科高度相异。
图7是显示瘤胃球菌科的基于进化枝的相对丰度与对检查点疗法的响应相关的图。样品通过降低相对丰度进行排序。响应者显示为灰色，而非响应者显示为黑色。阈值从基于NCBI的瘤胃球菌科定义的9.5％增加到基于进化枝的定义的12％，因为后者检测更大数量的瘤胃球菌科的种，从而导致更高的每样品丰度。选择阈值以最大化灵敏度，同时保持100％的特异性。
图8是示出基于瘤胃球菌科进化枝的丰度与基于拟杆菌纲进化枝的丰度的分布的图。80％的响应者落在左下象限之外。
图9是组合数据集(n＝112)中基于瘤胃球菌科进化枝的相对丰度作为对检查点疗法的反应的预测因子的接受者操作特征(ROC)曲线的图。
图10是组合数据集(n＝112)中基于瘤胃球菌科进化枝的丰度分布的图(n＝112)。总非响应者中72％位于虚线的左侧(＜12％瘤胃球菌科)，而总响应者中68％位于该线的右侧(＞＝12％瘤胃球菌科)。拟杆菌纲的相对丰度绘图以允许样品的视觉分离。
图11是在排除稳定疾病患者的组合数据集(n＝85)中基于瘤胃球菌科进化枝的相对丰度作为对检查点治疗的反应的预测因子的ROC曲线的图。
发明详述
I.定义
如本文所用，术语“或”和“和/或”用于描述组合或彼此排斥的多个部件。例如，“x、y和/或z”可以指单独的“x”、单独的“y”、单独的“z”、“x、y和z”、“(x和y)或z”、“x或(y和z)”或“x或y或z”。特别预期的是，x、y或z可以具体地排除在实施方式之外。
在整个本申请中，术语“约”根据其在细胞生物学领域中的普通的和一般的含义使用，以指示值包含用于确定该值的装置或方法的误差的标准偏差。
与“包括”、“含有”或“特征在于”同义的术语“包含”是包含性的或开放式的，并且不排除其他的、未叙述的要素或方法步骤。短语“由...组成”排除未指定的任何元素、步骤或成分。短语“基本上由...组成”将所描述的主题的范围限制为指定的材料或步骤，以及不实质性影响其基本和新颖特征的材料或步骤。可以设想，在术语“包含”的上下文中描述的实施方式也可以在术语“由...组成”或“基本上由...组成”的上下文中实现。“微生物组”是指可持续地和短暂地生活在个体体内或个体上的微生物群落，包含真核生物、古细菌、细菌和病毒(包括细菌病毒(即噬菌体))。
“生态失调”是指胃肠道或其他身体区域(包含粘膜或皮肤表面)的微生物群或微生物组的状态，其中生态网络的正常多样性和/或功能被破坏。从微生物群的优选(例如，理想)状态的任何破坏都可以被认为是生态失调，即使这样的生态失调不会导致健康的可检测的降低。这种生态失调状态可能是不健康的，仅在某些情况下可能是不健康的，或者可能阻止受试者变得更健康。生态失调可能是由于多样性下降、一个或多个病原体或病原菌的过度生长、能够仅当患者存在某些遗传和/或环境条件时才引起疾病的共生生物或者向不再为宿主提供有益的功能并因此不再促进健康的生态网络的转变。
“孢子”或“孢子群体”包含通常具有生存力，比相同细菌的营养形式对环境影响(如，热和杀菌剂等)的抵抗力更强，并且通常能够萌发和长出的细菌(或其他单细胞生物)。“产孢菌类”或“能够形成孢子”的细菌是那些含有在合适的环境条件下产生孢子的基因和其他必要特征的细菌。
涉及细菌或任何其他生物体或实体的术语“病原体”、“致病有机体”和“致病性”包括能够引起或影响包含该生物体或实体的宿主生物的疾病、障碍或病症的任何此类生物体或实体。
术语“分离的”包括细菌或其他实体或物质，其(1)从最初产生时(无论是在自然界中还是在实验环境中)与其相关的至少一些组分中分离，和/或(2)由人手产生、制备、纯化和/或制造。分离的细菌可与最初与其相关的至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多的其他组分分离。在一些实施方式中，分离的细菌是大于约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或大于约99％纯的。如本文所用，如果一种物质基本上不含其他组分，则该物质是“纯的”。术语“纯化”、“净化”和“纯化的”是指在最初产生或生成时(例如，无论是在自然界中还是实验环境中)或在其初始产生后的任何时间内从与其相关的至少一些组分分离的细菌或其他物质。如果细菌或细菌种群是在产生时或产生后分离的(例如，从包含细菌或细菌种群的材料或环境中分离)，则可以认为是纯化的，并且纯化的细菌或细菌种群可以包含至多约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或超过约90％的其他物质，并仍被视为“分离的”。在一些实施方式中，纯化的细菌和细菌种群是大于约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或大于约99％纯的。在本文提供的细菌组合物的情况下，存在于组合物中的一个或多个细菌类型可以独立地从包含该细菌类型的物质或环境中产生和/或存在的一种或多种其他细菌纯化。细菌组合物及其细菌组分通常从残留的生境产物纯化。
病原体的“抑制”包含对本发明细菌组合物的任何所需功能或活性的抑制。本文提供了病原体抑制的证明，例如病原菌生长的减少或病原菌定殖水平的降低，以及本领域普通技术人员认识到的其它方式。抑制病原菌的“生长”可包括抑制病原菌的大小的增加和/或抑制病原菌的增殖(或繁殖)。可以通过在治疗之前和之后测量病原体的量或负荷来证明对病原菌的定殖的抑制。“抑制”或“抑制”的活动包括完全停止和部分减少病原体的一个或多个活性，例如生长、增殖、定殖和功能。
宿主生物体的“定殖”包括细菌或其他微观生物体暂时的(例如，持续1天、2天、3天、4天、5天、6天或1周)或非暂时的(例如，大于一周、至少两周、至少三周、至少4周、至少6周、至少8周、至少3个月、至少4个月、至少6个月)驻留。如本文所用，病原菌对宿主受试者的胃肠道(或任何其他微生物群小生境)的“减少定殖”包括病原体在胃肠道中的停留时间的减少以及在胃肠道腔内或粘附于胃肠道粘膜表面的病原体数量(或浓度)的减少。粘附病原体减少的测量可以例如通过活检样品来证明，或者腔内减少可以间接地测量(例如，间接地通过测量哺乳动物宿主的粪便中的病原体负荷)。
两种或更多种细菌的“组合”包含两种细菌在同一材料或产品中或在物理上相连接的产品中的物理共存，以及两种细菌在时间上的共同施用或共同定位。
“细胞毒性”活性或细菌包括杀死另一种细菌细胞(例如，病原菌细胞或密切相关的菌株种)的能力。“细胞抑制”活性或细菌包括部分或完全抑制细菌细胞(例如，病原菌细胞)的生长、代谢和/或增殖的能力。
不含“不可食用的产品”是指本文提供的细菌组合物或其他物质不具有显著量的不可食用的产品，例如，在适于向人类受试者施用(例如口服施用)的产品中不适合食用的、有害或另外不期望的产品或物质。
“微生物组”是指可持续地和短暂地生存在人体中和人体上的微生物群落的遗传内容物，包括真核生物、古细菌、细菌和病毒(包含细菌病毒(即噬菌体))，其中“遗传内容物”包含基因组DNA、RNA(例如，微RNA和核糖体RNA)、表观基因组、质粒和所有其他类型的遗传信息。
一种细菌类型(例如种)的“增大”是用本发明的组合物处理的效果，其特征在于通过对丰度的非参数测试，处理后检测到组合物中不存在的种的丰度增加。
一种细菌类型(例如种)的“植入”是用本发明的组合物处理的效果，其特征在于处理后检测到来自所施用的组合物的种，这在处理前处理的受试者中未检测到。检测方法是本领域已知的。在一个实例中，该方法是使用PCR标准参数对16S rDNA序列进行PCR检测。
“残留生境产物”是指人或动物内或者人或动物上源自微生物群的生境的物质。例如，生活在胃肠道的粪便中、皮肤本身上、唾液中、呼吸道的粘液或泌尿生殖道的分泌物中(即与微生物群落有关的生物物质)的微生物群。基本上不含残留生境产物意味着细菌组合物不再含有与人或动物受试者上或之中的微生物环境相关的生物物质，并且是100％不含、99％不含、98％不含、97％不含、96％不含或95％不含与微生物群落相关的任何污染性生物物质。残留生境产物可以包括非生物物质(包括未消化的食物)或者可以包含不需要的微生物和/或微生物片段。基本上不含残留生境产物也可以意味着该细菌组合物不包含来自人或动物的可检测的细胞，并且仅可检测到微生物细胞。在一个实施方式中，基本上不含残留生境产物也可能意味着该细菌组合物不含可检测的病毒(包括细菌病毒(即噬菌体)或人类病毒)、真菌或支原体污染物。在另一个实施方式中，这意味着与微生物细胞相比，细菌组合物中少于1×10-2％、1×10-3％、1×10-4％、1×10-5％、1×10-6％、1×10-7％、1×10-8％的活细胞是人或动物的。有多种方法达到这种纯度水平，其中没有一种是限制性的。因此，污染的减少可通过在固体培养基上划线成单个菌落的多个步骤，直到从连续单一菌落的重复(例如，但不限于两个)划线仅显示单一菌落形态来分离所需成分。或者，可以通过多轮连续稀释至单个所需细胞(例如10-8或10-9的稀释)，例如通过多次10倍连续稀释来实现污染减少。这一点可以通过表明多个分离的菌落具有相似的细胞形状和革兰氏染色行为进一步证实。确认足够纯度的其他方法包含遗传分析(例如，PCR、DNA测序)、血清学和抗原分析、酶和代谢分析以及使用仪器(例如，流式细胞仪)及将所需成分与污染物区分开来的试剂的方法。
“系统进化树”是指一个遗传序列与另一个遗传序列的进化关系的图形表示，其使用定义的一组系统进化重建算法(例如简约，最大似然或贝叶斯算法)生成。树中的节点代表不同的祖先序列，并且任何节点的置信度通过自助法(bootstrap)或贝叶斯后验概率提供，其测量分支不确定性。
在一些实施方式中，“操作分类单位(OTU，复数OTUs)”是指系统进化树中的末端叶，并且由特定的遗传序列以及在种的水平上与该序列共有序列同一性的所有序列定义。细菌的“类型”或多种“类型”包括一个OTU或多个不同的OTU，并且还包含细菌的菌株、种、属、科或目。特定的遗传序列可以是16S rDNA序列或16S rDNA序列的一部分，或者其也可以是在整个真细菌界中广泛发现的功能保守的管家基因。OTU共享至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。通常通过比较有机体之间的序列来定义OTU。序列同一性低于95％的序列不视为形成同一OTU的部分。在一些实施方式中，将本领域已知的宏基因组学方法用于识别种和/或OTU。
“进化枝”是指系统进化树中统计学有效节点下游的一组OTU或系统进化树成员。进化枝是代表共同祖先的所有系统发育后代的一组相关生物体。进化枝包含在系统进化树中的一组末端叶，其是独特的单系统进化单元。
术语“受试者”或“患者”是指任何动物受试者，包含人、实验动物(例如，灵长类、大鼠、小鼠)、牲畜(例如，牛、绵羊、山羊、猪、火鸡、鸡)和家庭宠物(例如、狗、猫、啮齿动物等)。受试者或患者可以是健康的，或者可能由于胃肠道病原体而受到感染，或者可能由于胃肠道病原体而具有发生感染或将感染传播给他人的风险。
术语“致病有机体”是指在健康宿主中发现的特定细菌种类，其可以响应于某些遗传或环境因素而触发免疫介导的病理和/或疾病。Chow等，(2011)Curr OpImmunol.Pathobionts of the intestinal microbiota and inflammatory disease.23：473-80。因此，致病有机体是在机理上不同于获得性传染性生物体的病原体。因此，术语“病原体”包含获得性传染性生物体和致病有机体。
如本文所用，术语“免疫调节剂”是指调节免疫应答的试剂或信号传导途径(或其组分)。“调节”、“改变”或“调整”免疫应答是指免疫系统或这种细胞的活性的任何改变。这种调节包括对免疫系统的刺激或抑制，其可以表现为各种细胞类型的数量的增加或减少、这些细胞的活性的增加或减少或者免疫系统内可能发生的任何其他变化。已经鉴定了抑制性和刺激性免疫调节剂，其中一些可以在癌症微环境中具有增强的功能或作为治疗靶标的效用。
如本文所用，术语“免疫逃避”是指癌细胞或肿瘤细胞对受试者的免疫系统或其组分(例如，内源性T细胞反应)的抑制，以最大化或允许癌症/肿瘤的持续生长或扩散。
如本文所用，术语“免疫疗法”是指通过包括诱导、增强、抑制的方法或以其他方式改变免疫应答的方法来治疗或预防疾病或病症(例如，癌症)。
如本文所用，“增强内源性免疫应答”是指增加受试者中现有免疫应答的效能或效力。例如，可以通过克服抑制内源性宿主免疫应答的机制或通过刺激增强内源性宿主免疫应答的机制来实现效能或效力的这种增加。
如本文所用，术语“抗体”是指完整的抗体分子或其片段(例如，诸如Fab、Fab′和F(ab′)2的片段)，它可以是多克隆或单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体等。
如本文所用，“癌症”是指所有类型的癌症。特别地，癌症可以是实体或非实体癌症。癌症的非限制性实例是上皮癌(cancinoma)或腺癌，例如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌或结肠癌、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、白血病、生殖细胞癌和母细胞瘤。
II.本公开的方法
本文提供了通过微生物组操纵来治疗和/或预防癌症的组合物和方法。特别地，对受试者的微生物组(例如，GI微生物组)中细菌的量、身份、存在和/或比例进行操作以促进癌症的治疗。此外，申请人发现，粪便中某些共生细菌(例如，共生的瘤胃球菌科)的丰度和/或流行率可用于识别可改善患者对检查点抑制剂反应的粪便供体和/或捐赠物。来自此类个体的粪便物可用于，例如，粪便微生物组移植或以源自此类材料的加工形式使用，例如，富含硬壁菌(例如，梭菌属，梭菌目或产孢菌类)的制剂，其可以是营养和/或孢子形式。
申请人已经识别出可用于增加癌症治疗(例如，使用检查点抑制剂的治疗)的功效的细菌种类。在一些实施方式中，内源性免疫应答、免疫疗法、化学治疗剂或其他治疗(例如，手术、放射等)在治疗或预防癌症和/或肿瘤复发中的有效性取决于受试者内的状况(例如肿瘤微环境)。特别地，受试者内微生物组的身份或特征(例如，浓度或水平)可影响癌症治疗(例如，一般地或特定治疗)的有效性和/或受试者自身对癌症的反应(例如，免疫反应)的效能。
在一些实施方式中，受试者中一个或多个细菌种的存在或水平升高促进治疗(例如，免疫疗法、化学疗法等)和/或受试者对癌症和/或肿瘤细胞的内源性免疫应答。在一些实施方式中，受试者中一个或多个细菌种的缺乏和/或水平降低阻碍了癌症/肿瘤的生长、扩散和/或对治疗/免疫反应的逃避。在一些实施方式中，受试者中一个或多个细菌种的缺乏或水平降低促进治疗(例如免疫疗法、化学疗法等)和/或受试者对癌症和/或肿瘤细胞的内源性免疫应答。
在一些实施方式中，受试者中某些微生物(例如，促进癌症治疗的微生物)的存在创建了有利于癌症的治疗和/或抑制癌症/肿瘤生长的环境或微环境(例如，微生物组)。在一些实施方式中，受试者中有害微生物(例如，促进癌症/肿瘤生长和/或阻止治疗的微生物)的存在创建了有利于癌症的治疗和/或抑制癌症/肿瘤生长的环境或微环境(例如，微生物组)。微生物或其产物可以在肠道上皮和固有层的水平上局部起作用以改变免疫定调(immunological tone)或免疫细胞的运输，或者它们可以通过微生物或其产物移位到循环中而在远侧起作用以改变外周免疫反应，例如，在血液、肝脏、脾脏、淋巴结或肿瘤中。
微生物群水平和/或特性的调节可包括激励或促进一个或多个种类的有益微生物(例如，促进癌症治疗的微生物)的生长，阻止或抑制一个或多个类型的有害微生物(例如，有利于癌症/肿瘤生长和/或阻止治疗的细菌种)的生长，向受试者施用一种或多种类型的有益微生物(例如，有助于癌症治疗的细菌种)和/或其组合。本文范围内的实施方式不限于用于引入一种或多种微生物(例如，益生菌施用、粪便移植等)、促进有益微生物的生长(例如，施用使受试者内的环境偏向用于有益微生物的生长条件的药剂)、阻止或抑制有害微生物的生长(例如，施用使受试者体内的环境偏离用于有害微生物的生长条件的药剂，施用抗微生物剂等)及其组合的机制。
在一些实施方式中，提供了通过操纵一个或多个科、属或种的细菌(例如，在胃肠微生物组中)的存在、量或相对比率来治疗或预防癌症的方法。在一些实施方式中，受试者体内特定的细菌、真菌和/或古细菌的存在、量或相对比率被改变。例如，在一些实施方式中，操纵瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属的一种或多种细菌的存在、量或相对比率。例如，在一些实施方式中，操纵Alistipes属、拟杆菌属、Barnesiella属、双歧杆菌属、Blautia属、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter属或副拟杆菌属的一种或多种细菌的存在、量或相对比率。在一些实施方式中，操纵Barnesiella属、双歧杆菌属、Blautia属、丹毒丝菌科、Odoribacter属或副拟杆菌属的一种或多种细菌的存在、量或相对比率。在一些实施方式中，操纵双歧杆菌属、Blautia属、副拟杆菌属或Subdoligranulum属的一种或多种细菌的存在、量或相对比率。在一些实施方式中，操纵Blautia属、梭菌属、粪球菌属(Coprococcus)、粪杆菌属、Fusicatenbacter属、芽殖菌属、毛螺菌科(Lachnospiraceae)或Subdoligranulum属的一种或多种细菌的存在、量或相对比率。
在一些实施方式中，操纵或调节了一个或多个细菌种的存在、量或相对比率，其中所述细菌种是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代。在一些实施方式中，操纵或调节了一个或多个细菌种的存在、量或相对比率，其中所述细菌种与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性。在一些实施方式中，所述一个或多个种与属于瘤胃球菌科的种的16SrDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。在一些实施方式中，操纵或调节了一个或多个细菌种的存在、量或相对比率，其中所述细菌种选自惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridiumjeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarellamassiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
在一些实施方式中，所述方法不包括施用、评估、检测或确定一个或多个细菌种的量或相对比率，其中所述细菌种选自惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF 002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G32012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
在一些实施方式中，操纵一个或多个细菌种Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌_SC64、两形真杆菌或Parabacteroidesdistasonis的存在、量或相对比率。在一些实施方式中，操纵一个或多个细菌种Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双岐杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus或Parabacteroides distasonis的存在、量或相对比率。在一些实施方式中，操纵一个或多个细菌种两岐双岐杆菌、Blautia_SC109、Parabacteroides distasonis、Gemmiger formicilis或Subdoligranulum variabile的存在、量或相对比率。在一些实施方式中，操纵一个或多个细菌种Blautia_SC109、Gemmigerformicilis或Subdoligranulum variabile、Coprococcus catus、Faecalibacteriumprausnitzii、Fusicatenbacter saccharivorans、Gemmiger formicilis、Subdoligranulum variabile、Anaerostipes hadrus、Gemmiger formicilis或Subdoligranulum variabile的存在、量或相对比率。
III.治疗组合物
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的分离的和/或纯化的细菌种群，其属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个。在一些实施方式中，治疗组合物可包含属于所列属的至少一种、两种、三种或四种的细菌。
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的一种或多种细菌种的分离的和/或纯化的种群，所述细菌是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的MRCA的系统发育后代。在一些实施方式中，治疗组合物可包含至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或十种以上的作为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的MRCA的系统发育后代的种。
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的一个或多个细菌种的分离的和/或纯化的种群，所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性。在一些实施方式中，治疗组合物可包含至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或超过十种与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性的种。在一些实施方式中，所述一个或多个种可以与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的一个或多个细菌种的分离的和/或纯化的种群，所述细菌种选自：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncuscolihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractorcapillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractorplautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridiumsporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridiumjeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G32012、颤杆菌sp 1 3、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofflum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoffavonifractor spAn187、Pseudoffavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoffavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。在一些实施方式中，治疗组合物可包含所列种的至少一、二、三、四、五、六、七、八、九、十或十个以上的种。
