CN112426502B - 雏凤精在制备治疗薄型子宫内膜药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本申请公开了雏凤精在治疗薄型子宫内膜中的应用，属于中药技术领域。该雏凤精具有温补肾阳、补气养血的作用，能够有效增加患者子宫内膜的厚度，改善子宫动脉血供，改善月经量过少的症状，改善肾阳虚。

Description

雏凤精在制备治疗薄型子宫内膜药物中的应用

技术领域

本申请涉及雏凤精在治疗薄型子宫内膜中的应用，属于中药技术领域。

背景技术

在人类辅助生殖技术(ART)周期中，子宫内膜容受性是影响胚胎种植率的主要因素之一，而子宫内膜的厚度会对子宫内膜容受性造成影响。目前研究认为，月经周期中子宫内膜的厚度在一定程度上反映了子宫内膜的功能状态，过薄的子宫内膜会影响子宫内膜容受性并导致胚胎种植率降低，从而导致临床妊娠率、活产率的下降。

一般认为，在ART周期中，hCG注射日或给予黄体支持当天，超声测定子宫内膜厚度≤7mm，就可以认为是薄型子宫内膜。薄型子宫内膜发病机制复杂，和雌激素水平低、孕激素水平不足、生长激素分泌不足、排卵障碍、子宫内膜血供不足、宫腔粘连、宫腔感染、药物等有关，由于该病的多因性，因此在治疗上，并没有一个明确的指南。西医主要以雌激素补充、手术治疗为主，但治愈率低。

发明内容

本发明提供了雏凤精在治疗薄型子宫内膜中的应用，该雏凤精具有温补肾阳、补气养血的作用，能够有效增加患者子宫内膜的厚度，改善子宫动脉血供，改善月经量过少，改善肾阳虚。

本申请提供了雏凤精在治疗薄型子宫内膜中的应用。

优选的，所述薄型子宫内膜为肾阳不足、气血两虚导致的薄型子宫内膜症。

优选的，所述雏凤精由砂仁、肉桂、牡丹皮、九节菖蒲、沉香、黄芪、甘草、人参、鹿茸、白芍、补骨脂、覆盆子、莲须、枸杞子、泽泻、熟地黄、肉苁蓉、山药、当归、牛膝、茯苓、淫羊藿、锁阳、狗鞭、杜仲、羊外肾、羊鞭、鸡胎组成。

优选的，所述淫羊藿为羊油炙淫羊藿。

优选的，所述雏凤精由砂仁2-12g、肉桂3-14g、牡丹皮1-11g、九节菖蒲1-10g、沉香2-11g、黄芪2-14g、甘草1-10g、人参1-7g、鹿茸2-6g、白芍1-15g、补骨脂2-14g、覆盆子3-13g、莲须1-10g、枸杞子4-10g、泽泻 5-18g、熟地黄6-20g、肉苁蓉4-15g、山药8-21g、当归2-10g、牛膝3-9g、茯苓2-13g、淫羊藿1-10g、锁阳2-12g、狗鞭7-17g、杜仲1-9g、羊外肾 60-100g、羊鞭4-20g、鸡胎80-160g组成。

优选的，所述雏凤精由砂仁6g、肉桂5g、牡丹皮4g、九节菖蒲5g、沉香7g、黄芪8g、甘草6g、人参4g、鹿茸3g、白芍9g、补骨脂8g、覆盆子9g、莲须5g、枸杞子8g、泽泻14g、熟地黄18g、肉苁蓉11g、山药15g、当归6g、牛膝5g、茯苓8g、淫羊藿5g、锁阳7g、狗鞭12g、杜仲5g、羊外肾75g、羊鞭12g、鸡胎150g组成。

