CN112402608A - 5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用 - Google Patents

5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112402608A
CN112402608A CN202011375730.1A CN202011375730A CN112402608A CN 112402608 A CN112402608 A CN 112402608A CN 202011375730 A CN202011375730 A CN 202011375730A CN 112402608 A CN112402608 A CN 112402608A
Authority
CN
China
Prior art keywords
photosensitizer
cells
photodynamic therapy
vinyl
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202011375730.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112402608B (zh
Inventor
宋国芬
李鹏辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Original Assignee
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS filed Critical Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority to CN202011375730.1A priority Critical patent/CN112402608B/zh
Priority to PCT/CN2020/133586 priority patent/WO2021110094A1/zh
Priority to US17/435,268 priority patent/US20220143184A1/en
Publication of CN112402608A publication Critical patent/CN112402608A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112402608B publication Critical patent/CN112402608B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本申请涉及光动力学治疗技术领域，提供了一种5‑烷氧基吲哚‑3‑乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用，与其他光敏剂相比，5‑烷氧基吲哚‑3‑乙烯基喹啉盐具有靶向作用，能够首先靶向锚定活细胞的线粒体，且此时在线粒体中只表现了微弱的荧光信号，在光动力学治疗过程中，线粒体被光敏剂分子产生的活性氧破坏，线粒体膜电位下降并有效诱导细胞快速凋亡；进一步的，光敏剂分子从线粒体中释放迁移出来，与细胞的细胞质和核仁中的核糖核酸特异性结合，结合后表现了强烈的红色荧光信号，可用来监测光动力学治疗效果，实现了5‑烷氧基吲哚‑3‑乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂进行同步治疗效果监测的应用。

Description

5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的 应用
技术领域
本申请属于光动力学治疗技术领域，尤其涉及一种5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用。
背景技术
光动力学治疗是利用光辐照下光敏剂将细胞内的氧气转化产生活性氧杀死细胞的一种光活化、无损伤的治疗方法，可广泛用于选择性治疗恶性病变(如肿瘤)。治疗过程中过高的活性氧会对细胞中的氧化还原环境产生严重破坏，从而导致细胞生理和病理上的凋亡。
光动力学治疗的效果跟细胞中活性氧的浓度和部位密切相关。细胞中的活性氧水平和产生的部位影响着细胞的增殖和死亡。一般，低浓度的活性氧会促进肿瘤细胞增殖。某些细胞器如线粒体中活性氧水平的增加可诱导细胞凋亡，而其他一些细胞器中的活性氧反而会促进细胞增殖。另外不同细胞和组织对活性氧的耐受程度也不同。对于不同的病变组织包括肿瘤组织，在光动力学治疗中需要不同的个性化的光辐照强度和辐照时间。因此，光动力学治疗中的同步治疗效果监测，对于光辐照时间的确定、监测细胞存活状态是至关重要的。
光敏剂是光动力学治疗的关键所在，然而，传统光敏剂选择的种类有血卟啉衍生物(HpD)、二血卟啉酯(DHE)，这些光敏剂大多没有靶向性，无法靶向作用，同时不能实时自我监测治疗效果，治疗效率低，导致光动力学治疗效果不理想。
发明内容
本申请的目的在于提供一种5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用，旨在解决现有技术中光动力学治疗中常用光敏剂不具有可迁移靶向性且不具有同步疗效自评作用的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用。本申请以5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂，与其他光敏剂相比，5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐具有靶向作用，能够首先靶向锚定样品活细胞的线粒体，且此时只表现了微弱的荧光信号，当线粒体被光敏剂分子产生的活性氧破坏，线粒体膜电位下降，可有效诱导细胞快速凋亡；进一步的，光敏剂分子从线粒体中释放迁移出来，与细胞的细胞质和核仁中的核糖核酸特异性结合，结合后表现出强烈的红色荧光信号，可用来进行同步疗效自我评价，实现了5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂进行同步治疗效果监测的应用。
第二方面，本申请提供一种5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐在制备光动力学治疗法杀死癌细胞及同步监测的组合物中的应用。
本申请第二方面提供的5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐在制备光动力学治疗法杀死癌细胞及同步监测的组合物中的应用，以5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐进行组合物的制备，能够使组合物在光动力学治疗法杀死癌细胞及同步监测过程中具有靶向性和可迁移性，实现较好的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例4提供的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐光辐照下在水溶液中活性氧的生成种类的测定图。