在一些实施方式中，治疗组合物可以不包括包含一个或多个细菌种的分离的和/或纯化的种群，其中所述细菌种选自：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenensharbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcusbromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenensharbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofflum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的分离的和/或纯化的细菌种群，其属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在一些实施方式中，治疗组合物可包含属于所列属的至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个的细菌。
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的分离的和/或纯化的细菌种群，其属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在一些实施方式中，治疗组合物可包含属于所列属的至少一种、两种、三种、四种、五种或六种的细菌。
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的分离的和/或纯化的细菌种群，其属于Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。在一些实施方式中，治疗组合物可包含属于所列属的至少一种、两种、三种、四种、五种或六种的细菌。
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的分离的和/或纯化的细菌种的种群，其选自Alistipes senegalensis、Barnesiella intestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。在一些实施方式中，治疗组合物可包含所列种中的至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种或十二种。
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的分离的和/或纯化的细菌种的种群，其选自Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。在一些实施方式中，治疗组合物可以包含所列种中的至少一种、两种、三种、四种、五种或六种。
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的分离的和/或纯化的细菌种的种群，其选自Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合。在一些实施方式中，治疗组合物可以包含至少二、三、四、五种或更多种的所列的种。在一些实施方式中，治疗组合物可包含所列种的至少一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种。
在一些实施方式中，治疗组合物包含如在图6中的系统进化树中所示的进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125、进化枝135中的一个或多个中的一个或多个细菌种的分离的和/或纯化的种群。在一些实施方式中，进化枝101包含细菌种Flavonifractor plautii、Clostridium orbiscindens、梭菌sp NML_04A032、Pseudoflavonifractor capillosus、瘤胃球菌科细菌D16、Clostridium viride、Oscillospira guilliermondii、颤杆菌sp_G2、Oscillibacter valericigenes、Sporobacter termitidis和Paplillibacter cinnamivorans。在一些实施方式中，进化枝14包含瘤胃球菌sp_18P13、瘤胃球菌sp_9SE51、Ruminococcus champanellensis、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌和白色瘤胃球菌的细菌种。在一些实施方式中，进化枝126包含Ethanoligenens harbinense、Clostridium cellulosi、Acetanaerobacteriumelongatum、梭菌sp_YIT_12070、甲基戊糖梭菌、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans和Anaerotruncus colihominis的细菌种。在一些实施方式中，进化枝61包含惰性真杆菌、Subdoligranulum variabile、Gemmiger formicilis和Faecalibacteriumprausnitzii的细菌种。在一些实施方式中，进化枝125包含Eubacteriumcoprostanoligenes、梭菌sp_YIT_12069、Clostridium sporosphaeroides、柔嫩梭菌和Ruminococcus bromii的细菌种。在一些实施方式中，进化枝135包含Eubacteriumdesmolans、Butyricicoccus pullicaecorum或其组合的细菌种。
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的进化枝101的一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种或十一种细菌种。在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的进化枝14的一种、两种、三种、四种、五种或六种细菌种。在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的进化枝126的一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种细菌种。在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的进化枝61的一种、两种、三种或四种细菌种。在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的进化枝125的一种、两种、三种、四种或五种细菌种。在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的进化枝135的一种或两种细菌种。
在一些实施方式中，治疗组合物可以包含被确定为进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125或进化枝135中的任何一个的部分的另外的种。本领域普通技术人员能够使用本领域已知的方法来确定种是否是进化枝的部分，包含本文所述的方法。
在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的表1A和1B中列出的一个或多个细菌种的分离的和/或纯化的种群。在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的表11中列出的一个或多个细菌种的分离的和/或纯化的种群。在其他实施方式中，治疗组合物包含有效量的表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6B、7A、7B、8A、8B、10和11的任何一个中列出的一个或多个细菌种的分离的和/或纯化的种群。
在一些实施方式中，治疗组合物可以降低动物模型中肿瘤的生长速率。在一些实施方式中，治疗组合物可以降低人类受试者中肿瘤的生长速率。在一些实施方式中，治疗组合物可以降低体外细胞培养模型中肿瘤的生长速率。在一些实施方式中，治疗组合物可以降低原位模型中肿瘤的生长速率。
在一些实施方式中，治疗癌症的方法可以使用本文列出的任何治疗组合物，包含来自治疗组合物的属的组合和/或来自治疗组合物的种的组合。这些治疗方法，包含与其他抗癌药的联合治疗，将在下面进一步详细描述。
在一些实施方式中，可以按照物种、操作分类单位(OTU)、全基因组序列或本领域已知的用于定义不同细菌类型的其他方法来识别治疗组合物中的细菌。
细菌组合物可以包含两种类型的细菌(称为“二元组合”或“二元对”)或多于两种类型的细菌。包含三种类型细菌的细菌组合物被称为“三元组合”。例如，细菌组合物可包含至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或至少40、至少50或多于50种类型的细菌，按照物种或操作分类单位(OTU)定义或另外如本文中提供的。
在另一个实施方式中，细菌组合物中存在的细菌类型的数量为已知值或其以下。例如，在这样的实施方式中，细菌组合物包含50或更少类型的细菌，例如49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11或10种或更少的或9种或更少的类型的细菌，8种或更少的类型的细菌，7种或更少的类型的细菌，6种或更少的类型的细菌，5种或更少的类型的细菌，4种或更少的类型的细菌或者3种或更少的类型的细菌。在另一个实施方式中，细菌组合物包含2种至不超过40种、2种至不超过30种、2种至不超过20种、2种至不超过15种、2种至不超过10种或者2种至不超过5种类型的细菌。
可制备可用于本文所述方法的细菌组合物，其包含至少一种类型的分离的细菌，其中第一类型和第二类型独立地选自本文所列的属或种。在另一个实施方式中，第一和/或第二OTU可以通过16S序列的一个或多个可变区(V1-V9)表征。细菌中的这些区域使用基于大肠杆菌命名系统的编号分别由核苷酸69-99、137-242、433-497、576-682、822-879、986-1043、1117-1173、1243-1294和1435-1465来定义。(例如，Brosius等，Complete nucleotidesequence of a 16S ribosomal RNA gene from Escherichia coli，Proc Nat Acad Sci75(10)：4801-4805(1978))。在一些实施方式中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9区域中的至少一个用于表征OTU。在一个实施方式中，V1、V2和V3区域用于表征OTU。在另一个实施方式中，V3、V4和V5区域用于表征OTU。在另一个实施方式中，V4区域用于表征OTU。
本公开的方法包括施用治疗剂和组合物的组合。可以以本领域已知的任何合适方式施用治疗。例如，可以依次(在不同时间)或同时(在相同的时间)施用所述疗法。在一些实施方式中，治疗是在单独的组合物中。在一些实施方式中，治疗是在相同的组合物中。
可以采用疗法的各种组合，例如，一种疗法或组合物称为“A”，而另一种疗法或组合物称为“B”：
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
可以通过相同的施用途径或通过不同的施用途径施用本公开的疗法和组合物。在一些实施方式中，治疗结肠内、静脉内、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、通过植入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些实施方式中，微生物调节剂静脉内、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、通过植入、鞘内、心室内或鼻内施用。
在一些实施方式中，本公开的组合物以治疗有效或足够量的施用于人的实施方式的微生物调节剂组合物的至少一种分离的或纯化的细菌种群中的每一种或至少两种、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15种分离的或纯化的细菌种群中的每一种施用，其为至少约1×103个活菌落形成单位(CFU)的细菌或至少约1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010、1×1011、1×1012、1×1013、1×1014、1×1015个活CFU(或其中的任何可派生范围)。在一些实施方式中，单剂量包含的细菌(例如，特定的细菌或本文所述的种、属或科)量至少、至多或正好为1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010、1×1011、1×1012、1×1013、1×1014、1×1015或大于1×1015个活CFU(或其中的任何可派生范围)的指定的细菌。在一些实施方式中，单剂量包含至少、至多或正好1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010、1×1011、1×1012、1×1013、1×1014、1×1015或大于1×1015个活CFU(或其中的任何可派生范围)的总细菌。在特定的实施方式中，细菌以孢子形式或作为形成孢子的细菌提供。在特定的实施方式中，各分离的或纯化的细菌种群，例如各个种、亚种或菌株的孢子浓度至少、至多或正好为每克组合物或每个施用剂量1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010、1×1011、1×1012、1×1013、1×1014、1×1015或大于1×1015(或其中任何可派生范围)的活细菌孢子。在一些实施方式中，所述组合物包含或所述方法包括施用至少、至多或正好1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、40或50个(或其中的任何可派生范围)不同细菌种、不同细菌属或不同细菌科。
在一些实施方式中，施用于人的实施方式的微生物调节剂组合物的至少一个分离的或纯化的细菌种群中的每一个或至少两个、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个分离的或纯化的细菌种群中的每一个的治疗有效或足够量是至少约1×103个细菌细胞或至少约1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010、1×1011、1×1012、1×1013、1×1014、1×1015个细胞(或其中的任何可派生范围)。在一些实施例中，单剂量包含指定的细菌的至少、至多或正好1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010、1×1011、1×1012、1×1013、1×1014、1×1015个细胞(或其中的任何可派生范围)的细菌量(例如，特定的细菌或本文所述的种、属或科)。在一些实施方式中，单剂量包含至少、至多或正好1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010、1×1011、1×1012、1×1013、1×1014、1×1015个细胞(或其中的任何可派生范围)的总细菌。在特定的实施方式中，细菌以孢子形式或作为形成孢子的细菌提供。在特定的实施方式中，各分离的或纯化的细菌种群(例如，每个种、亚种或菌株)的孢子浓度至少、至多或正好为每克组合物或每个施用剂量1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010、1×1011、1×1012、1×1013、1×1014、1×1015或大于1×1015(或其中任何可派生范围)个活细菌孢子。在一些实施方式中，所述组合物包含或所述方法包括施用至少、至多或正好1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、40或50个(或其中的任何可派生范围)不同细菌种、不同细菌属或不同细菌科。
治疗可以包括各种“单位剂量”。单位剂量定义为包含预定量的治疗组合物。待施用的量以及具体的途径和制剂在临床领域的技术人员确定的能力范围内。单位剂量不必作为单次注射施用，而可以包括在设定的时间段内连续输注。在一些实施方式中，单位剂量包含单一可施用剂量。
根据治疗次数和单位剂量，待施用的量取决于所需的治疗效果。有效剂量应理解为是指达到特定效果所需的量。在一些实施方式中，预期10mg/kg至200mg/kg范围内的剂量可影响这些药剂的保护能力。因此，预期剂量包括约0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195和200、300、400、500、1000μg/kg、mg/kg、μg/天或mg/天的剂量或其中可导出的任何范围。此外，这些剂量可以在一天中多次和/或在数天、数周或数月内施用。
在一些实施方式中，无论是通过一次或多次的施用，施用于人的治疗有效或足够量的治疗组合物将在约0.01至约50mg/kg患者体重的范围内。在一些实施方式中，使用的治疗剂为，例如每天施用的约0.01至约45mg/kg、约0.01至约40mg/kg、约0.01至约35mg/kg、约0.01至约30mg/kg、约0.01至约25mg/kg、约0.01至约20mg/kg、约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.01至约5mg/kg或约0.01至约1mg/kg。在一些实施方式中，以15mg/kg施用治疗剂。然而，可以使用其他剂量方案。在一个实施方式中，在21天周期的第1天，将本文所述的治疗剂以约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg或约1400mg施用于受试者。该剂量可以以单剂量或以多剂量(例如，2或3个剂量)施用，例如作为输注。该疗法的进展可以通过常规技术容易地监测。
在一些实施方式中，药物组合物的有效剂量是可以提供约1μM至150μM的血液水平的剂量。在另一个实施方式中，有效剂量提供的血液水平为约4μM至100μM；或约1μM至100μM；或约1μM至50μM；或约1μM至40μM；或约1μM至30μM；或约1μM至20μM；或约1μM至10μM；或约10μM至150μM；或约10μM至100μM；或约10μM至50μM；或约25μM至150μM；或约25μM至100μM；或约25μM至50μM；或约50μM至150μM；或约50μM至100μM(或其中任何可派生的范围)。在其他实施方式中，该剂量可以提供由向受试者施用治疗剂得到的以下药剂的血液水平：大约、至少大约或至多大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100μM或其中任何可派生范围。在一些实施方式中，向受试者施用的治疗剂在体内被代谢为代谢的治疗剂，在这种情况下，血液水平可以指该治疗剂的量。可选地，在治疗剂不被受试者代谢的程度上，本文讨论的血液水平可以指未代谢的治疗剂。
治疗组合物的精确量还取决于从业者的判断，并且是每个个体所特有的。影响剂量的因素包括患者的身体和临床状态、给药途径、预期的治疗目标(缓解症状与治愈)以及受试者可能正在接受的特定治疗性物质或其他疗法的效力、稳定性和毒性。
本领域技术人员将理解并意识到，可以将μg/kg或mg/kg体重的剂量单位转换并以μg/ml或mM(血液水平)的相当浓度单位表示，例如4μM至100μM。还应理解吸收是物种和器官/组织依赖性的。与吸收和浓度测量相关的适用的转换因子和生理假设是众所周知的，并且将允许本领域技术人员将一种浓度量度转换为另一种，并对本文所述的剂量、功效和结果做出合理的比较和结论。
IV.评估细菌的方法
A.确定细菌属和种
在一些实施方式中，用于治疗组合物中的细菌属或种如以下实施例中所描述。
在一些实施方式中，用于治疗组合物中的细菌属或种是发现在对抗癌疗法有响应的受试者(例如，是响应者的受试者)的微生物组中普遍存在的那些属或种。在一些实施方式中，与对抗癌疗法无反应的受试者(例如，非响应者)的微生物组相比，在响应者的微生物组中该属或种更为普遍。在其他实施方式中，与没有癌症并且因此未用抗癌疗法治疗的健康受试者的微生物组相比，该属或种在响应者的微生物组中更普遍。
在一些实施方式中，用于治疗组合物中的细菌属或种是被发现在对抗癌疗法有响应的受试者(例如，是响应者的受试者)的微生物组中更为丰富的那些属或种。在一些实施方式中，与不响应抗癌疗法的受试者(例如非响应者)的微生物组相比，该属或种在响应者的微生物组中更为丰富。在其他实施方式中，与没有癌症且因此未用抗癌疗法治疗的健康受试者的微生物组相比，该属或种在响应者的微生物组中更为丰富。
在一些实施方式中，如本领域中所描述的，确定受试者是否为抗癌疗法的响应者，例如，Routy等(Science 2018359(6371)：91-97)或Gopalakrishnan等(Science 2018；359(6371)：97-103)。在一些实施方式中，如果在用抗癌疗法治疗后，受试者显示出对该疗法的完全反应，例如，癌症的完全缓解，则该受试者被认为是响应者。在其他实施方式中，如果在用抗癌疗法治疗后，受试者显示出对该疗法的完全反应或对该疗法的部分反应(例如，肿瘤尺寸或肿瘤负荷的减少)，则该受试者被认为是响应者。在其他实施方式中，如果在用抗癌疗法治疗后，受试者显示出对疗法的完全反应、对疗法的部分反应或对疗法的稳定反应，例如受试者的肿瘤大小或肿瘤负荷不增加，则认为该受试者为响应者。
B.确定作为瘤胃球菌科的成员的种的方法
1.最近共同祖先(MRCA)
在一些实施方式中，如果细菌种是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代，则该细菌种是瘤胃球菌科的成员。在某些方面，这样的一组MRCA系统发育后代被称为“单系”群。