优选的，所述雏凤精为纯中药口服制剂。

优选的，所述纯中药口服制剂的剂型为口服液、散剂、颗粒剂、丸剂、片剂或胶囊剂。

优选的，所述雏凤精包括以下制备步骤：

将砂仁、肉桂、牡丹皮、九节菖蒲、沉香、黄芪、甘草、人参、鹿茸、白芍、补骨脂、覆盆子、莲须、枸杞子、泽泻、熟地黄、肉苁蓉、山药、当归、牛膝、茯苓、淫羊藿、锁阳、狗鞭、杜仲、羊外肾、羊鞭、鸡胎共28味药材炮制、粉碎后，加70％乙醇渗漉，收集浸出液，浓缩，加水定容，灌装，灭菌。

本申请的有益效果包括但不限于：

1.本申请应用雏凤精，开发了一项在薄型子宫内膜方面的新应用。

2.本申请提供的雏凤精具有温补肾阳、补气养血的作用，能够有效增加患者子宫内膜的厚度，改善子宫动脉血供，改善月经量过少，改善肾阳虚。

具体实施方式

下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。

实施例1

雏凤精1#

雏凤精1#由砂仁6g、肉桂5g、牡丹皮4g、九节菖蒲5g、沉香7g、黄芪8g、甘草6g、人参4g、鹿茸3g、白芍9g、补骨脂8g、覆盆子9g、莲须5g、枸杞子8g、泽泻14g、熟地黄18g、肉苁蓉11g、山药15g、当归6g、牛膝5g、茯苓8g、淫羊藿5g、锁阳7g、狗鞭12g、杜仲5g、羊外肾75g、羊鞭12g、鸡胎150g组成。

雏凤精1#包括以下制备步骤：

将上述质量的砂仁、肉桂、牡丹皮、九节菖蒲、沉香、黄芪、甘草、人参、鹿茸、白芍、补骨脂、覆盆子、莲须、枸杞子、泽泻、熟地黄、肉苁蓉、山药、当归、牛膝、茯苓、淫羊藿、锁阳、狗鞭、杜仲、羊外肾、羊鞭、鸡胎共28 味药材炮制、粉碎后，加70％乙醇渗漉，收集浸出液，浓缩，加水定容，灌装，灭菌。

其中，淫羊藿为羊油炙淫羊藿。

雏凤精为纯中药口服制剂，剂型可以为口服液、散剂、颗粒剂、丸剂、片剂或胶囊剂。

实施例2

雏凤精2#

雏凤精2#由砂仁12g、肉桂3g、牡丹皮1g、九节菖蒲1g、沉香2g、黄芪2g、甘草1g、人参1g、鹿茸2g、白芍1g、补骨脂2g、覆盆子3g、莲须1g、枸杞子4g、泽泻5g、熟地黄6g、肉苁蓉4g、山药8g、当归2g、牛膝3g、茯苓2g、淫羊藿1g、锁阳2g、狗鞭7g、杜仲1g、羊外肾60g、羊鞭4g、鸡胎80g组成。

雏凤精2#的制备方法同雏凤精1#的制备方法。

实施例3

雏凤精3#

雏凤精3#由砂仁12g、肉桂14g、牡丹皮11g、九节菖蒲10g、沉香11g、黄芪14g、甘草10g、人参7g、鹿茸6g、白芍15g、补骨脂14g、覆盆子13g、莲须10g、枸杞子10g、泽泻18g、熟地黄20g、肉苁蓉15g、山药21g、当归10g、牛膝9g、茯苓13g、淫羊藿10g、锁阳12g、狗鞭17g、杜仲9g、羊外肾100g、羊鞭20g、鸡胎160g组成。

雏凤精3#的制备方法同雏凤精1#的制备方法。

实施例4

本申请中雏凤精在治疗薄型子宫内膜中的应用，具体药理实验研究如下：

1.毒性试验

实验动物：昆明鼠，由山东大学实验动物中心提供。

实验材料：雏凤精1#。

1.1急性毒性试验

将雏凤精1#相当于人(50kg)临床用药剂量的132倍给药。小鼠分别给药24小时及7天后，活动未发现异常，体毛光泽，大便正常，体重略有增加，表明雏凤精用药相对安全。

1.2长期毒性试验

将雏凤精1#相当于人(50kg)临床用药剂量的3倍、2倍、1倍灌胃给药。大鼠连续给药60天后，体重均有增加，白细胞计数、谷丙转氨酶及尿素氮检测均未发现异常，常规病理镜检亦未发现与药物有关的病理变化，表明雏凤精长期用药没有明显毒性作用。