图2是本申请实施例5提供的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对HeLa细胞光动力学治疗前后的细胞中活性氧的生成的荧光分析图。
图3是本申请实施例6提供的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐靶向可迁移光敏剂对HeLa细胞光动力学治疗前后与MTG的染色共定位观察的荧光分析图。
图4是本申请实施例7提供的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐靶向可迁移光敏剂对HeLa细胞光动力学治疗前后的线粒体膜电位变化的荧光分析图。
图5是本申请实施例8提供的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对HeLa细胞光动力学治疗过程中细胞形态的显微图。
图6是本申请实施例9提供的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐在溶液中对多种分子的荧光识别作用比对图。
图7是本申请实施例10提供的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐与核糖核酸、脱氧核糖核酸混合前后的圆二色谱图。
图8是本申请实施例11提供的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对HeLa活细胞进行光动力学治疗前后的流式细胞荧光强度统计图。
图9是本申请实施例12提供的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对HeLa活细胞的暗毒性和光动力学治疗后细胞存活率图
图10是本申请实施例13提供的是PBS对照组和(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对裸鼠4T1细胞皮下种植瘤给药后光动力学治疗过程中0～10分钟和治疗之后10～60分钟的活体荧光成像图。
图11是本申请实施例13提供的PBS空白对照、光动力学治疗后小鼠、给药但未进行光动力学治疗的裸鼠活体荧光成像图。
图12是本申请实施例13提供的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对裸鼠4T1细胞皮下种植瘤光动力学治疗后，裸鼠的体重和肿瘤生长曲线图。
图13是本申请实施例13提供的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对裸鼠4T1细胞皮下种植瘤光动力学治疗后空白对照组、提供光敏剂黑暗组、提供光敏剂光动力学治疗组的肿瘤组织切片的TUNEL和HE染色显微照片。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
本申请实施例第一方面提供5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用。
本申请第一方面提供的一种5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用，与其他光敏剂相比，5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐具有靶向作用，能够靶向锚定样品活细胞的线粒体，且此时只表现了微弱的荧光信号，当线粒体被光敏剂分子产生的活性氧破坏，线粒体膜电位降低，可有效诱导细胞快速凋亡；进一步的，光敏剂分子从线粒体中释放迁移出来，与细胞的细胞质和核仁中的核糖核酸特异性结合，结合后表现了强烈的红色荧光信号，可用来指示治疗效果，实现了5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂及同步治疗效果监测的应用。
优选的，所述靶向可迁移光敏剂用于非诊断和治疗目的的进行光动力学治疗法杀死癌细胞及同步治疗效果监测，因此，提供了5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂用于非诊断和治疗方法目的的进行光动力学治疗法杀死癌细胞及同步治疗效果监测。
由于5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐具有靶向作用，能够靶向锚定细胞的线粒体，且此时在线粒体中只表现了微弱的荧光信号，在光动力学治疗过程中，线粒体被光敏剂分子产生的活性氧破坏，并有效诱导细胞快速凋亡，实现了非诊断和治疗方法的光动力学治疗的应用；进一步的，光敏剂分子从线粒体中释放迁移出来，与细胞的细胞质和核仁中的核糖核酸特异性结合，结合后表现了强烈的红色荧光信号，可根据显著增强的荧光信号，实现光动力学治疗中的同步治疗效果监测的应用。
优选的，5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂进行非诊断和治疗方法目的的进行光动力学治疗法杀死癌细胞的应用中，方法包括：
将样品细胞与5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐混合培养，并进行光照处理，诱发5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐释放活性氧，破坏样品细胞的线粒体，诱导样品细胞凋亡。
其中，由于5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐是一种具有靶向性的光敏剂，与样品细胞混合后，该靶向性的光敏剂能够与样品细胞中的线粒体进行锚定结合，且在与线粒体锚定结合后仅出现微弱的荧光，有利于后续非诊断和治疗方法的光动力学治疗及同步治疗效果监测。
优选的，进行光照处理的步骤中，采用包括但不限于白光、绿光、激光等任意一种光源进行光照处理。
在本发明优选实施例中，进行光照处理的步骤中，采用～0.3W/cm2的白光光照2～5min。采用该条件的白光对5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐进行光照处理，能够较好地诱导5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐释放氧基，破坏样品细胞的线粒体分子，诱导样品细胞凋亡。
优选的，破坏样品细胞的线粒体的步骤中，线粒体的膜电位降低，由于采用白光光照处理会破坏样品细胞的线粒体，导致线粒体受损伤，因此，进行光照处理后线粒体膜电位显著降低。
优选的，诱发5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐释放活性氧的步骤中，活性氧包括单线态氧、羟基自由基及其他氧源自由基的至少一种，由于释放过高的活性氧会对细胞中的氧化还原环境产生严重破坏，从而导致细胞生理和病理上的破坏，破坏样品细胞的线粒体，诱导样品细胞凋亡。
优选的，5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂进行非诊断和治疗方法目的的同步治疗效果监测的应用中，方法包括：