在一些实施方式中，可以使用本领域已知的系统发生分组程序来确定细菌种是否是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的MRCA的后代。在一个实施方式中，可以使用具有F.prausnitzii、F.plautii和第三目的分类单元(例如，待分类的分类单元)的有根的系统进化树，并应用分析包系统发育和进化分析(Analyses ofPhylogenetics and Evolution)(“ape；”https：//cran.r-project.org/web/packages/ape/index.html)和用于比较生物学的系统发育工具(及其他事物)(Phylogenetic Toolsfor Comparative Biology(and Other Things))(“phytools；”https：//cran.r-project.org/web/packages/phytools/index.html)，以确定目的分类单元是否属于瘤胃球菌科。ape和phytools两者都是用R语言编写的用于研究分子进化和系统发育的软件包。ape和phytools软件包提供了系统发育和进化分析的方法，且其使用是本领域技术人员已知的。
在一些实施方式中，可以使用以下脚本：
library(″ape″)
library(″phytools″)
input.tree＝read.tree(file＝″tree_file″)
rumino.node＝getMRCA(input.tree，
c(′Faecalibacterium_prausnitzii′，′Flavonifractor_plautii′))
rumino.tree＝extract.clade(input.tree，rumino.node)
print(rumino.
Figure BDA0002809633800000601
.label)
在一些实施方式中，在运行脚本之后，如果目的分类单元在打印清单中，则它是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的MRCA的后代，并且在某些方面，是瘤胃球菌科的成员。
在其他实施方式中，可以使用本领域已知的不同系统发生学分组方法来确定细菌菌株是否是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的MRCA的后代，包含使用不同分析包并且基于不同编程语言的方法。
2. 16S rDNA序列同一性
在其他实施方式中，如果细菌种的16S rDNA序列与来自已经被识别为瘤胃球菌科成员的种的16S rDNA序列具有序列同一性，则该细菌种是瘤胃球菌科的成员。在一个实施方式中，使用Yarza等，2014，Nature Reviews Microbiology 12：635-645，和Stackebrandt，E.&Ebers，J.，2006，Microbiol.Today 8：6-9(在此通过引用并入)中描述的方法识别细菌种是否为瘤胃球菌科的成员。
在一些实施方式中，获得或确定要分类的细菌种的16S rDNA序列。将该查询16SrDNA序列与来自已经被分类为瘤胃球菌科成员的细菌种的16S rDNA序列进行比较。在一些实施方式中，查询16S rDNA序列与表11中列出的16S rDNA序列进行比较。在一些实施方式中，查询16S rDNA序列与已经分类为瘤胃球菌科成员的细菌种的所有已知的16S rDNA序列进行比较。在其他实施方式中，查询16S rDNA序列与已经被分类为瘤胃球菌科成员的细菌种的所有已知16S rDNA序列的子集进行比较。确定查询序列和比较序列之间的百分同一性。如果确定查询序列的百分同一性高于定义的阈值，则待分类的细菌种分类为瘤胃球菌科的成员。
在一些实施方式中，阈值序列同一性是94.5％。在一些实施方式中，阈值序列同一性是98.7％。在一些实施方式中，阈值序列同一性是94.8％。在一些实施方式中，阈值序列同一性是94.5％、94.6％、94.7％、94.8％、94.9％、95.0％、95.1％、95.2％、95.3％、95.4％、95.5％、95.6％、95.7％、95.8％、95.9％、96.0％、96.1％、96.2％、96.3％、96.4％、96.5％、96.6％、96.7％、96.8％、96.9％、97.0％、97.1％、97.2％、97.3％、97.4％、97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98.0％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％。
3.作为瘤胃球菌科的部分的进化枝
在一些实施方式中，细菌种可以分类为图6中的系统进化树中所示的进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125或进化枝135中的一种。在一些实施方式中，进化枝101包含细菌种Flavonifractor plautii、Clostridium orbiscindens、梭菌属spNML_04A032、Pseudoflavonifractor capillosus、瘤胃球菌科细菌D16、Clostridiumviride、Oscillospira guilliermondii、颤杆菌sp_G2、Oscillibacter valericigenes、Sporobacter termitidis和Paplillibacter cinnamivorans。在一些实施方式中，进化枝14包含细菌种瘤胃球菌sp_18P13、瘤胃球菌sp_9SE51、Ruminococcus champanellensis、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌和白色瘤胃球菌。在一些实施方式中，进化枝126包含细菌种Ethanoligenens harbinense、Clostridium cellulosi、Acetanaerobacteriumelongatum、梭菌sp_YIT_12070、甲基戊糖梭菌、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans和Anaerotruncus colihominis。在一些实施方式中，进化枝61包含细菌种惰性真杆菌、Subdoligranulum variabile、Gemmiger formicilis和Faecalibacteriumprausnitzii。在一些实施方式中，进化枝125包含细菌种Eubacteriumcoprostanoligenes、梭菌sp_YIT_12069、Clostridium sporosphaeroides、柔嫩梭菌和Ruminococcus bromii。在一些实施方式中，进化枝135包含细菌种Eubacteriumdesmolans、Butyricicoccus pullicaecorum或其组合。
在一些实施方式中，本文的进化枝可以包含被确定为进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125或进化枝135中的任何一个的一部分的另外的种。在一些实施方式中，本文所描述的系统发生分组方法(包括上文所述的MRCA和16S rDNA序列同一性方法)可用于确定另外的种属于一个进化枝。在一些实施方式中，如果另外的种的16S rDNA与进化枝中其他种的16S rDNA至少97％相同，则将另外的种分类为进化枝的部分。本领域普通技术人员也能够使用本领域已知的方法来确定种是否为进化枝的部分，包含本文所述的方法。
C.确定16S rDNA序列的方法
可以例如，通过16S rRNA基因测序，通过对该基因的特定高变区(即V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8或V9)测序，或通过对来自该基因的高变区的任何组合(例如V1-3或V3-5)进行测序识别操作分类单位(OTU)。细菌16S rDNA的长度约为1500个核苷酸，并用于使用系统进化途径重建一种细菌分离株与另一种的进化关系和序列相似性。16S rDNA序列被用于系统发育重建，因为它们通常是高度保守的，但包含特定的高变区，这些区域具有足够的核苷酸多样性以区分大多数微生物的属和种。使用众所周知的技术确定完全的16S rDNA序列或16S rDNA序列中任何高变区的序列，从细菌样品中提取基因组DNA，然后使用聚合酶链反应(PCR)扩增16S rDNA(完整区或特定的高变区)，清理PCR产物和描述核苷酸序列以确定16SrDNA基因或该基因亚结构域的遗传组成。如果执行全16S rDNA测序，则使用的测序方法可以是但不限于Sanger测序。如果使用一个或多个高变区，例如V4区，则可以但不限于使用Sanger方法或使用下一代测序方法进行测序，例如使用允许进行多重反应的条码化引物的Illumina(边合成边测序)方法。在某些情况下，与细菌的OUT、种或菌株相关的16S rDNA序列是OUT、种或菌株携带的多个16S rDNA序列的复合。
在一些实施方式中，如本文所述识别的细菌种通过与本领域已知和本文所述的16S rDNA序列的序列同一性来识别。在一些实施方式中，通过与如表10所示的全长16SrDNA序列的序列同一性来识别选择的种。
在一些实施方式中，梭菌SC64通过与SEQ ID NO：1提供的全长16S rDNA序列的至少97％的同一性或与可变区(例如V4)的至少97％的同一性来识别。在一些实施方式中，Blautia_SC102通过与SEQ ID NO：2提供的全长16S rDNA序列的至少97％或与可变区(例如V4)的至少97％的同一性来识别。在一些实施方式中，Blautia_SC109通过与SEQ ID NO：3提供的其全长16S rDNA序列或与可变区(例如V4)的至少97％的同一性来识别。在一些实施方式中，Blautia_SC109通过与SEQ ID NO：4提供的其全长16S rDNA序列或与可变区(例如V4)的至少97％的同一性来识别。
V.制备用于施用于受试者的细菌组合物的方法
产生细菌组合物的方法是本领域已知的。例如，组合物通常可以通过三种主要过程来产生，与一个或多个混合方法结合。这些步骤是：生物体库存、生物体生产和保存。
对于库存，细菌组合物中包含的菌株可以，例如直接从样本中分离，获自库存的原种，任选地在支持生长以产生有活力的生物质的营养琼脂或肉汤中培养，以及任选地在长期储存中以多个等分试样保存的生物质。
可以例如通过添加冷冻保护剂、冻干保护剂和/或渗透保护剂来准备用于储存的生物体原种。通常，这类方法是本领域已知的。
VI.可与该治疗组合物结合使用的免疫肿瘤学(免疫疗法)药物
在本发明的一些实施方式中，治疗组合物是与免疫治疗药物，通常是免疫检查点抑制剂(例如，抗体，诸如单克隆抗体)组合施用的辅助治疗。术语“免疫检查点抑制剂”、“免疫检查点阻断”和“免疫检查点疗法”可互换使用。此类免疫治疗药物的实例包括PD-1抑制剂(例如纳武单抗和派姆单抗)、PD-L1抑制剂(例如阿特珠单抗、阿维鲁单抗和得瓦鲁单抗)和CTLA-4抑制剂(例如伊匹单抗和tremelimumab)。在一些实施方式中，施用一种以上的检查点抑制剂。如本领域中已知的，只要患者继续具有反应或稳定的疾病，或者本领域的技术人员以另外的方式确定为合适的，可以以例如2-3周的间隔重复检查点抑制剂的给药。
可从结合检查点抑制剂(例如，PD-1、PD-L1或CTLA-4的抑制剂)的治疗组合物治疗中受益的癌症的例子包括但不限于转移性黑素瘤、皮肤黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、默克尔细胞皮肤癌(默克尔细胞癌)和霍奇金淋巴瘤。
VII.治疗方法
通常，将治疗组合物与免疫治疗药物如检查点抑制剂(例如，PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂)结合施用于诊断为患有癌症例如黑素瘤(例如，转移的黑素瘤)的患者。可以在检查点抑制剂(例如，PD-1/PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂)治疗之前施用治疗组合物，例如，在治疗之前至少一周、两周或三周。在某些情况下，在开始检查点抑制剂(例如PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂)治疗后继续施用治疗组合物。可以每天、每周或每月施用治疗组合物以诱导和/或维持患者胃肠道中的适当微生物组。
在开始施用治疗组合物之前，可以对患者进行抗生素治疗(例如，用万古霉素、新霉素、利福昔明或其他抗生素)和/或肠清洁。在某些情况下，抗生素是不可吸收的或最小吸收的抗生素。在某些情况下，不进行肠道准备。此类准备可以提高治疗组合物中的一个或多个物种的植入速度和/或效力，其与检查点抑制剂(例如，PD-1/PD-L1抑制剂)功效的改善相关。
VIII.用于测试的模型
适于测试用于免疫疗法的微生物组组合物的功效的动物模型是本领域已知的，例如，被描述于Cooper等(2014，Cancer Immunol Res 2：643-654)和Gopalakrishnan等(2018，Science 359(6371)：97-103)(使用BP细胞系)中，和综述于Li等(2017，Pharmacol&Therapeutics，dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2017.02.002)中。其他有用的模型包括无菌小鼠模型(例如，Matson等Science 359：104-108(2018)，Routy等Science 59(6371)：91-97(2018))。
IX.制剂
可以使用本领域已知的方法来制备和施用如本文所述使用的微生物组免疫肿瘤治疗组合物。通常，将组合物配制用于口服、结肠镜或鼻胃递送，尽管可以使用任何合适的方法。
含有治疗组合物的制剂可以含有一种或多种适合于制备这种制剂的药物赋形剂。在一些实施方式中，所述制剂是液体制剂。在一些实施方式中，包含治疗组合物的制剂可包含表面活性剂、辅助剂、缓冲剂、抗氧化剂、张力调节剂、增稠剂或粘度调节剂等中的一个或多个。
在一些实施方式中，治疗包括以包含药学上可接受的载体的制剂施用治疗组合物。在一些实施方式中，赋形剂包括胶囊或适于以口服剂型提供治疗组合物的其他形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，它们充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，所述制剂可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、软或硬胶囊、栓剂或包装粉末的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、聚乙二醇、甘油和甲基纤维素。通过使用本领域已知的方法，可以配制组合物以在施用于患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方式中，可以将治疗组合物掺入食品中。在一些实施方式中，食品是用于口服施用的饮料。合适的饮料的非限制性实例包括果汁、果饮、人工调味饮料、人工甜味饮料、碳酸饮料、运动饮料、液态乳制品、奶昔、酒精饮料、咖啡因饮料、婴儿配方奶粉等等。其他适合口服施用的方式包括水性和非水性溶液、乳液、悬浮液以及由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液，包含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂和调味剂中的至少一种。
在一些实施方式中，食品是固体食材。固体食材的合适实例包含但不限于食物棒、点心棒、饼干、布朗尼蛋糕、松饼、薄脆饼干、冰淇淋棒、冷冻酸奶棒等。
在一些实施方式中，将治疗组合物掺入治疗性食品中。在一些实施方式中，治疗性食品是即食食品，其任选地包含一些或全部必需大量营养素和微量营养素。在一些实施方式中，本文公开的组合物掺入被设计成混入现有餐食中的补充食品。在一些实施方式中，补充食品包含一些或全部必需大量营养素和微量营养素。在一些实施方式中，本文公开的细菌组合物与现有食品混合或添加到现有食品中以强化食品的蛋白质营养。实例包括主食(谷物、盐、糖、食用油、人造黄油)、饮料(果汁、咖啡、茶、苏打水、啤酒、白酒、运动饮料)、零食、糖果和其他食品。
可以将治疗组合物配制成单位剂型。通常，剂量包含约1×102至1×109个活菌落形成单位(CFU)。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和/或其他哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单元，每个单元包含经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，其与合适的药物赋形剂结合。剂量可以在多种递送媒介中施用，例如多种药丸、胶囊、食品或饮料。
向患者施用治疗组合物的量和频率可以根据所施用的具体组合物、施用的目的(例如预防或治疗)、患者的状态、施用的方式等而变化。在治疗性应用中，可以用足以治愈或至少部分阻止或减轻疾病及其并发症的症状的量向已经患有疾病的患者施用组合物。有效剂量可以取决于所治疗的疾病状况以及主治医生根据诸如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素的判断。
在一些实施方式中，由主治医生或代表主治医生行事的人施用至少一剂治疗组合物。在一些实施方式中，受试者可以自我施用一些或所有后续剂量。在其他实施方式中，所有剂量的治疗组合物由主治医生或代表主治医生行事的人施用。在这些实施方式中，在施用第一剂治疗组合物之前，主治医生或代表主治医生行事的人可以施用抗生素治疗和/或肠清洁。
剂量可以指，例如，每一种单独的种或菌株的活菌落形成单位(CFU)的总数；或可以指剂量中微生物的总数。在本领域中应理解，确定剂量中的生物体的数量不是精确的，并且可以取决于用于确定存在的生物体数量的方法。例如，如果组合物包含孢子，则可以使用二吡啶甲酸测定法(Fichtel等，2007，FEMS Microbiol Ecol，61：522-32)测定组合物中的孢子数量。在某些情况下，使用培养测定法确定生物体的数量。
可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推有效剂量。
X.识别结合辅助微生物组疗法的免疫检查点疗法的候选者的方法
在一些实施方式中，提供了识别受试者为用于与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌的属或选定的属的流行率或丰度，和c)如果微生物组样品包含属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或它们的组合中的一个或多个的细菌，则确定受试者是抗癌治疗的候选者。在一些实施方式中，提供了识别受试者为用于与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)确定确定微生物组样品中细菌的属或选定的属的流行率或丰度，和c)如果微生物组样品包含属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或它们的组合中的一个或多个的细菌，则确定受试者是与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者。在其他实施方式中，提供了识别哺乳动物受试者为与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌的属的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或它们的组合中的一个或多个，则确定该对象是与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者。在其他实施方式中，提供了识别哺乳动物受试者为与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌的属的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个，则确定该受试者是与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者。
在其他实施方式中，提供了将哺乳动物受试者识别为用于抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和(c)如果微生物组样品包含作为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代的细菌种，则确定该受试者为用于抗癌治疗的候选者。
在其他实施方式中，提供了将哺乳动物受试者识别为用于抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和(c)如果微生物组样品包含与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性的细菌种，则确定该受试者是用于抗癌治疗的候选者。在一些实施方式中，细菌种可以与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