经急性毒性试验、长期毒性试验，试验结果表明雏凤精用药安全，无明显毒副作用。

2.临床前药理研究试验

对雏凤精进行了7项药理实验的研究，研究结果表明：

1)雏凤精能提高小鼠的协调运动及抗疲劳能力；

2)连续灌胃7天雏凤精可延长小鼠的耐缺氧时间、降低耗氧量；

3)明显增大大鼠耳壳微血管管径并提高血液流速；

4)可明显增加大鼠颈动脉血流量；

5)可提高免疫功能：提高小鼠吞噬细胞的吞噬功能；可部分抵抗环磷酰胺(CTX)所致的免疫抑制作用；可促进血清血溶素的产生；对CTX所致的空斑形成细胞(PFC)减少有明显对抗作用；

6)能明显抑制ADP诱导的阳虚大鼠血小板聚集；增强机体免疫功能。

3.临床试验

3.1试验目的

评价雏凤精治疗薄型子宫内膜的安全性和有效性。

3.2试验依据

试验方案根据《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》“中药新药治疗月经不调的临床研究指导原则”及“中药新药治疗肾阳虚证的临床研究指导原则”、《妇产科学》(谢幸，苟文丽主编第八版)及《中医妇科学》(马宝璋、齐聪主编第九版，张玉珍主编第二版)、雏凤精相关药理毒理实验及临床研究资料制定。

3.3诊断标准

3.3.1月经过少的诊断标准

参照郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》“中药新药治疗月经不调的临床研究指导原则”、《妇产科学》(谢幸，苟文丽主编第八版)及《中医妇科学》(马宝璋、齐聪主编第九版，张玉珍主编新世纪第二版)拟定：

(1)月经周期正常，经量较以往明显减少，不足20ml；或行经时间不足 2天，甚或点滴即净；

(2)连续出现两个月经周期以上者。

3.3.2薄型子宫内膜的诊断标准

根据国内外文献中相关薄型子宫内膜的内容，薄型子宫内膜的诊断标准如下：自然周期中，尿黄体生成激素(LH)峰日或卵泡发育成熟(直径≥18mm) 时或促排卵周期中人绒毛膜促性腺激素(hCG)注射日，子宫内膜厚度≤7mm。

3.3.3中医肾阳虚证辨证标准

参照郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》“中药新药治疗肾阳虚证的临床研究指导原则”、1986年全国虚证与老年病会议制定的《中医虚证辨证参考标准》拟定肾阳虚证中医诊断标准及证候评分标准：

(1)主要症状：

①月经量少，经色淡黯，质稀；

②畏寒肢冷。

(2)次要症状：

①面色晦暗；

②腰酸背痛；

③头晕耳鸣；

④小便清长；

⑤大便溏薄；

⑥性欲减退。

(3)舌质淡，苔白或白腻。

(4)两尺脉沉弱。

以上主症具备，并兼次症2项及以上，结合舌象、脉象即可确立辨证。

3.3.4月经量评估(PBAC评分)

采用1990年Higham J M提出的月经失血图评估月经量。所有患者均用长度为240mm的棉柔表层卫生巾，通过月经失血图总评分估计血量，总分＞100 分，为经量大于80ml；总分<25分，为经量少于20ml，诊断为月经过少。