进行光动力学治疗法杀样品细胞后，5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐从样品细胞的线粒体中迁移出来，与样品细胞的细胞质和核仁中的核糖核酸特异性结合，荧光强度增强，实现同步治疗效果监测。
优选的，进行光动力学治疗法杀样品细胞后，5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐从样品细胞的线粒体中迁移出来，与样品细胞的细胞质和核仁中的核糖核酸特异性结合，该光敏剂具有可迁移的作用，结合后表现出强烈的红色荧光信号，可根据显著增强的荧光信号，实现光动力学治疗中的同步治疗效果监测的应用。
优选的，5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐与样品细胞的细胞质和核仁中的核糖核酸特异性结合的方式为小沟槽结合方式，其中，小沟槽结合方式是指5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐与核糖核酸的大沟区或小沟区的碱基对边缘发生外部作用，是一种插入形式，会导致核糖核酸结构发生微小的变形和扭曲，使得结合后5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐表现出强烈的红色荧光信号，有利于实现光动力学治疗中的同步治疗效果监测的应用。
优选的，5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐的结构式如式I所示，
Figure BDA0002808148250000071
其中，R1选自氢或甲基；R2选自C1-C3的烷氧基的任意一种；R3选自甲基或羟甲基；X选自卤素原子、BF4、ClO4中的任意一种。
进一步优选的，卤素原子选自碘、溴、氯。
进一步优选的，R2中，C1-C3的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
在本发明优选实施例中，5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐的结构式I中，R1选自氢；R2选自甲氧基；R3选自甲基；X选自碘。
优选的，当R1选自氢；R2选自甲氧基；R3选自甲基；X选自碘时，得到的靶向可迁移光敏剂5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐为(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐。
本申请的靶向可迁移光敏剂5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐由以下靶向可迁移光敏剂制备方法制备得到。
靶向可迁移光敏剂5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐的制备方法包括如下步骤，反应方程式如下：5-烷氧基吲哚-3-甲醛盐(式II)与4-甲基喹啉盐(式III)按照摩尔比1：(1.0～2.0)混合溶解于甲醇或乙醇中，得淡黄色透明溶液；滴加少量哌啶，加热回流反应过夜，缓慢冷却至室温，产生墨绿色晶体，过滤并真空干燥得到靶向可迁移光敏剂5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐(式I)。
Figure BDA0002808148250000081
在本发明优选实施例中，烷氧基吲哚-3-甲醛选自5-甲氧基-3-甲酰基吲哚；4-甲基喹啉盐选自N-甲基-4-甲基喹啉碘盐。以5-甲氧基-3-甲酰基吲哚、N-甲基-4-甲基喹啉碘盐作为反应物，靶向可迁移光敏剂的制备方法如下：
S01.配置5-甲氧基-2-甲酰基吲哚与N-甲基-4-甲基吡啶的乙醇混合溶液；
S02.在乙醇混合溶液中加入催化剂哌啶，将加了哌啶的乙醇混合溶液于85℃加热回流反应12小时，缓慢冷却至室温，得到墨色晶粒沉淀物；
S03.将墨色晶粒有机沉淀物进行过滤、用少量二氯甲烷进行洗涤，干燥得到墨绿色晶粒，墨绿色晶粒为靶向可迁移光敏剂，靶向可迁移光敏剂为(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐。
提供的结构式如式I的5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐或采用靶向可迁移光敏剂制备方法制备得到的靶向可迁移光敏剂5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐，可作为靶向可迁移光敏剂进行非诊断和治疗方法目的的进行光动力学治疗法杀死癌细胞及同步治疗效果监测。
本申请第二方面提供5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐在制备光动力学治疗法杀死癌细胞及同步治疗效果监测的组合物中的应用。
本申请第二方面提供的5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐在制备光动力学治疗法杀死癌细胞及同步治疗效果监测的组合物中的应用，以5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐进行组合物的制备，能够使组合物在光动力学治疗法杀死癌细胞及同步监测过程中具有靶向性，实现较好的效果。
优选的，组合物选择可注射组合物或用于口服的组合物。
优选的，组合物包括5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐和药学上可接受的其他载体，其中，载体包括但不限于各种药物辅料。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐的合成
将5-甲氧基-2-甲酰基吲哚与N-甲基-4-甲基吡啶溶于乙醇，得淡黄色透明溶液，加4～5滴哌啶，溶液逐渐变红色。回流反应24h，有墨色沉淀析出。缓慢冷却，过滤，少量二氯甲烷洗涤，得墨绿色晶粒或墨红色粉末，产率约41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.09(s,1H),9.10(d,J＝4.0Hz,1H),8.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.61(d,J＝16.0Hz,1H),8.46(d,J＝4.0Hz,1H),8.42(s,1H)8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝4.0Hz,1H),8.02(t,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(dd,J＝4.0,1.7Hz,1H),4.44(s,3H),3.90(s,3H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):155.71,154.06,146.87,139.31,138.81,135.01,132.45,128.92,127.25,126.62,125.82,119.48,114.98,113.79,112.96,112.79,102.70,56.08,44.30。HRMS:calculated315.15,found 315.15.