在其他实施方式中，提供了将哺乳动物受试者识别为用于抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和(c)如果微生物组样品包含一个或多个选自以下的细菌种，则确定该受试者是用于抗癌治疗的候选者：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncuscolihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractorcapillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractorplautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridiumsporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridiumjeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculumdesmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacterium lactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillussenegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarellamassiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibacter muris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobus pectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncusrubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisella massiliensis、Sporobactertermitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacterium coprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobactermassiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarellamassiliensis、Faecalibacteriumprausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 1 3、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌spKLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌sp NK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonas butyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC5 1 1D1、Fournierellamassiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor sp An187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。在一些实施方式中，如果微生物组样品中存在至少两种、三种、四种、五种或更多种列出的种，则可以将该受试者确定为抗癌治疗的候选者。
在其他实施方式中，提供了将哺乳动物受试者识别为用于抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和(c)如果微生物组样品包含进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125或进化枝135的一个或多个中的一个或多个细菌种，则确定受试者是用于抗癌治疗的候选者。
在其他实施方式中，提供了将哺乳动物受试者识别为用于抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和(c)如果微生物组样品包含选自Alistipes senegalensis、Barnesiellaintestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则确定受试者是用于抗癌治疗的候选者。在其他实施方式中，提供了将哺乳动物受试者识别为用于抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和(c)如果微生物组样品包含选自Alistipes senegalensis、Bacteroidesdorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则确定该受试者是用于抗癌治疗的候选者。在一些实施方式中，提供了将哺乳动物受试者识别为用于抗癌治疗的候选者的方法，其中该方法包括：a)从受试者中获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和(c)如果微生物组样品包含选自Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则确定受试者是用于抗癌治疗的候选者。
在一些实施方式中，被识别为用于抗癌治疗的候选者的受试者被识别为用于检查点抑制剂治疗的候选者。在一些实施方式中，检查点抑制剂可以是抗-PD-1抗体、抗-CTLA-4抗体、抗-PD-L1抗体或其组合。在一些实施方式中，检查点抑制剂可以是，例如派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、得瓦鲁单抗或伊匹单抗，或者本领域已知的其他检查点抑制剂。在其他实施方式中，检查点抑制剂可以是，例如pidilizumab、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、BMS-936558、MK-3475、CT O11、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012、LAG-3、OX40抑制剂、OX40L抑制剂、TIGIT抑制剂STI-A1010或其组合。在其他实施方式中，受试者可以是用环磷酰胺治疗的候选者。在一些实施方式中，免疫检查点疗法包括免疫检查点阻断单一疗法。在一些实施方式中，免疫检查点疗法包括免疫检查点阻断联合疗法。
XI.识别FMT供体的方法
申请人已经发现，某些微生物组谱，例如，科、属和/或种，与检查点抑制剂治疗的改善结果相关。因此，在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或它们的组合中的一个或多个的细菌，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个的细菌，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在其他实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在其他实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。
在其他实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含作为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代的细菌种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。
在其他实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性的细菌种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，细菌种的16S rDNA序列可以与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的同一性。
在其他实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率，和c)如果微生物组样品包含选自以下的一个或多个细菌种，则该供体的粪便可用于粪便物转移：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridiumsporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridiumjeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculumdesmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacterium lactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillussenegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarellamassiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibacter muris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobus pectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncusrubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisella massiliensis、Sporobactertermitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacterium coprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobactermassiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaforrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。在一些实施方式中，如果微生物组样品中存在至少两种、三种、四种、五种或更多种的所列的种，则可以将潜在的供体确定为粪便物转移的供体。
在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125或进化枝135的一个或多个中的一个或多个细菌种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝101的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝14的一、二、三、四、五或六个种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝126的一、二、三、四、五、六或七个种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝61的一、二、三或四个种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝125的一、二、三、四或五个种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的进化枝135的一或两个种。
在其他实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含作为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代的细菌种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。
在其他实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含16S rDNA序列与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的同一性的细菌种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，细菌种的16S rDNA序列可以与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的同一性。
在其他实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含一个或多个选自以下的细菌种，则该供体的粪便可用于粪便物转移：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanolligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridiumsporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridiumieddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculumdesmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacterium lactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillussenegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarellamassiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibacter muris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobus pectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncusrubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisella massiliensis、Sporobactertermitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacterium coprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobactermassiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 1 3、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoffavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoffavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。在一些实施方式中，如果微生物组样品中存在至少两种、三种、四种、五种或更多种的所列的种，则可以将潜在的供体确定为粪便物转移的供体。
在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125或进化枝135的一个或多个中的一个或多个细菌种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝101的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝14的一、二、三、四、五或六个种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝126的一、二、三、四、五、六或七个种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝61的一、二、三或四个种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的丰度，和c)如果微生物组样品包含进化枝125的一、二、三、四或五个种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，治疗组合物包含有效量的进化枝135的一或两个种。
在其他实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率，和c)如果微生物组样品包含选自Alistipes senegalensis、Barnesiellaintestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在其他实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含选自Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则确定供体的粪便可用于粪便物转移。在一些实施方式中，提供了选择其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：a)从潜在的供体获得微生物组样品，b)确定微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和c)如果微生物组样品包含选自Barnesiellaintestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则该供体的粪便可用于粪便物转移。
以下是用于实施本发明的具体实施方式的实施例。提供这些实施例仅出于说明目的，并且无意以任何方式限制本发明的范围。已经尽力确保所使用数字的准确性，但是，当然应该允许一些实验误差和偏差。
VII.实施例
实施例1：分类学谱分析
如本文所述获得和分析来自Gopalakrishnan等(Science 2018；359：97-103)的全宏基因组测序(WMS)原始数据。如Gopalakrishnan等，同上所述，使用来自转移性黑素瘤患者的粪便微生物组样品生成WMS序列，所述患者被分类为对检查点抑制剂的响应者或非响应者。如Gopalakrishnan等所述确定受试者的响应者和非响应者类别。原始数据集根据人类微生物组计划制定的指南进行预处理。预处理分析用于执行误差分析，并去除低质量序列和其他不良数据，例如来自PCR扩增步骤的序列。使用MetaPhlAn2软件包(例如，Truong等，Nature Meth 12：902-903，2015)获得各WMS样品的种水平分类谱。简而言之，MetaPhlAn2是将各个样品与标志物基因的评议基准数据库进行比对的软件工具，其各自对于细菌种是独特的。基准数据库包含超过一百万个标志物基因，代表超过七千种细菌种。图1显示了响应者(R)和非响应者(NR)的16S rDNA的α多样性，即种丰度的量度。
实施例2：数据类型的总结和数据分析方法
丰度数据在对WMS数据进行谱分析后获得。对于给定的样品，所有种的丰度之和总计为100。流行率数据离散化，以使得种仅分析为存在或不存在。这是全种群的数据类型，意味着其可以仅针对一组样品进行评估，而不是针对任何给定样品进行单独评估。例如，在十个响应者的四个中出现的种的流行率为40％。分位数标准化的丰度是一种用于标准化微阵列数据的程序。在数据集之间，由于多种原因，包括由于样品处理中的差异而引起的技术假象，给定种的估计丰度值可能导致不同的解释。分位数标准化方法重新分配给出该种在一组背景样品(在本情况中为非响应者)中的丰度的分布的种的丰度值。标准化值是丰度小于或等于给定样品中给定种的丰度的背景样品的百分比。差异流行率分析的结果的火山图如图2所示。
使用这三种数据类型，使用了四种分析方法来生成独立的数据集：费舍尔精确检验、LASSO回归、随机森林分析和线性判别分析。这些分析方法简要描述如下。表9中提供了汇总这些方法的关键特征的表格。
费舍尔精确检验是对分类变量分布差异的测试。考虑到每一组中发现的样品的数量，申请人应用此分析来测试响应者和非响应者之间种流行率的差异。例如，出现在8/12响应者样品中的种的流行率为67％。统计显著性基本每一组的相同大小在响应者和非响应者的流行率之间进行计算。
LASSO回归不同于简单回归(其中效应被分配给数据集中的每个特征(例如种丰度和/或流行率))。相反LASSO回归尝试使用L1正则化方法来最小化小的效应，以保留对结果影响最大的特征的最小集合。这种方法试图避免将数据过度拟合于数据集中所有可能的变量，而是导致更可解释的结果。
随机森林分类器是基于许多决策树的结果的算法。在单一决策树中，迭代选择最好地将样品分为响应者和非响应者类别的特征，直到利用所有特征为止。在流行率数据的情况下，这些特征可能是给定种的存在或不存在，其中单一种的存在可能优先与响应者样品相关，反之亦然。由于单一决策树通常过拟合数据并且不产生可靠的结果，因此通常使用随机森林代替。随机森林分类器基于许多不同的决策树，其中每一个树仅使用可用数据的子集，例如，每一个树随机地遗漏了20％的观察种。在某些情况下，样品的子集用于训练随机森林。因此，随机森林分类器在所有可能的特征和样品中了解哪些信号最强。
线性判别分析(LDA)是一种尝试找到特征的线性组合的方法，其将样品分为两个或更多个结果。例如，在样品之间Bray-Curtis相异性的多维标度(MDS)表示中，该方法可以应用于识别区分响应者和非响应者样品的种。由于可用数据的样本量有限，并且为了提供可能存在于较大的健康背景样品集中的附加信息，因此将该方法应用于如嵌入到来自人类微生物组计划(HMP)中收集的健康供体的大约200个样品中的数据。这是通过计算所有WMS和HMP样品之间的Bray-Curtis相异性来完成的。然后，使用LDA生成分类线以在如嵌入到合并的MDS图(图3)中的数据中分离响应者和非响应者样品。此外，映射到β多样性图上的种数据证明瘤胃球菌科通常与被分类为响应者的患者相关(图4)。
然后可以基于它们与分类线的距离来评估分类群与响应者和非响应者状态的相关性的显著性排名，其中距离线较远的分类群(例如，驱动R和NR之间分离的信号)给予较高评分。为了减轻在极少数样品中发现的稀有种的显著性，通过将该评分乘以汇总数据中种流行率的对数来修改。这一最终修改的效果是，流行率非常低的种分配了较低的显著性评分。由于该列表没有设置统计显著性的截止阈值的事实，因此我们在分位数-分位数样式图中检查评分，并选择评分的拐点作为截止值。
实施例3：基于惩罚性几何均值分析的综合结果和排名的发展
在根据上述各种方法和数据类型获得种的排名列表之后，开发了一种满足以下性质的汇总排名的方法：与响应显著相关的种分配较高的排名，在多种方法中发现的响应显著相关的种与在仅一种或两种方法中发现显著相关的种相比分配更高的排名，和最终种排名对单个方法排名中潜在的异常值是稳定的。前两个性质是直观的，因为使用多种算法和数据类型识别为显著的种更有可能代表真实而稳定的信号。由于不同的算法可能会返回不同数量的显著相关的种，因此包含了第三种性质以最小化仅基于显著相关的种的排名罚分。表1-2中是通过替代分析方法生成的排名列表的汇总结果。
开发一种惩罚性几何均值方法以生成汇总结果。对于各个种，在所有其在其中被识别的方法中从其排名计算几何均值。几何均值定义为所有n个值的乘积，然后取第n次根。例如，对于在四种方法的三种中识别的“种实例1”，(1、2、10)的几何均值为(1×2×10)(1/3)＝2.71。该几何均值对异常值是稳定的，但是对于某些数据集，它很容易产生偏差，例如，反而在四种分析方法(1、2、2、20)中以排名1、2、2、20出现在所有四种分析方法中的“种实例2”，因为(1×2×2×20)^(1/4)＝2.99。使用这种方法，由于其几何平均得分较低，因此值为2.71的种实例1的排名将比物实例2高，但是这种方法并未考虑分析的流行率方面以及物实例1在四种分析方法之一中未识别的事实。