(1)根据每张卫生巾不同的血染程度，给予以下不同的评分：

Ⅰ级：血染面积＜整张卫生巾面积的1/3，评分为1分；

Ⅱ级：血染面积占整张卫生巾面积的1/3-3/5，评分为5分；

Ⅲ级：血染面积基本为整张卫生巾，评分为20分。

(2)如有血块者，再根据遗失的血块大小进行评估：

血块＜1元硬币者为小血块，评分1分；

血块≥1元硬币者为大血块，评分5分。

(3)若出血量无法用血块进行评估的，可以大约估计它为记录量的几分之几。

表1月经量评分表

3.3.5中医证候积分标准

表2中医证候积分标准

3.4受试者的选择

3.4.1纳入标准

(1)符合西医薄型子宫内膜诊断、中医月经过少诊断以及肾阳虚证中医辨证标准；

(2)年龄在18-45周岁的女性；

(3)月经周期规律，在25-35天之间；

(4)自愿签署知情同意书者。

3.4.2排除标准

(1)不符合纳入标准者；

(2)子宫发育不良、畸形者，宫腔粘连，子宫内膜结核，子宫黏膜下肌瘤，子宫内膜息肉，子宫内膜异位症者；

(3)存在宫腔感染者如子宫内膜炎，创伤性子宫内膜受损者；

(4)合并有心、肺、肝、肾等重要器官严重原发性疾病者；

(5)有甲状腺疾病、肾上腺疾病等导致内分泌紊乱性疾病者；

(6)精神病患者；

(7)过敏体质或对本品成分过敏者；

(8)妊娠或近3个月内有妊娠计划，哺乳期妇女；

(9)最近3个月内曾接受其他方法或药物治疗月经过少，或最近一个月内参加其他临床试验者。

3.4.3病例剔除标准

已入组病例但符合以下之一者，应予剔除：

(1)不符合纳入标准而被纳入者；

(2)未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全影响疗效或安全性判断者。

3.4.4受试者脱落及退出标准

所有填写了知情同意书并筛选合格入组的受试者，均有权随时退出试验。无论何时何因退出，只要没有完成临床试验全程观察，均为脱落病例。

(1)研究者决定的退出

对于已入选的受试者，在研究过程中出现下列情况之一时，研究者可决定其退出本试验：

①试验期间出现严重不良反应而终止试验者；

②受试者在试验期间发生其它疾病且影响疗效和不良事件的评定；

③研究者认为受试者不适合继续接受研究药物。

(2)受试者决定的退出

①受试者撤回知情同意书；

②治疗效果较差，不愿继续接受试验治疗者或症状加重无法完成本试验者；

③不能耐受的不良事件。

(3)其他原因

3.4.5脱落病例处理

(1)当受试病例脱落后，研究者应采取电话、预约、随访等方式，尽可能与受试者保持联系，并询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。

(2)对于退出或中断研究的受试者，应尽量完成最终评价(治疗结束访视)，评估过程、结果、受试者退出原因的描述必须详细记录在原始资料和病例报告表中。

3.4.6试验终止标准

(1)伦理委员会、申办者或研究者认为试验药物存在重大安全性风险；

(2)申办者可因任何科学性、医学或伦理学的原因终止该研究，但必须充分考虑到在组受试者的权利、安全和健康；

(3)申办者或研究者判断不适宜继续进行试验的其他原因。

3.5治疗方案

3.5.1试验用药物规格

药品：雏凤精1#；

规格：每盒10支，每支10ml。

3.5.2试验用药品的包装

在市售包装最小单位(盒)上注明“仅供临床试验用”。

3.5.3药品分发与保存

3.5.3.1试验用药品的分发与回收

受试者入选后，由试验用药品管理员(负责试验药品的保存、发放、回收、记录和返还或追还)发放药物，根据月经情况计算每个访视发放盒数，在随访时回收剩余药物，并根据受试者用药情况及时填写《药品发放回收记录表》。全部试验结束后，由药品管理员负责将剩余药品集中返还申办单位，填写《临床试验用药品发放回收登记表》存档。

3.5.3.2试验用药品的保存

设专柜保管试验药品，由药品管理员进行统一管理，填写《临床试验用药品保存记录表》。

3.5.4用药方法与疗程

用法：口服，一次10ml，1日2次。

疗程：3个月经周期，经期不停药。

3.5.5合并用药规定

试验期间，不得使用激素、增加内膜血流灌注类西药及与本病相关的中成药，清单见下表：

表3合并用药情况清单

3.5.6受试者依从性判定

在临床试验过程中，受试者的依从性主要是按规定用药，应使受试者充分理解按时用药的重要性，严格按规定用药，避免自行加用其他治疗方法。

受试者依从性的判定标准：试验用药依从性＝(发药量-未用量)/应该服用量×l00％。

患者依从性在80％-120％之间视为依从性良好。

3.6研究流程

访视1：筛选&入选期(基线)