实施例2
HeLa细胞培养
将HeLa细胞贴壁培养于内含10％胎牛血清培养液中，在37℃，5％CO2的饱和湿度孵箱中培养，每2～3天传代1次。
待细胞生长到对数期，接片培养：将T25细胞培养瓶中长满的细胞用PBS洗三遍，用1mL 0.25％胰酶消化1～2分钟，去除胰酶，加入新鲜培养基吹打均匀并细胞计数，以培养基的添加量控制细胞密度，使细胞终浓度为1x105，然后接种至玻底共聚焦培养皿中，放入5％CO2培养箱中培养，待细胞生长至覆盖率约为70％用于细胞实验。
实施例3
4T1细胞培养与皮下种植瘤接种
将4T1细胞贴壁培养于内含10％胎牛血清培养液中，在37℃，5％CO2的饱和湿度孵箱中培养，每2～3天传代1次。待细胞生长到对数期，皮下接种于裸鼠右后腿：将T25细胞培养瓶中长满的细胞用1mL 0.25％胰酶洗后，再用1mL 0.25％胰酶消化1～2分钟，加入新鲜培养基吹打均匀并细胞计数，离心并用PBS洗三遍，以PBS的添加量控制细胞密度，使细胞终浓度为每毫升1x107，然后接种至裸鼠右后腿皮下，每只约1.2x106个细胞。待肿瘤生长一周左右用于肿瘤光动力学治疗和活体荧光成像实验。
实施例4
(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐光辐照下在水溶液中活性氧的生成种类的测定
对(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐的产生活性氧的种类的测定，配制浓度为2μM的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐水溶液光敏剂(该溶液在下文实验一～实验四中简称为光敏剂)，分别加入不同的活性氧指示剂进行荧光和吸收光谱的测定，包括以下四组实验：
实验一：
分别向PBS、2μM光敏剂、2μM本发明光敏剂+0.8mM RNA、2μM玫瑰红B(RB)的水溶液加入10μM 2',7'-二氯二氢荧光素(DCFH)，用滤除紫外光的氙灯白光(300mW/cm2)辐照0-180s，测定488nm激发下的500-700nm的荧光光谱，记录529nm的荧光强度来指示所有种类的活性氧的生成速率。
实验二：
分别向PBS、2μM光敏剂、2μM本发明光敏剂+0.8mM RNA、2μM RB(单线态氧生成光敏剂)的水溶液加入50μM ABDA，用滤除紫外光的氙灯白光(300mW/cm2)辐照0-6min，测定300-600nm的吸收光谱，记录378nm的吸光度来指示单线态氧生成速率。
实验三：
分别向PBS、2μM光敏剂、2μM本发明光敏剂+0.8mM RNA、2μM RB(单线态氧生成光敏剂)的水溶液加入10μM APF，用滤除紫外光的氙灯白光(300mW/cm2)辐照0-180s，测定500-700nm的荧光光谱，记录514nm的荧光强度来指示羟基自由基生成速率。
实验四：
分别向RNA、2μM光敏剂、2μM本发明光敏剂+0.8mM RNA的水溶液加入DMPO，用滤除紫外光的氙灯白光(300mW/cm2)辐照5min，测定辐照前后的电子自旋共振波谱，信号的强弱指示氧源自由基的生成量。
结果分析：
实施例4的实验结果见图1，图1(A)～图1(D)中，图例中的“1”表示添加了浓度为2μM的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐水溶液光敏剂。
实验一的实验结果见图1(A)，图1(A)为用活性氧探针DCFH检测到的所有种类活性氧的生成速率；从图1(A)可以看出，随光辐照时间的增加，DCFH荧光信号增加，表明活性氧产生增多，本发明光敏剂与核糖核酸作用(图例为“DCFH+1+RNA”)后产生活性氧的速率明显高于本发明光敏剂溶液(图例为“DCFH+1”和RB溶液(图例为“DCFH+RB”)。
实验二的实验结果见图1(B)，图1(B)为用ABDA测定光照下单线态氧的生成；从图1(B)可以看出，随光辐照时间的增加，ABDA、ABDA和本申请的光敏剂(图例为“ABDA+1”)、ABDA和光敏剂和RNA(图例为“ABDA+1+RNA”)吸收均略有下降，而ABDA和RB的下降较快，下降越快，产生单线态氧越多；与RB相比，本发明光敏剂产生单线态氧比较少。
实验三的实验结果见图1(C)，图1(C)为APF检测光辐照下羟基自由基的产生；从图1(C)可以看出，随光辐照时间的增加，APF荧光信号增加，表明羟基自由基产生增多，本发明光敏剂(图例为“APF+1”)可有效产生羟基自由基，且本发明光敏剂与核糖核酸作用(图例为“APF+1+RNA”)后产生羟基自由基更显著。
实验四的实验结果见图1(D)，图1(D)为光照前后氧源自由基的电子自旋共振波谱(ESR)图，从图1(D)可以看出，本发明光敏剂(图例为“1”)光辐照下可有效产生氧源自由基，且本发明光敏剂与核糖核酸作用(图例为“1+RNA”)后产生氧源自由基更显著。
实施例5
(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对HeLa细胞光动力学治疗前后的细胞中活性氧的生成
将实施例2制备的分别长满HeLa细胞的玻底培养皿用PBS洗三遍，然后用10μMDCFH-DA在CO2培养箱中，避光孵化细胞30min，PBS洗三遍，再用以培养液稀释的浓度为10μM的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐光敏剂溶液避光孵化细胞30min。将染色后的细胞在激光扫描共聚焦镜下观察，记录光动力学治疗(汞灯510-560nm辐照)前后细胞中着色部位，荧光分布及亮度变化等。
结果分析：
实施例5的实验结果见图2，图2(A)、图2(B)、图2(C)分别为光动力学治疗前红色荧光(实施例1所制备化合物)、绿色荧光(DCFH-DA)和DIC显微照片，可以看出图2(A)、图2(B)、图2(C)的荧光强度都很弱。图2(D)、图2(E)、图2(F)分别为汞灯辐照3min后红色荧光、绿色荧光和DIC的显微图片，其中，可以看出图2(E)的绿色荧光增强，表明细胞中的活性氧水平增高。
实施例6
(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐靶向可迁移光敏剂对HeLa细胞光动力学治疗前后与MTG的染色共定位观察
将实施例2制备的分别长满HeLa细胞的玻底培养皿用PBS洗三遍，然后用1μM MTG在CO2培养箱中，避光孵化细胞30min，PBS洗三遍，再用以培养液稀释的浓度为10μM的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐光敏剂溶液避光孵化细胞30min。将染色后的细胞在激光扫描共聚焦镜下观察，记录光动力学治疗(汞灯510-560nm辐照)前后细胞中荧光分布及亮度变化。
结果分析：
