CN112457246B - 多巴胺d1受体拮抗剂及其应用 - Google Patents

多巴胺d1受体拮抗剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种多巴胺D1受体拮抗剂及其应用，涉及药物化学领域，具体而言涉及一种结构式(I)表示的多巴胺D1受体拮抗剂及其药学上可接受的盐、包含其的药物组合物、复方药物在制备用于治疗或预防多巴胺D1受体高表达或活性过高导致的相关疾病或病症的药物的用途。

Description

多巴胺D1受体拮抗剂及其应用
技术领域
本发明属于小分子药物领域，尤其是涉及1种多巴胺D1受体拮抗剂及其应用。
背景技术
多巴胺受体属于G蛋白偶联受体家族，是一种通过膜受体发挥作用的生物体内受体。多巴胺受体不仅广泛分布于颅内，在人体各处均有分布。针对与配体的不同结合力将多巴胺受体分出5个亚型，即D1，D2，D3，D4，D5，又可分为D1和D2家族，其中D1受体家族包括D1和D5亚型，可激活腺苷酸环化酶，增加细胞内环化腺苷酸(cAMP)浓度；D2受体家族包括D2、D3和D4亚型，对腺苷酸环化酶有抑制作用，还与细胞内其它第2信使系统相关联，包括激活钾通道、抑制钙通道及转换磷脂酰肌醇。多巴胺D1受体是体内分布最广泛，数目最多的多巴胺受体，不仅在脑内大量分布，也广泛分布于肾脏、肾上腺、心脏和肠系膜动脉等处，调节着大量生理功能。
多巴胺是脑内含量最为丰富的儿茶酚胺类神经递质，多巴胺调节涉及帕金森病，精神分裂症等精神病症的同时，也和肿瘤的发生相关。恶性神经胶质瘤是一种常见的原发性中枢神经系统肿瘤，占颅内肿瘤的40％～50％，呈侵袭性生长，临床病程进展迅速，术后复发率极高，未见有效提高生存率的治疗方法。有研究显示，DRD1蛋白在胶质瘤组织中高表达，且其表达可以影响胶质瘤细胞生长情况，多巴胺D1受体拮抗剂可以激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)，使其蛋白表达量明显增加，从而提高PKA蛋白的表达，导致p-p42/44MAPK的蛋白水平下降，最终使得胶质瘤细胞增殖减弱，侵袭能力降低。此外，也有研究表明，肝癌细胞中加入多巴胺D1受体拮抗剂明显抑制肝癌细胞的增殖，激动剂则明显促进肝癌细胞的增殖。实验发现其通过阻滞细胞周期G0/G1期阻碍干细胞基因抑制诱导肝癌细胞微球体的形成，并通过抑制上皮-间充质或迁移相关基因，抑制肝癌细胞的迁移。另外，有研究表明，多巴胺可以抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌，且随着多巴胺浓度的增加，多巴胺对胰岛素分泌的抑制作用增加。
因此，多巴胺D1受体拮抗剂的发现对于许多疾病的治疗有着重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出1种多巴胺D1受体拮抗剂及其应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种结构式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002193877760000021
常用名为莲心碱，英文名为Liensinine，CAS号为2586-96-1，其分子式为C37H42N2O6，分子量为610.739。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防多巴胺D1受体高表达或活性过高导致的相关疾病或病症的药物的用途。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗胶质瘤药物的用途。
上述化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗肝癌药物中的用途。
一种药物组合物，包括上述化合物及其药学上可接受的盐及其药学上可接受的赋形剂。
所述药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。具体如糖浆、阿拉伯胶和淀粉等。该药物组合物可以通过静脉、口服、舌下、经肌肉或皮下、皮肤黏膜途径给药。
所述药物组合物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。具体如片剂、胶囊剂和注射剂等。各剂型均可以以药学常规方法制备而成。
一种复方药物，包含上述化合物及其药学上可接受的盐以及能够与其联用的药物。
相对于现有技术，本发明所述的多巴胺D1受体拮抗剂及其应用具有以下优势：