(1)获取书面的知情同意书；

(2)获取人口学资料，受试者基本特征、病史、既往史、目前患有的其他疾病、治疗情况资料；

(3)进行体格检查及生命症状体征资料采集；

(4)记录月经情况，填写月经量评分表和中医证候积分表；

(5)进行血常规、尿常规、尿妊娠、肝功能(ALT、AST、TBIL、γ-GT、 ALP)、肾功能(BUN、Cr)、心电图检查；

(6)妇科彩超检测子宫内膜厚度、子宫内膜血流参数；

(7)审核入选/排除标准；

(8)药物发放，并填写《药品发放回收记录表》。

访视2：随访期(治疗一个月经周期±3天)

(1)清点受试者交还的未服用的研究药物，并记录在《药品发放回收记录表》；

(2)进行生命症状体征资料采集；

(3)检测第一周期子宫内膜厚度、子宫内膜血流参数；

(4)记录月经情况，填写月经量评分表和中医证候积分表；

(5)记录合并用药和不良事件；

(6)发放下周期药物，并填写《药品发放回收记录表》。

访视3：随访期(治疗两个月经周期±3天)

(1)清点受试者交还的未服用的研究药物，并记录在《药品发放回收记录表》；

(2)进行生命症状体征资料采集；

(3)检测第二周期子宫内膜厚度、子宫内膜血流参数；

(4)记录月经情况，填写月经量评分表和中医证候积分表；

(5)记录合并用药和不良事件；

(6)发放下周期药物，并填写《药品发放回收记录表》。

访视4：随访期(治疗三个月经周期±3天)

(1)清点受试者交还的未服用的研究药物，并记录在《药品发放回收记录表》；

(2)进行生命症状体征资料采集；

(3)检测第三周期子宫内膜厚度、子宫内膜血流参数；

(4)进行血常规、尿常规、肝功能(ALT、AST、TBIL、γ-GT、ALP)、肾功能(BUN、Cr)、心电图、妇科彩超检查；

(5)记录月经情况，填写月经量评分表和中医证候积分表；

(6)记录合并用药和不良事件。

3.7疗效评估

3.7.1观测指标

(1)人口学资料及受试者基本特征：年龄、民族、婚姻、月经及生育情况等。

(2)一般临床资料：病程、病史、合并疾病及用药、过敏史。

(3)疗效性指标：

①主要指标：月经量。

②次要指标：子宫内膜厚度。

子宫内膜血流参数：子宫内膜血流参数的测定，采用彩色多普勒超声诊断仪在子宫矢状切面内膜与肌层交界处的暗带区域、彩色血流最明亮处获取频谱，测定子宫内膜动脉搏动指数(PI)，阻力指数(RI)，测量2-3点的血流数值，取其平均值，所有血流均至少实现3-5个心动周期；

③综合疗效指标：疾病疗效，证候疗效。

(4)安全性观察指标：

①不良事件随时观察；

②生命体征(血压、呼吸、心率)；

③实验室各项指标治疗前后异常变化：血常规、尿常规、肝功能(ALT、 AST、TBIL、γ-GT、ALP)、肾功能(BUN、Cr)、心电图。

3.7.2疗效及安全性判定

3.7.2.1主要疗效指标判定

采用相应的统计学方法对月经量进行统计分析。

3.7.2.2次要疗效指标

(1)子宫内膜厚度

采用相应的统计学方对子宫内膜厚度进行统计分析。

(2)子宫内膜血流参数

采用相应的统计学方法对子宫内膜血流参数(PI、RI)进行统计分析。

3.7.2.3综合疗效标准

(1)疾病综合疗效评定标准

参照郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》、国家中医药管理局主编《中医病症诊断疗效标准》，并结合本研究自身情况拟定，具体如下：