实施例6的实验结果见图3，图3(A)为光动力学治疗前实施例1所制备化合物的荧光显微照片；图3(B)为光动力学治疗前MTG的荧光显微照片；图3(C)为光动力学治疗前实施例1所制备化合物与MTG的荧光显微照片叠加图；图3(D)为光动力学治疗前实施例1所制备化合物与MTG的荧光显微照片共定位分析图，图3(E)为光动力学治疗后实施例1所制备化合物的荧光显微照片；图3(F)为光动力学治疗后MTG的荧光显微照片；图3(G)为光动力学治疗后实施例1所制备化合物与MTG的荧光显微照片叠加图；图3(H)为光动力学治疗后实施例1所制备化合物与MTG的荧光显微照片共定位分析图，通过图3(A)～图3(H)的比对分析，可以发现，光动力学治疗前后，荧光图像中核仁区域明显不重叠，且光动力学治疗前实施例1所制备化合物与MTG共定位系数为0.97，光动力学治疗后实施例1所制备化合物与MTG共定位系数为0.87，说明实施例1所制备化合物在光动力学治疗前靶向在了线粒体中，治疗后迁移到了细胞质和核仁区域。
实施例7
(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐靶向可迁移光敏剂对HeLa细胞光动力学治疗前后的线粒体膜电位变化
将实施例2制备的分别长满HeLa细胞的玻底培养皿用PBS洗三遍，然后用JC-10在CO2培养箱中，避光孵化细胞30min，PBS洗三遍，再用以培养液稀释的浓度为10μM的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐光敏剂溶液避光孵化细胞30min。将孵化后的细胞在激光扫描共聚焦显微镜下观察，记录光动力学治疗(汞灯510-560nm辐照)前后细胞中荧光分布及亮度变化。
结果分析：
实施例7的实验结果见图4，图4是(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对HeLa活细胞与线粒体膜电位探针JC-10复染色后光动力学治疗前后荧光显微照片，图4(A)为光动力学治疗前实施例1所制备化合物的荧光显微照片；图4(B)为光动力学治疗前JC-10聚集体的荧光显微照片；图4(C)为光动力学治疗前JC-10单体的荧光显微照片；图4(D)为光动力学治疗前的微分干涉(DIC)显微照片，图4(E)为光动力学治疗后实施例1所制备化合物的荧光显微照片；图4(F)为光动力学治疗后JC-10聚集体的荧光显微照片；图4(G)为光动力学治疗后JC-10单体的荧光显微照片；图4(H)为光动力学治疗后DIC的荧光显微照片，从图4(A)～图4(H)中，可以得知，在光动力学治疗后，JC-10聚集体的荧光大大减弱(图4(F))，表明此光动力学治疗后线粒体膜电位显著降低，即线粒体受损伤，光动力学治疗后实施例1所制备化合物的荧光增强(图4(E))，表明本化合物在光动力学治疗的同时，可以指示细胞的存活状态。
实施例8
(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对HeLa细胞光动力学治疗过程中细胞形态的观察
将实施例2制备的分别长满HeLa细胞的玻底培养皿用PBS洗三遍，然后用以培养液稀释的浓度为10μM的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐光敏剂溶液避光孵化细胞30min。PBS再洗三遍，将孵化后的细胞与空白对照组在荧光显微镜下观察，记录光动力学治疗(汞灯510-560nm辐照)过程中细胞的微分干涉显微照片。
结果分析：
实施例8的实验结果见图5，图5(A)～图5(D)为对照组(未用药经处理组)的0分钟、3分钟、5分钟、10分钟的细胞DIC显微照片，图5(E)～图5(H)为采用本发明光敏剂1孵化给药后在光动力学治疗中的0分钟、1分钟、3分钟、5分钟的细胞DIC显微照片，从图5(G)中可以看出光动力学治疗3分钟时细胞膜出现起泡现象，即细胞凋亡。
实施例9
(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐在溶液中对核糖核酸的荧光识别作用
将2μM(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐与多种生物分子的PBS溶液分别混合均匀，作用5分钟，测定500nm激发下荧光光谱，记录600nm的荧光强度。生物分子包括核糖核酸(RNA，1.6mM)、脱氧核糖核酸(DNA，1.6mM)、氨基酸(10mM)、双氧水(10mM)和金属离子(10mM)；其中，氨基酸包括GSH(谷胱甘肽)、Hcy(高半胱氨酸)、Cys(半胱氨酸)、AAA(甘氨酸)、AAA(氨基乙酸)、Ala(丙氨酸)、Nor(正缬氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Iso(异亮氨酸)、Leu(亮氨酸)、Met(蛋氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Try(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)，金属离子包括Ca2+、Fe3+、Mg2+、Zn2+。
结果分析：
实施例9的实验结果见图6，与其光敏剂本身(1)相比，与核糖核酸(RNA)结合后的荧光强度增加了100多倍，明显强于与脱氧核糖核酸结合后的荧光，而对于其他生物分子都没有明显的荧光响应。
实施例10
(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐在溶液中对核糖核酸的特异性结合方式
将10μM(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐与核糖核酸、脱氧核糖核酸的PBS溶液分别混合均匀作用5分钟，测定其圆二色光谱。
结果分析：
实施例10的结果分析如图7。(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐与脱氧核糖核酸DNA(图例“1+DNA”)没有明显变化，与核糖核酸RNA(图例“1+RNA”)混合后出现负科顿效应，表明(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐与核糖核酸特异结合方式为小沟槽结合作用。
实施例11
(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对HeLa光动力学治疗前后的细胞荧光强度统计比较
将实施例2制备的三组HeLa细胞用PBS洗三遍，第一组作为空白对照，第二组用以培养液稀释的浓度为10μM的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐光敏剂在CO2培养箱中，细胞避光孵化30min，然后用PBS洗三遍，第三组用以培养液稀释的浓度为10μM的(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐溶液在CO2培养箱中，细胞避光孵化30min，用PBS洗三遍后，放置于氙灯白光(滤除紫外光)下进行光动力学治疗5min。将三组细胞在黑暗中消化下来并分散于PBS中，用流式细胞仪进行细胞数量与荧光强度统计。