本发明所述的化合物2586-96-1多巴胺D1受体功能实验(Dopamine D1 receptorTargeted Pharmacological Screening by detection of cAMP level with FRETAssay)的IC50为9.99μM。
附图说明
附图1为功能实验中化合物2586-96-1对多巴胺D1受体的抑制率曲线；
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明涉及化合物2586-96-1购自成都德斯特生物技术有限公司。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明。
实验步骤
1、cAMP实验缓冲液的配制
Figure BDA0002193877760000041
2、化合物储液的配置
a.使用100％(v/v)DMSO将Dopamine(激动剂)溶解成1mM储备液，并进行3倍梯度稀释成11个浓度点。
b.使用100％(v/v)DMSO将R(+)-SCH-23390(抑制剂)溶解成1mM储备液，并进行3倍梯度稀释成13个浓度点。
c.使用100％(v/v)DMSO将待测化合物(C9，C10，C11 and C12)溶解成30mM，并进行3倍梯度稀释成10个浓度点。
3、细胞铺板
a.实验前，收集稳定表达hDRDl受体的细胞，计数并检测活性，活性大于>85％的细胞被用于后续试验。
b.用cAMP实验缓冲液稀释细胞至1×105个/ml。
c.在384孔细胞板中加入1000个细胞/10μl/孔。
4、使用Echo每孔转移10nl系列稀释的Dopamine至细胞板中。
5、1000rpm离心1分钟后，室温600rpm震荡2分钟。放入25℃恒温箱中孵育30分钟。
6、制备Eu-cAMP示踪工作液和Ulight-anti-cAMP工作液：
Figure BDA0002193877760000051
7、每孔加入5μl的Eu-cAMP示踪工作液和5μl的Ulight-anti-cAMP工作液。1000rpm离心1分钟后，室温600rpm震荡2分钟。放入25℃恒温箱中孵育15分钟。
8、使用EnVision酶标仪读板。设置激发波长为320nm，发射波长为665nm和615nm。计算665nm/615nm的比值；依据拟合曲线计算EC50，并计算EC90用于后续实验。
9、使用Echo向细胞板每孔转移67.5nl系列稀释的待测化合物(C9，C10，C11 andC12)至细胞板中；参比抑制剂每孔转移10nl化合物和57.5nl 100％(v/v)DMSO以保证每孔DMSO含量一致。
10、1000rpm离心1分钟后，室温600rpm震荡2分钟。放入37℃恒温箱中孵育10分钟。
11、化合物组和low control组每孔添加6nM Dopamine 20nl，high control组添加等体积DMSO；1000rpm离心1分钟后，室温600rpm震荡2分钟。放入25℃恒温箱中孵育30分钟。
12、按照步骤6和7所示制备并加入Eu-cAMP示踪工作液和Ulight-anti-cAMP工作液。
13、使用EnVision酶标仪读板。设置激发波长为320nm，发射波长为665nm和615nm。计算665nm/615nm的比值和化合物抑制率；依据拟合曲线计算IC50。
数据分析
1、FRET信号比值(λem(665nm)/λem(615nm))用于激动剂量效曲线拟合，并计算其EC50和EC90。
2、在抑制剂模式下使用如下公式计算％Inhibition并用于拮抗剂量效曲线拟合：N＝100×(U-C2)/(C1-C2)。其中U是待测化合物组TR-FRET信号的比值，C1代表Highcontrol组TR-FRET信号的比值，C2代表Low control组TR-FRET信号的比值。量效曲线通过Graphpad 6.0软件进行拟合并计算化合物IC50。
通过本实施例，发现了一种多巴胺D1受体抑制剂，其体外抑制活性为9.99μM。

Claims (2)

1.结构式(I)所示化合物在制备多巴胺D1受体抑制剂方面的用途
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的结构式(I)所示化合物的用途，其特征在于：所述多巴胺D1受体抑制剂包括作为活性成分的权利要求1所述化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
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