为了解决该差异，评分按照在其中没有找到给定种的方法数量的平方来罚分。然后将这些总评分从最低到最高排名，最低评分赋予我们最有信心的种。因此，较好的评分优先分配给那些通过多种不同方法被确定为显著的那些种。可以在表1-2中找到最终的综合排名。
这些分析证明了人类微生物组数据的计算机分析可以用于识别与对检查点抑制剂的反应相关的细菌属和种。因此，如本文提供的识别的种可用于组合物中以改善检查点抑制剂治疗功效。
实施例4：进一步的验证研究
几项研究已经对于检查点抑制剂具有改善的反应的个体报告了各种不相干的GI微生物组印记。申请人对Gopalakrishnan等，2018中报告的数据进行了进一步分析，以确定是否可以检测到可用于识别供体粪便物可能有效地用于制备可用作治疗接受检查点抑制剂治疗的患者的辅助治疗的微生物组组合物的印记。
期望的是印记的检测具有快速的周转时间并且可以作为例如qPCR诊断实施。然后使用由Jennifer Wargo博士的实验室使用与Gopalakrishnan等(2018)中相同的患者选择和疾病状态识别标准选择的另外的患者群组进行印记的验证。
术语和缩写
在实施例4中使用以下术语和缩写：
·进化枝系统：基于进化枝概念的内部编号的分类系统，即代表共同祖先的所有系统发育后代的相关生物体的组。
·RECIST：实体肿瘤的反应评估标准。一组确定肿瘤对治疗的反应的准则。
·refOTU：从NCBI和内部来源获得的，分配给特定分类法的16S rDNA序列的内部分类系统。
·响应者和非响应者：非响应者包括RECIST类别进展性疾病中的患者，而响应者包含RECIST类别稳定疾病、部分反应和完全反应中的患者。
·ROC曲线：接受者操作特征曲线。显示了作为分类器定义的二元分类器的真阳性和假阳性率的该图是变化的。
·OTU(操作分类单位)：一组在传统Linnaean分类法之外紧密相关生物体的操作定义。
·Silva：广泛使用的rDNA序列的数据库及其分类(https：//www.arb-silva.de/)。
·USEARCH：R.Edgar开发的一套序列搜索和聚类算法套装。
·Wargo类型：Gopalakrishnan等(2018)将患者分为两种微生物组类型：1型(富含梭菌目)仅包括响应者，而2型(富含拟杆菌目)包括响应者和非响应者的混合。
A.材料与方法
1.采集序列数据
从欧洲生物信息学研究所(EBI)的欧洲核苷酸档案库(ENA)(https：// www.ebi.ac.uk/ena/data/view/ERX2218758，实验：ERX2218758，项目：PRJEB22894)下载来自Gopalakrishnan等(2018)研究的43名患者(30名响应者和13名非响应者)的人粪便16SNGS测序(Illumina MiSeq)数据。从第二群组的69名患者(39名响应者和30名非响应者)获得了另外的人粪便16S NGS测序(Illumina MiSeq)数据。
2.通过USEARCH对16S序列数据进行分类谱分析
通过基于Seres USEARCH的途径处理已发布的数据和验证数据。使用USEARCHv7.0.1090(Edgar 2010，2013)合并阅读片段，允许每≥50个碱基四个错配。使用USEARCHv7.0.1090(Edgar，2010，2013)算法将分类注释分配给16S V4序列阅读片段。对USEARCH算法参数化以最大程度地保留序列阅读数据并返回最佳分类法。基于16S V4序列数据的操作分类单位(OTU)分配受到构成该rDNA结构域的大约254个碱基对中信息量的限制。为了从16S V4序列获得最大的信息量，申请人基于16S V4区域可靠地区分相关生物体群(进化枝)的能力开发了专有的进化枝作图系统。该系统用于定义可以明确分配给任何给定OTU的系统发育进化枝。如本文所讨论的，进化枝提供的分辨率大于属分配，但通常小于种。这些进化枝定义了无法使用16S V4测序分析可靠地区分开，但可以与其他进化枝中的其他细菌种区分开的细菌种的群。重要的是，尽管通常无法使用16S V4数据进行种的精确分配，但是使用此处报告的算法，对给定进化枝中不同OTU数量的一致确定是稳定的。
3.统计分析
Mann-Whitney U检验是对连续或基于整数的数据(例如，相对丰度、种多样性)进行的，而Fisher精确测试是对分类数据(例如，Wargo类型)进行的。使用Benjamini-Hochberg方法校正多重比较的所有p值。
B.结果与分析
1.1型微生物组富含梭菌纲，而2型微生物组富含拟杆菌纲。
Gopalakrishnan等(2018)将患者细分为两种微生物组类型：1型(富含梭菌纲)，其仅包含作者定义为响应者的患者，以及2型(富含拟杆菌目)，包含响应者和非响应者的混合。基于USEARCH的途径和基于NCBI的属水平分类用于验证已发布的16S测序数据中的这些组成差异。使用Mann-Whitney U检验，用Benjamini-Hochberg方法在每一个分类学水平上对于多重比较进行调整，在1型和2型患者之间鉴定了纲和科水平上差异流行率更高的分类群。1型患者富含梭菌纲，特别是瘤胃球菌科、毛螺菌科、梭菌科和Catabacteriaceae科，而2型患者富含拟杆菌纲(表12)。这种富集类似于Gopalakrishnan等(2018)表S5中确定的。
表12.1型微生物组富含梭菌纲，而2型微生物组富含拟杆菌纲。下面显示了在任一类型中显著富集的所有纲和科水平的分类群。对每一个分类单元进行了Mann-Whitney U检验，并使用Benjamini-Hochberg方法在每一个分类水平对多重比较进行了调整。
水平 分类单元 富集 P-值 调整的P值
纲 拟杆菌纲 2型 1.4×10<sup>-9</sup> 2.6×10<sup>-8</sup>
纲 梭菌纲 1型 2.3×10<sup>-7</sup> 2.2×10<sup>-6</sup>
科 瘤胃球菌科 1型 0.0019 0.0068
科 毛螺菌科 1型 0.00098 0.0046
科 梭菌科 1型 5.5×10<sup>-5</sup> 0.00076
科 Catabacteriaceae 1型 0.00045 0.0032
2.瘤胃球菌科、梭菌纲和拟杆菌纲的相对丰度是反应的最强预测因子
然后，通过直接与反应而不是类型进行比较来评估检查点功效的潜在相关因素。根据Gopalakrishnan等(2018)的发现评估Wargo类型和梭菌纲的种多样性，并基于上述分析评估了梭菌纲、拟杆菌纲和瘤胃球菌科的相对丰度。梭菌科和毛螺菌科的相对丰度未作进一步评估，因为它们的信号似乎是由少量样品中的高丰度驱动的。对于每一个潜在的相关因素，进行了统计检验以确定响应者和非响应者之间是否存在显著差异(表13)。具体检验取决于相关因素是分类的(Fisher精确检验)还是数值的(Mann-Whitney U检验)。响应者和非响应者之间瘤胃球菌科、梭菌纲和拟杆菌纲的相对丰度以及Wargo类型均显著不同(p＜0.05)，而梭菌纲多样性(在OTU中)没有显著差异。
接下来，针对每一个潜在的相关因素，开发了一种二元分类系统，其中基于使用条形图(图5，表13)首先最大化特异性(如果可能，达100％)和然后最大化灵敏度而选择最佳截止值以将响应者与非响应者分开。瘤胃球菌科、梭菌纲和拟杆菌纲的相对丰度都是比Wargo类型更灵敏的响应预测因子(分别为54-57％vs 37％)，这表明基于相对丰度的分类系统比基于Wargo类型的分类系统可以捕获更多的响应者。因此，相对丰度的使用可以用作用于识别与响应者最相关的样品的改进度量。
表13.发现瘤胃球菌科、梭菌纲和拟杆菌纲的相对丰度是对检查点疗法反应的最强预测因子。下面显示了所分析的每一个微生物组特征与反应的相关性以及所使用的统计检验。还显示了各自作为二元分类器的灵敏度和特异性。微生物组特征后的括号中显示了二元分类的截止值。out是基于USEARCH并按所述分配分类。M-WU：Mann-Whitney U检验。
Figure BDA0002809633800000871
Figure BDA0002809633800000881
*在p＜0.05水平上显著
**分类器阈值通过首先最大化特异性(如果可能达100％)，和然后最大化灵敏度设置
3.瘤胃球菌科的系统发育定义提高了检测响应者的灵敏度
在源自16S rDNA序列的系统进化树的背景下，由NCBI分配给瘤胃球菌科的分类群的具体检查表明，某些分类群关于瘤胃球菌科属于错误分类。图6显示了源自NCBI RefSeq的16S rDNA序列的瘤胃球菌科和来自Seres菌株库的测序菌株的系统进化树。灰色分类群在NCBI分类中被列为不属于瘤胃球菌科；因此，基于NCBI的分类显然与系统发生不一致。因此，申请人利用内部的基于系统发育的分类系统开发了瘤胃球菌科的定义(具体而言，进化枝14、61、101、125、135)，该定义更表明了真正的进化关系。对于对响应者和非响应者微生物组进行分析的目的，传统上归类为瘤胃球菌科的进化枝13被排除在瘤胃球菌科的定义之外，因为该进化枝与瘤胃球菌科的其余部分高度趋异(图6)。基于进化枝的瘤胃球菌科相对丰度与反应显著相关(p＝0.00078，Mann-Whitney U检验)，并且比基于NCBI的定义更敏感(67％)，同时保持100％的特异性(表14，图7)。此外，使用基于进化枝的定义将阈值从9.5％增加到12％，因为基于进化枝的定义检测到更大数量的瘤胃球菌科的种，导致更高的每样品丰度。因此，进一步的研究使用了瘤胃球菌科的该系统进化的、基于进化枝的定义。
表14.基于进化枝的瘤胃球菌科定义比基于NCBI的定义对响应者的分类更灵敏。下面显示了所分析的每一个微生物组特征与反应的相关性以及所使用的统计检验。还显示了每一个二元分类器的灵敏度和特异性；微生物组特征后的括号中显示了二元分类的截止值。OUT是基于USEARCH并按所述分配分类。M-WU：Mann-Whitney U检验。
Figure BDA0002809633800000891
*以p＜0.05水平显著
4.瘤胃球菌科和拟杆菌纲的组合提高灵敏度同时保持特异性
进行分析以确定分类系统的组合是否将提供优于单个分类系统的灵敏度和特异性。检查了上面列出的多个相对丰度量度的联合在用于从总患者池检测响应者的灵敏度和特异性(表15)。虽然大多数组合量度显示出100％的特异性，但将最小的基于瘤胃球菌科进化枝的丰度和最大的基于拟杆菌纲进化枝的丰度组合显示出最高的灵敏度(80％)。每一个样品落入此分布的详细信息如图8所示。
表15.瘤胃球菌科和拟杆菌纲的组合提供了提高的灵敏度，同时保持特异性。组合分类系统的灵敏度和特异性如下所示。
Figure BDA0002809633800000892
Figure BDA0002809633800000901
5.第二群组中瘤胃球菌科量度的验证
在开发上述组合量度之后，使用与Gopalakrishnan等(2018)相同的患者选择标准生成了新的数据集(n＝69)，并且期望使用该新数据集来验证该量度。在验证数据集中，基于进化枝的瘤胃球菌科的相对丰度与反应显著相关(p＝0.031，表16)，而拟杆菌纲的相对丰度则不相关(p＝0.5，表15)。识别在与反应显著相关的(基于NCBI分类法)纲和科水平的分类群的从头分析仅确定了瘤胃球菌科和梭菌纲(分别未调整p＝0.047和0.049)，表明不存在于原始发布的数据集中的验证数据集中不存在强烈的、相互冲突的信号。
表16.瘤胃球菌科和拟杆菌纲相对丰度的验证检验。列出的P值包括来自Gopalakrishnan等(2018)的原始发布数据(n＝43)、验证群组(n＝69)以及两个数据集的组合(n＝112)。所有p值使用Mann-Whitney U检验生成。
测量 原始p-值 验证p-值 组合p-值
基于瘤胃球菌科进化枝的相对丰度 0.00078* 0.031* 0.00012*
拟杆菌纲相对丰度 0.0020* 0.50* 0.035*
*以p＜0.05水平显著
关于灵敏度和特异性，进一步评估了以上讨论的基于进化枝的瘤胃球菌科的12％截止值和拟杆菌纲的57％截止值。尽管对于验证和组合数据集12％的瘤胃球菌科特异性降低，但灵敏度仍保持在67-69％的范围内(表17)。瘤胃球菌科的ROC曲线的评估并没有表明比组合数据集中存在的12％明显更好的截止值(图9)。少于12％瘤胃球菌科的患者占总患者的47％(53/112)，但占总非响应者的72％。另一方面，≥12％瘤胃球菌科的患者占总患者的53％和总响应者的68％(图10)。对于拟杆菌纲，特异性下降而灵敏度保持稳定；但是，在所有数据集中，拟杆菌纲的灵敏度接近50％(表16)，因此当特异性较低时，其几乎无法区分响应者和非响应者。根据这些分析，仅使用最少12％的基于瘤胃球菌科进化枝的丰度具有最大的组合特异性和灵敏度用于区分组合数据集中的响应者和非响应者。
表17.所有数据集中瘤胃球菌科和拟杆菌纲阈值的灵敏度和特异性。数据集包含来自Gopalakrishnan等(2018)的原始发布数据(n＝43)、验证群组(n＝69)以及两个数据集的组合(n＝112)。
Figure BDA0002809633800000911
*以p＜0.05水平显著
6.尽管存在稳定疾病的分类，但瘤胃球菌科明显不同
还确定了如果将稳定疾病患者排除在分析之外，是否印记保持。无论稳定疾病患者(以及两名被分类为响应者但没有特定RECIST分类的患者)是否作为响应者包括(p＝0.0012，Mann-Whitney U检验)或一起排除在分析之外(p＝0.0010，Mann-Whitney U检验)，基于瘤胃球菌科进化枝的相对丰度在响应者和非响应者之间保持等同显著的差异。此外，排除稳定疾病略微增加检测组合数据集中的响应者的灵敏度(所有患者的68％至排除稳定疾病的74％)，同时保持特异性(所有患者的73％至排除稳定疾病的74％)。对排除稳定疾病患者的组合数据集的ROC曲线进行的检查确认对瘤胃球菌科选择12％的截止值(图11)。
C.总结与结论
许多最近的研究已经建立了微生物组组成与用于治疗癌症的检查点疗法的反应之间的相关性。尤其是Gopalakrishnan等(2018)发现，响应者微生物组富含梭菌目和瘤胃球菌科，而非响应者微生物组富含拟杆菌目。他们进一步将患者细分为微生物组“类型”，其中1型簇仅由响应者组成，而2型则包含响应者和非响应者的混合。本文的研究试图验证Gopalakrishnan等(2018)的发现并定义微生物组治疗剂设计的印记。新的患者群组验证了该印记。
总之，验证数据集的分析表明，响应者富含瘤胃球菌科(如本文所定义的)，但非响应者并不富含拟杆菌纲。单独使用基于进化枝的瘤胃球菌科相对丰度(12％)在验证和组合数据集中实现了最大的灵敏度和特异性。从响应者的定义中排除稳定疾病患者并不降低瘤胃球菌科与反应之间相关性的显著性或改变12％的阈值。虽然该分析中验证了Gopalakrishnan等(2018)中发现的瘤胃球菌科与响应者之间的相关性，但这些结果与Gopalakrishnan等(2018)不同的是，非响应者未发现富含拟杆菌纲。
因此，本文公开的发现证明了可用于识别与对检查点抑制剂疗法的反应相关的微生物组的方法。因此，该分析可用于识别用作，例如，检查点抑制剂疗法或其他癌症疗法的辅助疗法的将微生物组组合物合适供体的方法。除了发现用于识别具有用于治疗用途的有用GI微生物群的供体的度量外，该发现还提供了对这种供体的早期鉴别，例如，从而大大减少了处理来自不合适的供体的捐赠的的时间和费用。
***
鉴于本公开可以在不进行过度实验的情况下完成和执行本文公开的和要求保护的所有方法。尽管已经根据优选实施方式描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不背离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以对所述方法以及所描述的方法的步骤或步骤顺序进行变化。更具体地，显而易见的是，化学和生理相关的某些试剂可以代替本文所述的试剂，同时将获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员显而易见所有这些类似的替代和修改都被认为在所附权利要求书所限定的本发明的精神、范围和概念内。
XIII.表格
表1A-1B：综合排名。显示了合并所有分析方法的数据后的综合排名。在响应者和非响应者患者组中确定了种排名。
表1A：综合排名列表-响应者
Figure BDA0002809633800000931
Figure BDA0002809633800000941
表1B：综合排名列表-非响应者
Figure BDA0002809633800000942
Figure BDA0002809633800000951
表2A-2B.差异流行率排名。显示了差异流行率排名。种在响应者和非响应者患者组中排名。
表2A：差异流行率-响应者
Figure BDA0002809633800000952
Figure BDA0002809633800000961
表2B：差异流行率-非响应者
种 排名
Anaerotruncus_colihominis 1
Parabacteroides merdae 2
表3A-3B.LDA丰度排名。显示了线性判别分析(LDA)的丰度排名。种在响应者和非响应者患者组中排名。
表3A：LDA丰度-响应者
Figure BDA0002809633800000962
Figure BDA0002809633800000971
表3B：LDA丰度-非响应者
种 排名
普通拟杆菌 1
Bacteroides_xylanisolvens 2
毛螺菌科细菌_2_1_58FAA 3
普通拟杆菌 4
Prevotella_copri 5
表4A-4B.LASSO流行率排名。显示了LASSO流行率排名。种在响应者和非响应者患者组中排名。
表4A：LASSO流行率-响应者
种 排名
Parabacteroides_distasonis 1
Blautia_SC109 2
Bacteroides_dorei 3
两形真杆菌 4
Alistipes_senegalensis 5
梭菌_SC64 6
表4B：LASSO流行率-非响应者
Figure BDA0002809633800000972
Figure BDA0002809633800000981
表5A-5B.LASSO丰度排名。显示了LASSO丰度排名。种在响应者和非响应者患者组中排名。
表5A：LASSO丰度-响应者
种 排名
Blautia_SC109 1
Parabacteroides_distasonis 2
两岐双岐杆菌 3
Subdoligranulum_未分类的 4
表5B：LASSO丰富度-非响应者
种 排名
Bacteroides_thetaiotaomicron 1
Paraprevotella_clara 2
Bacteroides_massiliensis 3
表6A-6B.随机森林流行率排名。显示了随机森林流行率排名。种在响应者和非响应者患者组中排名。
表6A：随机森林流行率-响应者
Figure BDA0002809633800000982
Figure BDA0002809633800000991
表6B：随机森林流行率-非响应者
种 排名
大肠杆菌 1
Bacteroides_thetaiotaomicron 2
Collinsella_aerofaciens 3
Bacteroides_coprocola 4
Klebsiella_pneumoniae 5
Parabacteroides_merdae 6
Clostridium_aldenense_SC114 7
Bacteroides_massiliensis 8
瘤胃球菌科细菌D16 9
表7A-7B.随机森林丰度排名。显示了随机森林丰度排名。种在响应者和非响应者患者组中排名。
表7A：随机森林丰度-响应者
Figure BDA0002809633800000992
Figure BDA0002809633800001001
表7B：随机森林丰度-非响应者
种 排名
Ruminococcus_torques 1
Paraprevotella_xylaniphila <sub>2</sub>
Bacteroides_thetaiotaomicron 3
Paraprevotella_未分类的 4
Bilophila_wadsworthia <sub>5</sub>
活泼瘤胃球菌 6
Flavonifractor_SC129 7
毛螺菌科细菌_3_1_46FAA 8
Bacteroides_massiliensis 9
Clostridium_bolteae 10
毛螺菌科细菌_1_1_57FAA 11
表8A-8B.随机森林abunQ排名。显示了随机森林abunQ排名。种在响应者和非响应者患者组中排名。
表8A：随机森林abunQ-响应者
Figure BDA0002809633800001002
Figure BDA0002809633800001011
表8B：随机森林abunQ-非响应者
种 排名
Prevotella_copri 1
Bilophila_wadsworthia 2
活泼瘤胃球菌 3
大肠杆菌 4
埃希氏菌属_未分类的 5
Anaerotruncus_colihominis 6
Bacteroides_thetaiotaomicron 7
Holdemania_filiformis 8
Klebsiella_pneumoniae 9
Blautia_faecis_SC4 10
小韦荣球菌 11
毛螺菌科细菌_7_1_58FAA 12 12
韦荣球菌属_未分类的 13
Parabacteroides_distasonis 14
Roseburia_intestinalis 15
Bacteroides_faecis 16
Dialister_invisus 17
Eubacterium_eligens 18
Clostridium_bolteae 19
表9.数据类型和分析方法。显示了三种数据类型和应用于每一种数据类型的四种分析方法。应用于特定数据类型的分析方法以“X”标记。
表9
方法/数据类型 流行率 丰度 分位数标准化丰度
Fisher精确检验 X - -
LASSO回归 X X X
随机森林 X X X
线性判别分析 - X -
表10.种命名信息。提供了在实施例中识别的细菌的种命名。通过与已知的全长16S rDNA序列的百分同一性来识别细菌。
“PCT ID”是指所识别种的16S rDNA序列与相关NCBI命名(NR查找)的16S rDNA序列的百分同一性。“科学名称”是指与该序列相关的NCBI名称。
表10
Figure BDA0002809633800001021
Figure BDA0002809633800001031
表11：种命名信息。提供了属于作为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的MRCA的系统发育后代的一个或多个种的细菌的种命名。“指定名称”是指与该序列相关的NCBI名称。列出了识别的每一个种的全长16S rDNA序列。
表11
Figure BDA0002809633800001041
Figure BDA0002809633800001051
Figure BDA0002809633800001061
Figure BDA0002809633800001071
Figure BDA0002809633800001081