结果分析：
实施例11的实验结果见图8，通过图8可以看出，与光动力学治疗之前(第二组)相比，进行光动力学治疗后细胞的荧光强度有了显著的增强，说明有潜力用于活体光动力学治疗中的同步疗效荧光成像监测。
实施例12
(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对HeLa细胞光动力学治疗效率
将实施例2制备得到的HeLa细胞接种于96孔板，每孔104个细胞，生长贴壁过夜后，对细胞黑暗中进行给药不同浓度、不同时间，用MTT法测定细胞存活率，以确定药物的暗毒性。对细胞黑暗中进行给药不同浓度30min，PBS洗三遍，在氙灯白光(滤除紫外光)下进行光动力学治疗5分钟，再用MTT法测定细胞存活率，以确定药物的光动力学治疗效率。
结果分析：
实施例12的试验结果见图9。图9(A)为黑暗中对活细胞孵化给药0-20μM的细胞存活率，给药24小时后细胞存活率仍接近100％，表明光敏剂药物的暗毒性很小，可忽略不计。图9(B)为黑暗中对活细胞孵化给药5-20μM后光动力学治疗前后的细胞存活率，光动力学治疗后细胞存活率大大降低，表明了优异的光动力学治疗效率。
实施例13
(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对4T1种植瘤裸鼠的光动力学治疗过程中和治疗后的荧光监测和治疗效果
将实施例3制备的裸鼠肿瘤模型分为三组进行瘤内注射给药，每肿瘤体积100mm3给药50μL(1mM)，第一组注射PBS+光辐照治疗，第二组注射(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐+黑暗中饲养，第三组注射(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐+光辐照治疗。
结果分析：
实施例13的实验结果见图10～图13，其中，在光动力学治疗过程中不同治疗时间进行活体荧光成像，结果见图10～图11；光动力学治疗后记录裸鼠体重和肿瘤体积，结果见图12；光动力学治疗后对肿瘤组织切片，并进行TUNEL和HE染色，结果见图13。
图10是(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对裸鼠4T1细胞皮下种植瘤给药后光动力学治疗过程中和治疗后的活体荧光成像图。图10(A)为PBS空白对照和本发明光敏剂1光动力学治疗过程中0分钟的荧光活体成像图，图10(B)为PBS空白对照和本发明光敏剂1光动力学治疗过程中3分钟的荧光活体成像图，图10(C)为PBS空白对照和本发明光敏剂1光动力学治疗过程中5分钟的荧光活体成像图，图10(D)为PBS空白对照和本发明光敏剂1光动力学治疗过程中10分钟的荧光活体成像图，图10(E)为PBS空白对照和本发明光敏剂1光动力学治疗后10分钟的荧光活体成像图，图10(F)为PBS空白对照和本发明光敏剂1光动力学治疗后20分钟的荧光活体成像图，图10(G)为PBS空白对照和本发明光敏剂1光动力学治疗后30分钟的荧光活体成像图，图10(H)为PBS空白对照和本发明光敏剂1光动力学治疗后60分钟的荧光活体成像图。从图10(A)～图10(H)可以看出，随着治疗的进行，光动力学治疗后裸鼠肿瘤部位的荧光显著增强，且治疗结束后，荧光仍然保持，表明肿瘤细胞进入凋亡，表明本发明光敏剂1在光动力学治疗过程中和治疗之后都可以用其荧光的增强来监测治疗效果。
图11为PBS空白对照(图11(A))、光动力学治疗后裸鼠(图11(B))、给药但未进行光动力学治疗的裸鼠(图11(C))的活体荧光成像图。PBS空白对照(图11(A))和给药但未进行光动力学治疗的裸鼠(图11(C))的肿瘤部位的荧光很弱，而光动力学治疗后的裸鼠(图11(B))的肿瘤部位荧光很强。再次说明可以用荧光的增强来指示光动力学治疗过程中细胞的存活状态，即光动力学疗效。
图12是(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对裸鼠4T1细胞皮下种植瘤光动力学治疗后，裸鼠的体重和肿瘤生长曲线图。图12(A)为治疗16天内裸鼠的体重变化，图12(B)为治疗16天内裸鼠肿瘤的体积变化。体重没有明显变化，说明药物的毒性较低；其中，光动力学治疗后小鼠(图例为“1+Light”)的小鼠的肿瘤生长明显受抑制，表明了对肿瘤光动力学治疗的效果优异。
图13是(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐对裸鼠4T1细胞皮下种植瘤光动力学治疗后的肿瘤组织切片的TUNEL和HE染色显微照片。图13(A)是空白对照组的肿瘤组织切片的TUNEL染色显微照片，图13(B)是提供光敏剂黑暗组的肿瘤组织切片的TUNEL染色显微照片，图13(C)是提供光敏剂光动力学治疗组的肿瘤组织切片的TUNEL染色显微照片，图13(D)是空白对照组的肿瘤组织切片的HE染色显微照片，图13(E)是提供光敏剂黑暗组的肿瘤组织切片的HE染色显微照片，图13(F)是提供光敏剂光动力学治疗组的肿瘤组织切片的HE染色显微照片。从图13(C)的荧光表明肿瘤经过此光动力学治疗后以凋亡的路径死亡，从图13(F)的HE染色照片也表明第三组肿瘤组织损伤严重，这都说明(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐可作为光敏剂有效进行光动力学治疗。
综上，本申请提供的一种5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂进行非诊断和治疗方法的光动力学治疗及同步治疗效果监测中的应用，本申请以5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂，与其他光敏剂相比，5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐具有靶向作用，能够靶向锚定细胞的线粒体，且在活细胞线粒体中只表现了微弱的荧光信号，在光动力学治疗过程中，线粒体被光敏剂分子产生的活性氧破坏，并有效诱导细胞快速凋亡，实现了非诊断和治疗方法的光动力学治疗的应用；进一步的，光敏剂分子从线粒体中释放迁移出来，与细胞的细胞质和核仁中的核糖核酸特异性结合，结合后表现了强烈的红色荧光信号，可根据显著增强的荧光信号，实现光动力学治疗中的同步治疗效果监测的应用。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (7)