治愈：经量恢复正常，卵泡发育成熟(直径≥18mm)时，子宫内膜厚度≥8mm，中医证候疗效率≥90％；

显效：经量增多但未恢复正常范围，卵泡发育成熟(直径≥18mm)时，7 mm≤子宫内膜厚度＜8mm，70％≤中医证候疗效率＜90％；

有效：经量增多但未恢复正常范围，卵泡发育成熟(直径≥18mm)时，子宫内膜厚度增加1-2mm左右，但＜7mm，30％≤中医证候疗效率＜70％；

无效：经量未增多，卵泡发育成熟(直径≥18mm)时子宫内膜厚度未增厚，中医证候疗效率＜30％。

(2)中医证候疗效评定标准

证候疗效率＝[(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分]×100％

痊愈：治疗后证候疗效率≥90％。

显效：治疗后证候疗效率≥70％且<90％。

进步：治疗后证候疗效率≥30％且<70％。

无效：治疗后证候疗效率<30％。

3.7.2.4安全性评价标准

1级：安全，无任何不良反应；

2级：比较安全，如有不良反应，不需作任何处理，可继续用药；

3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，作处理后可继续给药；

4级：因严重不良反应终止试验。

3.8不良事件的观察

3.8.1相关定义

不良事件：不良事件的术语涵盖了在临床研究观察期间受试者出现的并会影响受试者健康的任何证候、症状、综合征或疾病的出现或恶化。该术语也包括了实验室或其他诊断过程中发现的与临床相关的情况。不良事件可能是：新的疾病；治疗状态症状或体征的恶化，或伴随疾病的恶化；对照药物的作用；与参加该试验无关；一个或多个因素的组合。

严重不良事件：是在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现的以下不良事件，包括：导致死亡；即刻危及生命；需住院治疗或延长住院时间；伤残；导致先天畸形；有重要的医学意义(指那些不会立即危及生命或导致死亡或需住院的事件，但可能危害患者或需要采取措施来预防上述所定义的一种后果)；需要医学处理来防止永久性的损伤或损害。

药品不良反应：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。

3.8.2不良事件

3.8.2.1不良事件的记录

研究期间如实填写《不良事件记录表》，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间采取的有效措施和转归。

3.8.2.2严重程度判断

轻度：通常是一过性的且不影响正常日常活动。

中度：相当不适，可影响到正常日常活动。

重度：不能进行正常的日常活动。

3.8.2.3与药物因果关系判断

研究者应如实记录受试者服药期间出现的不良事件发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归，并判断不良事件与试验药物的关系。按“肯定有关、很可能有关、可能有关、可疑、不可能有关”五级类法对不良事件和试验用药之间存在的关联作出评估。前三级判断与试验药物有关，不良反应发生率计算时将三者合计作为分子，用于评价安全性的全部受试者例数作为分母，详见表4。

表4不良反应因果判断标准

3.8.2.4不良事件的处理

(1)报告方法

发生任何不良事件，如患者的主观不适及实验室检测异常，均需认真对待，仔细分析，立即采取措施保护受试者的安全。

(2)处理程序

详细记录于病例报告表中，并根据情况记录其持续、转归、消失等情况。

(3)严重不良事件的报告及处理

发生在试验过程中的任何严重不良事件，必须立即报告主要研究者、伦理委员会和申办单位，填写“严重不良事件报告表”，记录严重不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。

处理措施：当患者发生严重不良事件时，应退出临床试验，研究单位的主要研究者根据药物及所出现的症状做相应的处理，研究人员应在病例报告表上详细记录日期、处理情况、结果并签字。

(4)不良事件随访

在试验结束或受试者提前退出时没有解决的不良事件都必须随访直至达到下列任何情况之一：

①事件解决；

②事件稳定；

③事件返回基线水平(如果有基线值可以提供)；

④事件可被归因于试验药物之外的药物或者与研究行为无关的因素，或者当更多的信息不太可能再获得时(病人或医护人员拒绝提供更多的信息，或有证据说明已尽最大的努力后病人仍然失访)。