Figure BDA0002809633800001091
Figure BDA0002809633800001101
Figure BDA0002809633800001111
Figure BDA0002809633800001121
Figure BDA0002809633800001131
Figure BDA0002809633800001141
Figure BDA0002809633800001151
Figure BDA0002809633800001161
Figure BDA0002809633800001171
Figure BDA0002809633800001181
Figure BDA0002809633800001191
Figure BDA0002809633800001201
Figure BDA0002809633800001211
Figure BDA0002809633800001221
Figure BDA0002809633800001231
Figure BDA0002809633800001241
Figure BDA0002809633800001251
Figure BDA0002809633800001261
Figure BDA0002809633800001271
Figure BDA0002809633800001281
Figure BDA0002809633800001291
Figure BDA0002809633800001301
Figure BDA0002809633800001311
Figure BDA0002809633800001321
Figure BDA0002809633800001331
Figure BDA0002809633800001341
Figure BDA0002809633800001351
Figure BDA0002809633800001361
Figure BDA0002809633800001371
Figure BDA0002809633800001381
Figure BDA0002809633800001391
Figure BDA0002809633800001401
Figure BDA0002809633800001411
Figure BDA0002809633800001421
Figure BDA0002809633800001431
Figure BDA0002809633800001441
Figure BDA0002809633800001451
Figure BDA0002809633800001461
Figure BDA0002809633800001471
Figure BDA0002809633800001481
Figure BDA0002809633800001491
Figure BDA0002809633800001501
Figure BDA0002809633800001511
Figure BDA0002809633800001521
Figure BDA0002809633800001531
Figure BDA0002809633800001541
Figure BDA0002809633800001551
Figure BDA0002809633800001561
Figure BDA0002809633800001571
Figure BDA0002809633800001581
Figure BDA0002809633800001591
Figure BDA0002809633800001601
Figure BDA0002809633800001611
Figure BDA0002809633800001621
Figure BDA0002809633800001631
Figure BDA0002809633800001641
Figure BDA0002809633800001651
Figure BDA0002809633800001661
Figure BDA0002809633800001671
Figure BDA0002809633800001681
Figure BDA0002809633800001691
Figure BDA0002809633800001701
Figure BDA0002809633800001711
Figure BDA0002809633800001721
Figure BDA0002809633800001731
Figure BDA0002809633800001741
Figure BDA0002809633800001751
Figure BDA0002809633800001761
Figure BDA0002809633800001771
Figure BDA0002809633800001781
Figure BDA0002809633800001791
Figure BDA0002809633800001801
Figure BDA0002809633800001811
Figure BDA0002809633800001821
参考资料
以下参考文献在一定程度上提供了示例性的程序或对本文中示出那些示例性程序补充的其他细节，这些参考文献具体地通过引用并入本文。
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Claims (193)

1.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种群，其中所述细菌是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代。
2.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种群，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性。
3.如权利要求2所述的治疗组合物，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
4.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种群，其中所述细菌属于瘤胃球菌科内的一个或多个属，例如瘤胃球菌属(Ruminococcus)、芽殖菌属(Gemmiger)、粪杆菌属(Faecalibacterium)、Subdoligranulum属或其组合。
5.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种群，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属(Bacteroides)、Barnesiella、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、Blautia、梭菌属(Clostridium)、优杆菌属(Eubacterium)、丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)、Odoribacter、副拟杆菌属(Parabacteroides)或其组合或其组合中的一个或多个。
6.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种群，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合或其组合中的一个或多个。
7.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种群，其中所述细菌属于Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合或其组合中的一个或多个。
8.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种的种群，其中所述细菌种选自：惰性真杆菌(Eubacterium siraeum)、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌(Clostridiummethylpentosum)、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)(GCF_000179635)、Ruminococcuschampanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibactervalericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus)、生黄瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcusbicirculans、Ruthenibacterium lactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcuschampanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccusporcorum、Acutalibacter muris、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobus pectinilyticus、Ethanoligenensharbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisella massiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillusmassiliensis、Eubacterium coprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)(GCF_000174895)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)细菌D16、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌(Oscillibacter)sp 1 3、梭菌目(Clostridiales)细菌NK3B98、颤杆菌(Oscillibacter)sp KLE 1728、厚壁菌门(Firmicutes)细菌ASF500、瘤胃球菌(Ruminococcus)sp FC2018、瘤胃球菌(Ruminococcus)sp NK3A76、生黄瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)(GCF_000701945)、瘤胃球菌(Ruminococcus)sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonas butyriciproducens、颤杆菌(Oscillibacter)sp ER4、CandidatusSoleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲(Clostridia)细菌UC5 12F7、梭菌纲(Clostridia)细菌UC5 1 1E11、梭菌纲(Clostridia)细菌UC5 1 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属(Clostridium)sp W14A、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor sp An187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属(Gemmiger)sp An120、Flavonifractor spAn100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科(Eubacteriaceae)细菌CHKCI005、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)sp YE78、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)细菌FB2012、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacterium saccharovorans、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)细菌D5、颤杆菌(Oscillibacter)sp PC13、Pseudoflavonifractor sp Marseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属(Clostridium)sp SN20、Anaerotruncus sp AT3、Anaeromassilibacillus sp MarseilleP3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
9.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种的种群，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Barnesiella intestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌(Bifidobacterium bifidum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属(Clostridium)_SC64、无害梭菌(Clostridium innocuum)、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌(Eubacterium_biforme)、Parabacteroidesdistasonis或其组合。
10.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种的种群，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。
11.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种的种群，其中所述细菌种选自Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合。
12.如权利要求4-7中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于两个或更多个属的细菌。
13.如权利要求4-7中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于三个或更多个属的细菌。
14.如权利要求4-7中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于四个或更多个属的细菌。
15.如权利要求5-7中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于五个或更多个属的细菌。
16.如权利要求8-11中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于两个或更多个种的细菌。
17.如权利要求8-11中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于三个或更多个种的细菌。
18.如权利要求8-11中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于四个或更多个种的细菌。
19.如权利要求8-11中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于五个或更多个种的细菌。
20.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代。
21.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性。
22.如权利要求21所述的治疗组合物，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16SrDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
23.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合或其组合中的一个或多个。
24.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合或其组合中的一个或多个。
25.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合或其组合中的一个或多个。
26.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌属于Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合或其组合中的一个或多个。
27.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种的种群，其中所述细菌种选自惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulumvariabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenensharbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcuschampanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibactervalericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacterium lactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonasmassiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibactercinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliaetimonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarellamassiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌sp NK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonas butyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferreamassiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC5 1 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
28.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种的种群，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Barnesiella intestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。
29.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种的种群，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。
30.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种的种群，其中所述细菌种选自Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合。
31.如权利要求23-26中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于两个或更多个属的细菌。
32.如权利要求23-26中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于三个或更多个属的细菌。
33.如权利要求23-26中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于四个或更多个属的细菌。
34.如权利要求24-26中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于五个或更多个属的细菌。
35.如权利要求27-30中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于两个或更多个种的细菌。
36.如权利要求27-30中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于三个或更多个种的细菌。
37.如权利要求27-30中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于四个或更多个种的细菌。
38.如权利要求27-30中任一项所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含属于五个或更多个种的细菌。
39.如权利要求1-38中任一项所述的治疗组合物，其进一步包含抗癌剂。
40.如权利要求39所述的治疗组合物，其中所述抗癌剂是检查点抑制剂。
41.如权利要求40所述的治疗组合物，其中所述检查点抑制剂选自抗-PD-1抗体、抗-CTLA-4抗体，抗-PD-L1抗体或其组合。
42.如权利要求41所述的治疗组合物，其中所述检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、得瓦鲁单抗、伊匹单抗、pidilizumab、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、BMS-936558、MK-3475、CT O11、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012、LAG-3、OX40抑制剂、OX40L抑制剂、TIGIT抑制剂或STI-A1010。