1.5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述靶向可迁移光敏剂用于非诊断和治疗方法目的的进行光动力学治疗法杀死癌细胞及同步治疗效果监测。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，进行光动力学治疗法杀死癌细胞的方法包括：将样品细胞与所述5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐混合培养，并进行光照处理，诱发所述5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐释放活性氧，破坏所述样品细胞的线粒体，诱导所述样品细胞凋亡。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，破坏所述样品细胞的线粒体的步骤中，所述线粒体膜电位降低。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，同步治疗效果监测的方法包括：进行光动力学治疗法杀样品细胞后，所述5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐从所述样品细胞的线粒体中迁移出来，与所述样品细胞的细胞质和核仁中的核糖核酸特异性结合，荧光强度增强，实现同步治疗效果监测。
6.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐为(E)-4-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-)乙烯基)-1-甲基喹啉碘盐。
7.5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐在制备光动力学治疗法杀死癌细胞及同步治疗效果监测的组合物中的应用。
CN202011375730.1A 2019-12-04 2020-11-30 5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用 Active CN112402608B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011375730.1A CN112402608B (zh) 2020-11-30 2020-11-30 5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用
PCT/CN2020/133586 WO2021110094A1 (zh) 2019-12-04 2020-12-03 线粒体/核糖核酸靶向可迁移光敏探针及其应用
US17/435,268 US20220143184A1 (en) 2019-12-04 2020-12-03 Mitochondrion/ribonucleic acid-targeted and migratable photosensitized probe and application thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011375730.1A CN112402608B (zh) 2020-11-30 2020-11-30 5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112402608A true CN112402608A (zh) 2021-02-26
CN112402608B CN112402608B (zh) 2021-09-07

Family

ID=74828973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011375730.1A Active CN112402608B (zh) 2019-12-04 2020-11-30 5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112402608B (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104840461A (zh) * 2015-04-21 2015-08-19 中国科学院上海药物研究所 一类反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物的用途及组合物
CN107266417A (zh) * 2017-06-27 2017-10-20 广东工业大学 一种吲哚乙烯取代喹啉类衍生物及其制备方法和应用
US20180021259A1 (en) * 2015-02-10 2018-01-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Dye-stabilized nanoparticles and methods of their manufacture and therapeutic use
CN108324960A (zh) * 2018-04-02 2018-07-27 南京工业大学 一种近红外光响应性多功能纳米胶束的制备方法及应用
US20190248917A1 (en) * 2016-02-10 2019-08-15 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
CN111116550A (zh) * 2019-12-04 2020-05-08 深圳先进技术研究院 一种光感应型活细胞核糖核酸荧光探针
US10780090B2 (en) * 2014-07-01 2020-09-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of SUMO activating enzyme
CN111875604A (zh) * 2020-08-11 2020-11-03 南通大学 一类线粒体靶向和光动力治疗的β-咔啉鎓盐的荧光化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10780090B2 (en) * 2014-07-01 2020-09-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of SUMO activating enzyme
US20180021259A1 (en) * 2015-02-10 2018-01-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Dye-stabilized nanoparticles and methods of their manufacture and therapeutic use