3.9上市前临床研究

上市前对雏凤精进行了单臂、开放、多中心临床研究。

共纳入受试者女性44人，30-40岁11人；40-50岁11人；50岁-60岁11 人；30岁以下11人。一般用药时间为30-60天，每次10ml，每日2次。

试验结果表明，雏凤精对妇女月经不调有显著疗效，有效率达90％以上。在服药期间未出现严重不良反应，仅个别患者出现咽干、鼻干、大便干，停药后症状消失。

3.10上市后临床研究(中药保护品种续保临床研究)

试验采用随机、双盲、阳性药对照、多中心设计。

共纳入受试者450例，其中，试验组330例，对照组120例；试验组给予雏凤精，每次10ml，每日3次，对照组给予海龙蛤蚧口服液，每次10ml，每日3次。用药时间为4周。

试验组显效率为56.1％，总有效率为92.1％；对照组显效率为50.8％，总有效率为88.3％。

试验组各单项症状(包括头晕、耳鸣、乏力、心悸、腰酸背痛、失眠、食欲不振、月经不调)总有效率均在85％以上，其中，头晕、乏力、失眠、月经不调总有效率超过90％。

雏凤精用药期间未发生严重不良反应，仅3例出现鼻干、口干、咽干，停药后消失。治疗前后血、尿、便常规，肝、肾功能安全指标检查，均未发现异常变化，说明雏凤精口服液对肝肾功能无损害，服用安全。

说明雏凤精具有温补肾阳、补气养血的作用。可应用于肾阳不足、气血两虚所致的腰酸背痛，四肢乏力，头晕耳鸣，神衰失眠，心慌心跳，记忆减退，食欲不振及妇女月经不调症，能够有效治疗薄型子宫内膜。

以上所述，仅为本申请的实施例而已，本申请的保护范围并不受这些具体实施例的限制，而是由本申请的权利要求书来确定。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的技术思想和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (7)

1.雏凤精在制备治疗薄型子宫内膜药物中的应用，其特征在于，所述雏凤精由2-12g砂仁、3-14g肉桂、1-11g牡丹皮、1-10g九节菖蒲、2-11g沉香、2-14g黄芪、1-10g甘草、1-7g人参、2-6g鹿茸、1-15g白芍、2-14g补骨脂、3-13g覆盆子、1-10g莲须、4-10g枸杞子、5-18g泽泻、6-20g熟地黄、4-15g肉苁蓉、8-21g山药、2-10g当归、3-9g牛膝、2-13g茯苓、1-10g淫羊藿、2-12g锁阳、7-17g狗鞭、1-9g杜仲、60-100g羊外肾、4-20g羊鞭、80-160g鸡胎制成。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述薄型子宫内膜为肾阳不足、气血两虚导致的薄型子宫内膜症。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述淫羊藿为羊油炙淫羊藿。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述雏凤精由砂仁6g、肉桂5g、牡丹皮4g、九节菖蒲5g、沉香7g、黄芪8g、甘草6g、人参4g、鹿茸3g、白芍9g、补骨脂8g、覆盆子9g、莲须5g、枸杞子8g、泽泻14g、熟地黄18g、肉苁蓉11g、山药15g、当归6g、牛膝5g、茯苓8g、淫羊藿5g、锁阳7g、狗鞭12g、杜仲5g、羊外肾75g、羊鞭12g、鸡胎150g制成。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述雏凤精为纯中药口服制剂。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述纯中药口服制剂的剂型为口服液、散剂、颗粒剂、丸剂、片剂或胶囊剂。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述雏凤精包括以下制备步骤：

将砂仁、肉桂、牡丹皮、九节菖蒲、沉香、黄芪、甘草、人参、鹿茸、白芍、补骨脂、覆盆子、莲须、枸杞子、泽泻、熟地黄、肉苁蓉、山药、当归、牛膝、茯苓、淫羊藿、锁阳、狗鞭、杜仲、羊外肾、羊鞭、鸡胎共28味药材炮制、粉碎后，加70%乙醇渗漉，收集浸出液，浓缩，加水定容，灌装，灭菌。