43.如权利要求39所述的治疗组合物，其中所述抗癌剂是环磷酰胺。
44.如权利要求1-43中任一项所述的治疗组合物，其中所述分离的细菌种群各自以至少约1×102个活菌落形成单位的浓度存在于所述组合物中。
45.如权利要求1-44中任一项所述的治疗组合物，其中所述分离的细菌种群各自以约1×102至1×109个活菌落形成单位的浓度存在于所述组合物中。
46.如权利要求1-45中任一项所述的治疗组合物，其中所述分离的细菌种群的一部分包含形成孢子的细菌。
47.如权利要求1-45中任一项所述的治疗组合物，其中所述分离的细菌种群的一部分为孢子形式。
48.如权利要求1-47中任一项所述的治疗组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
49.如权利要求1-47中任一项所述的治疗组合物，其中所述组合物被配制用于递送至肠。
50.如权利要求1-47中任一项所述的治疗组合物，其中所述组合物是肠溶包衣的。
51.如权利要求1-47中任一项所述的治疗组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用。
52.如权利要求51所述的治疗组合物，其中所述组合物被配制成食品或饮料。
53.如权利要求1-52中任一项所述的治疗组合物，其中所述组合物可以降低动物模型中肿瘤生长的速率。
54.如权利要求1-53中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于多次施用。
55.如权利要求1-54中任一项所述的组合物，其中所述细菌种群各自以至少1×103个活CFU的浓度存在于所述组合物中。
56.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代。
57.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
59.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合或其组合中的一个或多个。
60.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包含向该受试者施用其中包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌种群属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。
61.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。
62.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。
63.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibactercinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliaetimonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarellamassiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌sp NK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonas butyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferreamassiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC5 1 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
64.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌物选自Alistipes senegalensis、Barnesiella intestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。
65.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroidesdistasonis或其组合。
66.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的分离的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Barnesiellaintestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合。
67.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于两个或更多个属的细菌。
68.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于三个或更多个属的细菌。
69.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于四个或更多个属的细菌。
70.如权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于五个或更多个属的细菌。
71.如权利要求63-66中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于两个或更多个种的细菌。
72.如权利要求63-66中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于三个或更多个种的细菌。
73.如权利要求63-66中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于四个或更多个种的细菌。
74.如权利要求63-66中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于五个或更多个种的细菌。
75.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌是Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代。
76.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
78.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个。
79.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。
80.一种治疗哺乳动物受试者中的癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。
81.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种群的治疗组合物，其中所述细菌属于Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。
82.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibactercinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliaetimonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarellamassiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌sp NK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonas butyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferreamassiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC5 1 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
83.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Barnesiella intestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。
84.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroidesdistasonis或其组合。
85.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向该受试者施用包含有效量的纯化的细菌种的种群的治疗组合物，其中所述细菌种选自Barnesiellaintestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合。
86.如权利要求78-81中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于两个或更多个属的细菌。
87.如权利要求78-81中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于三个或更多个属的细菌。
88.如权利要求78-81中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于四个或更多个属的细菌。
89.如权利要求79-81中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于五个或更多个属的细菌。
90.如权利要求82-85中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于两个或更多个种的细菌。
91.如权利要求82-85中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于三个或更多个种的细菌。
92.如权利要求82-85中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于四个或更多个种的细菌。
93.如权利要求82-85中任一项所述的方法，其中所述治疗组合物包含属于五个或更多个种的细菌。
94.如权利要求56-93中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用抗癌剂。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述抗癌剂是检查点抑制剂。
96.如权利要求95所述的方法，其中所述检查点抑制剂选自抗-PD-1抗体、抗-CTLA-4抗体，抗-PD-L1抗体或其组合。
97.如权利要求95所述的方法，其中所述检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、得瓦鲁单抗、伊匹单抗、pidilizumab、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、BMS-936558、MK-3475、CT O11、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012、LAG-3、OX40抑制剂、OX40L抑制剂、TIGIT抑制剂、STI-A1010或其组合。
98.如权利要求94所述的方法，其中所述抗癌剂是环磷酰胺。
99.如权利要求56-98中任一项所述的方法，其中所述分离的细菌种群以至少约1×102个活菌落形成单位的浓度施用。
100.如权利要求56-98中任一项所述的方法，其中所述分离的细菌种群以至少约1×102至1×109个活菌落形成单位的浓度施用。
101.如权利要求56-100中任一项所述的方法，其中所述分离的细菌种群的一部分包含形成孢子的细菌。
102.如权利要求56-100中任一项所述的方法，其中所述分离的细菌种群的一部分为孢子形式。
103.如权利要求56-102中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
104.如权利要求56-103中任一项所述的方法，其中所述组合物配制用于递送至肠。
105.如权利要求56-103中任一项所述的方法，其中所述组合物是肠溶包衣的。
106.如权利要求56-102中任一项所述的方法，其中所述组合物被配制用于口服施用。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述组合物配制成食品或饮料。
108.如权利要求56-107中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物受试者是人。
109.如权利要求56-107中任一项所述的方法，其中所述癌症选自转移性黑素瘤、皮肤的黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、默克尔细胞皮肤癌(默克尔细胞癌)或霍奇金淋巴瘤。
110.如权利要求56-109中任一项所述的方法，其中在施用所述分离的细菌种群之前，所述受试者进行抗生素治疗和/或肠清洁。
111.如权利要求56-110中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经对癌症进行过治疗。
112.如权利要求111所述的方法，其中所述受试者已经确定对先前的治疗无反应。
113.如权利要求111或112所述的方法，其中所述受试者已经确定对先前的治疗具有毒性反应。
114.如权利要求111-113中任一项所述的方法，其中所述先前的治疗包括免疫检查点阻断单一疗法或免疫检查点阻断联合疗法。
115.如权利要求56-114中任一项所述的方法，其中所述癌症是复发性癌症。
116.一种识别哺乳动物受试者为与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，该方法包括：
a)从所述受试者中获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌属的流行率，和
c)如果所述微生物组样品包含作为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代的细菌，则确定所述受试者是所述疗法的候选者。
117.一种识别哺乳动物受试者为与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：
a)从所述受试者中获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌属的流行率，和
c)如果所述微生物组样品中包含与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性的细菌，则确定该受试者是该疗法的候选者。
118.如权利要求117所述的方法，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
119.一种识别哺乳动物受试者为与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：
a)从所述受试者中获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌属的流行率，和
c)如果所述微生物组样品包含属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个的细菌，则确定该受试者是该疗法的候选者。
120.一种识别哺乳动物受试者为与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：
a)从所述受试者中获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌属的流行率，和
c)如果所述微生物组样品包含属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个的细菌，则确定该受试者是该疗法的候选者。
121.一种识别哺乳动物受试者为免疫检查点疗法与辅助微生物组疗法相结合的候选者的方法，其中该方法包含：
a)从受试者中获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌属的流行率，和
c)如果所述微生物组样品包含属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个的细菌，则确定该受试者是该疗法的候选者。
122.一种识别哺乳动物受试者为与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：
a)从所述受试者中获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌属的流行率，和
c)如果微生物组样品包含Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个，则确定该受试者是该疗法的候选者。
123.一种识别哺乳动物受试者为与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：
a)从所述受试者中获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌属的流行率，和
c)如果所述微生物组样品包含选自以下的细菌种：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 1 3、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合，则确定该受试者是该疗法的候选者。
124.一种识别哺乳动物受试者为与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：
a)从所述受试者中获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌属的流行率，和
c)如果所述微生物组样品包含选自Alistipes senegalensis、Barnesiellaintestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则确定该受试者是该疗法的候选者。
125.一种识别哺乳动物受试者为与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：
a)从所述受试者中获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌属的流行率，和
c)如果所述微生物组样品包含选自Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则确定该受试者是该疗法的候选者。
126.一种识别哺乳动物受试者为与辅助微生物组疗法相结合的免疫检查点疗法的候选者的方法，其中该方法包括：
a)从所述受试者中获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌属的流行率，和
c)如果所述微生物组样品包含选自Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种，则确定该受试者是该疗法的候选者。
127.如权利要求116-126中任一项所述的方法，其中所述受试者被确定为免疫检查点抑制剂疗法的候选者。
128.如权利要求116-127中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点疗法包括免疫检查点阻断单一疗法或免疫检查点阻断联合疗法。
129.如权利要求116-126中任一项所述的方法，其中所述受试者被确定为环磷酰胺疗法的候选者。
130.如权利要求116-129中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物受试者是人。
131.如权利要求116-130中任一项所述的方法，其中所述癌症选自转移性黑素瘤、皮肤的黑素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、默克尔细胞皮肤癌(默克尔细胞癌)或霍奇金淋巴瘤。
132.一种治疗组合物，包含有效量的属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属和Subdoligranulum属的分离的细菌种群。
133.一种治疗组合物，其包含有效量的属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter和副拟杆菌属的分离的细菌种群。
134.一种治疗组合物，其包含有效量的属于Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter和副拟杆菌属的分离的细菌种群。
135.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌和Parabacteroidesdistasonis的种群。
136.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种Barnesiellaintestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus和Parabacteroides distasonis的种群。
137.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌属于表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6B、7A、7B、8A、8B、10或11中所列一个或多个种。
138.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌属于表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6B、7A、7B、8A、8B、10或11中所列的两个或更多个种。
139.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌属于表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6B、7A、7B、8A、8B、10或11中所列的三个或更多个种。
140.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌属于表1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6B、7A、7B、8A、8B、10或11中所列的四个或更多个种。
141.一种治疗组合物，其包含有效量的属于表1A中所列的一个或多个种的纯化的细菌种群。
142.一种治疗组合物，其包含有效量的属于表1B中所列的一个或多个种的纯化的细菌种群。
143.一种治疗组合物，其包含有效量的属于表10中所列的一个或多个种的纯化的细菌种群。
144.一种治疗组合物，其包含有效量的属于表11中所列的一个或多个种的纯化的细菌种群。
145.一种治疗组合物，其包含有效量的属于表1A中所列的两个或更多个种的纯化的细菌种群。
146.一种治疗组合物，其包含有效量的属于表1B中所列的两个或更多个种的纯化的细菌种群。
147.一种治疗组合物，其包含有效量的属于表10中所列的两个或更多个种的纯化的细菌种群。
148.一种治疗组合物，其包含有效量的属于表11中所列的两个或更多个种的纯化的细菌种群。
149.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种群，其中所述细菌属于选自进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125、进化枝135或其组合的进化枝中的一个或多个种。
150.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌属于选自进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125、进化枝135或其组合的进化枝中的一个或多个种。
151.一种治疗组合物，其包含有效量的分离的细菌种群，其中所述细菌属于图6的系统进化树中的一个或多个种。
152.一种治疗组合物，其包含有效量的纯化的细菌种群，其中所述细菌属于图6的系统进化树中的一个或多个种。
153.一种识别哺乳动物受试者为其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：
a)从潜在的供体获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和
c)如果所述微生物组样品包含作为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代的细菌种，则确定所述供体的粪便可用于粪便物转移。
154.一种识别哺乳动物受试者为其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：
a)从潜在的供体获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和
c)如果所述微生物组样品包含与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性的细菌种，则确定所述供体的粪便可用于粪便物转移。
155.如权利要求154所述的方法，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
156.一种识别哺乳动物受试者为其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：
a)从潜在的供体获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和
c)如果所述微生物组样品包含选自惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 1 3、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合的一个或多个细菌种，则确定所述供体的粪便可用于粪便物转移。
157.一种识别哺乳动物受试者为其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：
a)从潜在的供体获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌种的流行率和/或丰度，和
c)如果所述微生物组样品包含进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125或进化枝135的一个或多个中的一个或多个细菌种，则确定所述供体的粪便可用于粪便物转移。
158.一种识别哺乳动物受试者为其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：
a)从潜在的供体获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌种的丰度，和
c)如果所述微生物组样品包含作为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代的细菌种，则确定所述供体的粪便可用于粪便物转移。
159.一种识别哺乳动物受试者为其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：
a)从潜在的供体获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌种的丰度，和
c)如果所述微生物组样品包含与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性的细菌种，则确定所述供体的粪便可用于粪便物转移。
160.如权利要求159所述的方法，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
161.一种识别哺乳动物受试者为其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：
a)从潜在的供体获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌种的丰度，和
c)如果所述微生物组样品包含选自惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 1 3、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合的一个或多个细菌种，则确定所述供体的粪便可用于粪便物转移。
162.一种识别哺乳动物受试者为其粪便可用于粪便物转移的供体的方法，其中该方法包括：
a)从潜在的供体获得微生物组样品，
b)测定所述微生物组样品中细菌种的丰度，和
c)如果所述微生物组样品包含进化枝101、进化枝14、进化枝126、进化枝61、进化枝125或进化枝135的一个或多个中的一个或多个细菌种，则确定所述供体的粪便可用于粪便物转移。
163.一种源自粪便物的治疗组合物，其中该粪便物来自使用权利要求153-162中任一项所述的方法识别的供体。
164.如权利要求163所述的治疗组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。
165.如权利要求163所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含营养和/或孢子形式的细菌。
166.如权利要求163所述的治疗组合物，其中所述治疗组合物还包含检查点抑制剂。
167.如权利要求166所述的治疗组合物，其中所述检查点抑制剂选自抗-PD-1抗体、抗-CTLA-4抗体、抗-PD-L1抗体或其组合。
168.如权利要求166所述的治疗组合物，其中所述检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、得瓦鲁单抗、伊匹单抗、pidilizumab、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、BMS-936558、MK-3475、CT O11、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012、LAG-3、OX40抑制剂、OX40L抑制剂、TIGIT抑制剂、STI-A1010或其组合。
169.一种在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用权利要求163-168中任一项所述的治疗组合物。
170.一种治疗癌症的方法，其包括对被确定具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含作为Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractorplautii的最近共同祖先(MRCA)的系统发育后代的细菌。
171.一种治疗癌症的方法，其包括对被确定具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性的细菌。
172.如权利要求171所述的方法，其中所述细菌与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
173.一种治疗癌症的方法，其包括对被确定具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个的细菌。
174.一种治疗癌症的方法，其包括对被确定具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个的细菌。
175.一种治疗癌症的方法，其包括对被确定具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个的细菌。
176.一种治疗癌症的方法，其包括对被确定具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个。
177.一种治疗癌症的方法，其包括对被确定具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含选自以下的细菌种：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulum variabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenens harbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcus champanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibacter valericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacteriumlactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonas massiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibacter cinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliae timonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarella massiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 1 3、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌spNK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonasbutyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferrea massiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC51 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
178.一种治疗癌症的方法，其包括对被确定具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含选自以下的细菌种：Alistipes senegalensis、Barnesiella intestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合。
179.一种治疗癌症的方法，其包括对被确定具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含选自以下的细菌种：Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroidesdistasonis或其组合。
180.一种治疗癌症的方法，其包括对被确定具有微生物组样品的受试者施用抗癌治疗，其中所述微生物组样品包含选自以下的细菌种：Barnesiella intestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribactersplanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合。178.一种方法，其包括评估来自受试者的样品中Faecalibacterium prausnitzii和Flavonifractor plautii的最亲近的共同祖先(MRCA)的系统发育后代的细菌的微生物组谱。
181.一种方法，其包括评估来自受试者的样品中与属于瘤胃球菌科的种的16S rDNA序列具有至少94.5％的16S rDNA序列同一性的细菌的微生物组谱。
182.如权利要求181所述的方法，其中所述细菌具有与属于瘤胃球菌科的种的16SrDNA序列具有至少98.7％的16S rDNA序列同一性。
183.一种方法，其包括评估来自受试者的样品中属于瘤胃球菌属、芽殖菌属、粪杆菌属、Subdoligranulum属或其组合中的一个或多个的细菌的微生物组谱。
184.一种方法，其包括评估来自受试者的样品中属于Alistipes、拟杆菌属、Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个的细菌的微生物组谱。
185.一种方法，其包括评估来自受试者的样品中属于Alistipes、拟杆菌属、Blautia、梭菌属、优杆菌属、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个的细菌的微生物组谱。
186.一种方法，其包括评估来自受试者的样品中Barnesiella、双歧杆菌属、Blautia、丹毒丝菌科、Odoribacter、副拟杆菌属或其组合中的一个或多个的微生物组谱。
187.一种方法，其包括评估源自受试者的样品中选自以下的细菌种的微生物组谱：惰性真杆菌、柔嫩梭菌(GCF_000154345)、Anaerotruncus colihominis、Subdoligranulumvariabile、甲基戊糖梭菌、Pseudoflavonifractor capillosus、Ethanoligenensharbinense(GCF_000178115)、白色瘤胃球菌(GCF_000179635)、Ruminococcuschampanellensis(GCF_000210095)、Flavonifractor plautii、Oscillibactervalericigenes、Oscillibacter ruminantium、Clostridium sporosphaeroides、伶俐瘤胃球菌、生黄瘤胃球菌(GCF_000518765)、Clostridium jeddahense、Clostridium viride、白色瘤胃球菌(GCF_000621285)、Agathobaculum desmolans、Ruminococcus bicirculans、Ruthenibacterium lactatiformans、Clostridium phoceensis、Intestinimonasmassiliensis、Anaeromassilibacillus senegalensis、Ruminococcus champanellensis(GCF_001312825)、Bittarella massiliensis、Butyricicoccus porcorum、Acutalibactermuris、柔嫩梭菌(GCF_002556665)、Ruminococcus bromii(GCF_002834225)、Monoglobuspectinilyticus、Ethanoligenens harbinense(GCF_003020045)、Neglecta timonensis、Anaerotruncus rubiinfantis、Massilioclostridium coli、Angelakisellamassiliensis、Sporobacter termitidis、Negativibacillus massiliensis、Massilimaliae massiliensis、Intestinibacillus massiliensis、Eubacteriumcoprostanoligenes、Provencibacterium massiliense、Papillibactercinnamivorans、Clostridium merdae、Marasmitruncus massiliensis、Massilimaliaetimonensis、Pygmaiobacter massiliensis、Clostridium minihomine、Neobitarellamassiliensis、Faecalibacterium prausnitzii、生黄瘤胃球菌(GCF_000174895)、瘤胃球菌科细菌D16、白色瘤胃球菌(GCF_000178155)、Anaerotruncus sp G3 2012、颤杆菌sp 13、梭菌目细菌NK3B98、颤杆菌sp KLE 1728、厚壁菌门细菌ASF500、瘤胃球菌sp FC2018、瘤胃球菌sp NK3A76、生黄瘤胃球菌(GCF_000701945)、瘤胃球菌sp HUN007、细菌MS4、Intestinimonas butyriciproducens、颤杆菌sp ER4、Candidatus Soleaferreamassiliensis、Clostridium cellulosi、梭菌纲细菌UC5 1 2F7、梭菌纲细菌UC5 1 1E11、梭菌纲细菌UC5 1 1D1、Fournierella massiliensis、梭菌属sp W14A、瘤胃球菌科细菌CPB6、Flavonifractor sp An92、Flavonifractor sp An91、Flavonifractor sp An306、Anaerofilum sp An201、Anaeromassilibacillus sp An200、Pseudoflavonifractor spAn187、Pseudoflavonifractor sp An184、Anaeromassilibacillus sp An172、芽殖菌属spAn120、Flavonifractor sp An100、Flavonifractor sp An10、优杆菌科细菌CHKCI005、瘤胃球菌科细菌P7、Ruminococcus bromii(GCF_900101355)、瘤胃球菌属sp YE78、瘤胃球菌科细菌FB2012、瘤胃球菌科细菌Marseille P2935、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、瘤胃球菌科细菌D5、颤杆菌sp PC13、Pseudoflavonifractor spMarseille P3106、Neglecta sp Marseille P3890、梭菌属sp SN20、Anaerotruncus spAT3、Anaeromassilibacillus sp Marseille P3876、Gemmiger formicilis(STS00001)、瘤胃球菌科未命名的sp 1(STS00002)、瘤胃球菌科未命名的sp 2(STS00003)、Gemmigerformicilis(STS00004)、瘤胃球菌科未命名的sp 3(STS00005)、瘤胃球菌科未命名的sp 4(STS00006)、瘤胃球菌科未命名的sp 5(STS00007)、瘤胃球菌科未命名的sp 6(STS00008)、瘤胃球菌科未命名的sp 7(STS00009)或其组合。
188.一种方法，其包括评估来自受试者的样品中选自Alistipes senegalensis、Barnesiella intestinihominis、Bacteroides dorei、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、两形真杆菌、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种的微生物组谱。
189.一种方法，其包括评估来自受试者的样品中选自Alistipes senegalensis、Bacteroides dorei、Blautia_SC109、梭菌属_SC64、两形真杆菌、Parabacteroidesdistasonis或其组合的细菌种的微生物组谱。
190.一种方法，其包括评估来自受试者的样品中选自Barnesiellaintestinihominis、两岐双岐杆菌、长双歧杆菌、Blautia_SC102、Blautia_SC109、无害梭菌、Odoribacter splanchnicus、Parabacteroides distasonis或其组合的细菌种的微生物组谱。
191.如权利要求181-190中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包含所述微生物组谱与对照微生物组进行比较。
192.如权利要求191所述的方法，其中所述对照微生物组包含来自被确定为是抗癌治疗的响应者的受试者的微生物组样品。
193.如权利要求191所述的方法，其中所述对照微生物组包含来自被确定为是抗癌治疗的非响应者的受试者的微生物组样品。
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