CN104840461A (zh) * 2015-04-21 2015-08-19 中国科学院上海药物研究所 一类反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物的用途及组合物
US20190248917A1 (en) * 2016-02-10 2019-08-15 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
CN107266417A (zh) * 2017-06-27 2017-10-20 广东工业大学 一种吲哚乙烯取代喹啉类衍生物及其制备方法和应用
CN108324960A (zh) * 2018-04-02 2018-07-27 南京工业大学 一种近红外光响应性多功能纳米胶束的制备方法及应用
CN111116550A (zh) * 2019-12-04 2020-05-08 深圳先进技术研究院 一种光感应型活细胞核糖核酸荧光探针
CN111875604A (zh) * 2020-08-11 2020-11-03 南通大学 一类线粒体靶向和光动力治疗的β-咔啉鎓盐的荧光化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SOONBUM KWON,ET AL.: "Mitochondria-targeting indolizino[3,2-c]quinolines as novel class of photosensitizers for photodynamic anticancer activity", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
王聪: "胺基取代吲哚乙烯喹啉作为特殊核酸荧光探针的研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112402608B (zh) 2021-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Chan et al. Cell uptake, distribution and response to aluminium chloro sulphonated phthalocyanine, a potential anti-tumour photosensitizer
CN104940950B (zh) 一种肿瘤靶向多肽光敏剂键合物
Zhang et al. An injectable hydrogel co-loading with cyanobacteria and upconversion nanoparticles for enhanced photodynamic tumor therapy
CN103096884B (zh) 癌温热疗法的作用增强剂
CN106866721B (zh) 一种硅酞菁衍生物及其制备生物素受体靶向硅酞菁光敏剂的应用
CN110215438A (zh) 双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法与应用
Xu et al. De Novo Designed Ru (II) Metallacycle as a Microenvironment‐Adaptive Sonosensitizer and Sonocatalyst for Multidrug‐Resistant Biofilms Eradication
CN113861229B (zh) 一种光敏剂分子及其在提高肿瘤滞留时间增强大体积肿瘤治疗中的应用
CN110256313A (zh) 一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用
GB2389531A (en) Photosensitiser and method for production thereof
CN107987081A (zh) 一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用
WO2023001317A1 (zh) 基于切伦科夫效应的酸响应纳米胶束及其制备方法和应用
CN106668871B (zh) 一种抑制乳腺癌细胞生长的光敏型磁性纳米粒体系的制备方法及应用
CN113956242A (zh) 一种诱导免疫原性细胞死亡的光敏剂及其制备方法和应用
US20200222564A1 (en) Compound Amphiphilic Peptide Nanomicelle, Preparation and Use Thereof
Pernot et al. Rational design of an arene ruthenium chlorin conjugate for in vivo anticancer activity
CN112402608B (zh) 5-烷氧基吲哚-3-乙烯基喹啉盐作为靶向可迁移光敏剂的应用
CN111560033A (zh) 一种光控释化合物的合成方法及在肿瘤治疗中的应用
CN110922451A (zh) 一种卟啉修饰的穿膜肽及其制备和应用
CN115109081A (zh) 一种辣椒素衍生化光敏剂及其制备方法与应用
US20220143184A1 (en) Mitochondrion/ribonucleic acid-targeted and migratable photosensitized probe and application thereof
Zhang et al. A NIR-driven green affording-oxygen microrobot for targeted photodynamic therapy of tumors
CN115433219B (zh) 一种具有光动力学性质的极性荧光探针及其制备方法和应用
CN107903258B (zh) 一种脂溶性光敏剂及其制备方法和应用
CN115057798B (zh) 荧光探针、其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Song Guofen

Inventor after: Li Penghui

Inventor after: Wang Huaiyu

Inventor before: Song Guofen

Inventor before: Li Penghui

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant