CN112386741A - 一种自粘性止血人工硬膜修补片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及神经外科手术用材料技术领域，特别是一种自粘性止血人工硬膜修补片及其制备方法。修补片包括人工硬膜基材，人工硬膜基材为多孔海绵结构基材，基材表面涂覆有粘合剂胶层，所用粘合剂为壳聚糖和/或透明质酸。制备方法包括以下步骤：将壳聚糖与透明质酸单独或以一定比例混合，溶解于去离子水中，制成一定浓度的水溶液；将水溶液涂覆于人工硬膜基材表面，形成一定厚度的粘合剂胶层；将人工硬膜冷冻，使表面粘合剂胶层干燥，形成自粘性止血人工硬膜修补片。本发明的修补片可简化手术中的脑(脊)膜修补流程，减少对于医生技术的要求，提高硬膜修补的水密性，有止血功能，缩短手术时间，减少麻醉药物的应用及病人痛苦，降低相应的医疗费用。
Description
技术领域
本发明涉及神经外科手术用材料技术领域，特别是一种自粘性止血人工硬膜修补片及其制备方法。
背景技术
神经外科手术对于切开的硬脑(脊)膜一般需要缝合解剖复位，在没有硬脑(脊)膜缺损的情况下，目前一般用手术缝线缝合，如果存在硬膜缺损，则需要使用自体筋膜或人工材料进行修补。人工硬膜可以分为可吸收材料和不可吸收的高分子聚合材料两种。
绝大多数神经外科手术均需要硬膜解剖缝合复位。硬膜的缝合修补要求水密缝合(就是缝合硬脑膜后，以一定的压力注水，要求缝合处无水的渗漏)，无论是否使用人工硬膜等修补材料，缝合硬脑膜对于手术医生的技术要求均较高，费时费力，熟练的医生在容易缝合的部位一般也需要20分钟以上的时间完成硬膜缝合，有些手术甚至需要30-40分钟的时间完成硬膜缝合。如果有一种人工材料能够将缩短硬膜的缝合时间，或者在某些情况下替代硬膜缝合，不但能够节省医生的时间，减少对于医生技术的要求，加快医生的培养周期，更能够缩短病人的手术时间，减少手术麻醉时间，就能够减少麻醉药物的应用，从而减少手术麻醉对于病人的损伤，降低相应的医疗费用。
人工硬膜可以分为可吸收材料和不可吸收的高分子聚合材料两种。人工硬膜的设计初衷都是作为硬膜缺损的替代材料，作为硬膜缺损的替代材料，往往更为强调材料与组织不能够粘连。人工硬膜具有一定的弹性、韧性和强度，但是多数已有的人工硬膜在设计和生产的过程中单纯追求非组织粘性，所以绝大多数人工硬膜都是不能自行和病人的硬膜粘合的，需要医生或者缝合或者使用医用胶将人工硬膜固定在病人的硬膜上。
在很多情况下，无论是否使用人工硬膜辅助，水密缝合硬膜都是很难做到的。一方面是由于切开的硬膜在手术中会有不同程度的回缩，增加了解剖复位缝合时的张力。一方面是由于很多手术部位位置较深，不便于医生用手进行缝合操作。另外，由于缝合针的截面直径大于缝合线的截面直径，造成脑脊液从硬膜缝合部位的针孔渗漏。所以在很多情况下需要使用医用粘合剂作为硬膜缝合后的补充修补材料。当需要使用粘合剂进行粘合修补硬膜时，一般使用修补材料加医用胶进行粘合修补。
神经外科最常用的医用胶为α-氰基丙烯酸酯。α-氰基丙烯酸酯的作用机理是遇到微量阴离子物质，如人体的血液、体液、创面渗出的组织液时，会迅速发生聚合反应，此类医用胶粘合力较强，但是弹性和韧性不足。同时，由于必须和修补材料同时应用，采用自体肌肉或脂肪时会增加病人的多余损伤。在液体稍多的环境中，α-氰基丙烯酸酯由于发生聚合反应的速度过快，会形成板结块状物，反而不能和粘合的目的物(硬膜)发生很好的粘合，粘合后所形成的固化膜由于弹性不足，也容易发生断裂，进而造成渗漏。另外手术中使用α-氰基丙烯酸酯作为粘合剂时，医生也很难掌握使用的量，用胶过多会造成局部粘合物过硬，容易脱落，用胶过少又会造成粘合力过弱，即使有经验的医生也很难每次均做到合适的用胶量。
我们在日常生活中使用502胶(α-氰基丙烯酸酯乙酯)粘合物体时会体会到，使用类似的胶粘合物体需要表面非常平滑，粘合面不能有过多的肉眼可见的水，同时一定要有两个相对应的物体面，才能完成成功的粘合过程。而这些正是硬膜修补粘合所缺少的，硬膜表面不一定很平整，粘合时会有大量的水(脑脊液)存在，粘合硬膜最好是用一种材料即可(而α-氰基丙烯酸酯粘合硬膜时往往需要使用病人的自体肌肉、筋膜、脂肪等组织配合使用才能勉强完成粘合，加重了病人的损伤)。所以α-氰基丙烯酸酯并不是一种理想的修补硬脑膜的粘合剂，这在多数临床医生中已经有了定论。但是由于没有更理想的材料，所以α-氰基丙烯酸酯仍然是修补硬膜时最常用到的粘合剂。
医用生物蛋白胶是应用频率低于α-氰基丙烯酸酯的另一种粘合剂。由主体胶(主要成分为纤维蛋白原)、催化剂(主要成分为凝血酶)、主体胶溶解液(为灭菌氯化钠溶液)、催化剂溶解液(为灭菌氯化钙溶液)组成。由于本品是血液制品，所以理论上存在传播疾病的危险，同时本品的作用主要是用于手术过程中阻止创面渗出和小静脉出血、防止组织粘连，当用作胶黏剂时粘合力过弱，同时医用蛋白胶价格较贵，也限制了医用蛋白胶用来修补粘合硬膜。
公开号为208892856U的实用新型专利，提供了一种自粘性硬膜补片，包括基底及涂覆在基底表面上的胶层，所述基底为人工硬膜，所述胶层为压敏胶。本专利利用人工硬膜和压敏胶相结合，可以生产一种既有弹性、韧性、强度，又具有较强粘合强度的自粘性人工硬膜，能够在常温下使用，仅需要一定压力就能够与自体组织粘合。但是目前常用的压敏胶多数为工业用途，很难做绝对到对人体无毒、无害、无抗原性，同时多数压敏胶不能在液体过多的环境中应用，由于人体组织中富含各种体液，伤口处富含血液，所以相应限制了普通压敏胶在硬膜粘合中的应用。部分人工硬膜不具有海绵状结构，可能弹性不足。在硬膜缺损的部位，压敏胶会直接和脑组织接触，粘连脑组织，即使使用人工材料将压敏胶与脑组织隔离开，压敏胶也可能通过渗漏的方式与脑组织或多或少的接触，可能造成脑组织损伤。
同样在某些特殊手术中，如脑脊液漏的修补手术，经蝶窦入路颅内肿瘤切除术、颅骨气房或鼻窦的开放封堵、静脉窦破损的修补等，这时候能否有效修补封闭关系到手术的成功与否，甚至关系到病人的生命，非常需要一种简单便捷，具有自粘性，同时能够在组织液较多的环境应用的修补片材料，但是目前在临床中尚没有合适的材料。往往需要取病人的自体组织作为修补材料，不但费时费力，同时也增加了病人的损伤，并且由于必须与医用粘合剂同时使用，由于粘合剂的效果欠佳，也极大的增加了手术的难度和危险性。
综上所述，已有的医用粘合剂往往粘合强度不够，或者弹性和韧性不够，或者安全性不够。理想的医用胶既要具有一定的粘合强度，这种强度需要在一定时间内保持在一定水平，粘合部分需要具有一定的弹性和韧性，需要在有血液和组织液的条件下应用，需要在常温常压下使用，需要安全无毒。到目前为止完全符合要求的医用粘合剂几乎不存在。
发明内容
针对以上不足，本发明提供了一种自粘性止血人工硬膜修补片及其制备方法，可以缩短修补硬膜时间，简化程序，同时在不方便缝合的部位，可以便捷地使用该硬膜修补缺损，易于操作。本产品具有止血功能，可以直接接触脑组织，不会对脑组织造成损伤。
本发明的技术方案为：
一种自粘性止血人工硬膜修补片，包括人工硬膜基材，所述人工硬膜基材为多孔海绵结构基材，基材表面涂覆有粘合剂胶层，所用粘合剂为壳聚糖和/或透明质酸。
所述人工硬膜基材的单面或双面涂覆有粘合剂胶层。
一种自粘性止血人工硬膜修补片的制备方法，包括以下步骤：
S1：将壳聚糖与透明质酸单独或以一定比例单纯混合，溶解于去离子水中，制成一定浓度的水溶液；
S2：将水溶液涂覆于人工硬膜基材表面，形成一定厚度的粘合剂胶层；
S3：将人工硬膜冷冻，使表面粘合剂胶层干燥，形成自粘性止血人工硬膜修补片。
所述步骤S1中，水溶液的浓度为3％-10％。
所述步骤S2中，形成的粘合剂胶层厚度为0.5mm-1mm。
所述步骤S2中，人工硬膜基材初始厚度为4mm-6mm。
本发明利用壳聚糖和/或透明质酸合成胶状物，与人工硬脑(脊)膜相结合，生产自粘性止血人工硬膜修补片，壳聚糖和透明质酸可单独或者以一定比例单纯混合使用。本发明的自粘性止血人工硬膜修补片，可简化手术中的脑(脊)膜修补流程，减少对于医生技术的要求，提高硬膜修补的水密性，同时可以应用于难以手术缝合的部位，也可以应用于硬膜缺损部位。本产品还可以应用于颅骨和硬膜的粘合，部分替代传统的硬膜缝线悬吊，用来止住硬膜与颅骨之间的静脉性出血，避免悬吊过程中缝合针潜在的损伤脑组织的可能性，缩短手术时间，减少手术麻醉时间，减少麻醉药物的应用，减少手术麻醉对于病人的损伤及病人痛苦，降低相应的医疗费用。
附图说明
图1为本发明的自粘性止血人工硬膜修补片立体图。
具体实施方式
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
参考图1，一种自粘性止血人工硬膜修补片，包括人工硬膜基材1，人工硬膜基材1为多孔海绵结构基材，人工硬膜基材1表面涂覆有粘合剂胶层2，所用粘合剂为壳聚糖和/或透明质酸。人工硬膜基材1为人工硬脑膜或硬脊膜，多孔海绵结构基材为可吸收的高分子聚合材料，能被人体所吸收。人工硬膜基材1的单面或双面涂覆有粘合剂胶层2，所用的壳聚糖和透明质酸可以单独使用或单纯混合使用，当混合使用时，其混合比例为任意比例。
壳聚糖是甲壳素在碱性条件下水解脱乙酞基而得到的一种生物高分子，是甲壳素的主要衍生物，也是自然界中唯一的天然碱性多糖。壳聚糖具有许多独特的生物活性，同时有无毒、生物相容性好和易于降解等特点。同时壳聚糖本身具有止血和抗感染的作用。壳聚糖分子结构是由N-乙酰-D-葡萄糖胺与D-葡萄糖胺通过β(1-4)糖苷键连接而成，含有大量可以与其他分子形成氢键的-OH和-NH2基团，当环境pH小于其离子解离常数(6.5)时，-NH2质子化形成-NH3+使分子带正电，这种特性是壳聚糖成为优良的生物粘附材料的基础。壳聚糖本身具有粘性，可直接用做胶粘剂。
透明质酸，又名玻尿酸，是一种由乙酞氨基葡萄糖醛酸聚合而成的酸性粘多糖。易溶于水，而不溶于有机溶剂，其水溶液具有较高的粘度，广泛地存在于生物体的结缔组织中。是动物细胞基质的主要成分，具有保水性、抗菌性、清除自由基、成膜性、促进伤口愈合、生物相容性等重要生理功能，是一种没有抗原性的高分子物质，富有弹性和高度粘性。高分子量的HA分子卷成一紧密的螺圈，这一构象赋予它吸收500-1000倍于自重的水的能力。甚至在吸收了这样多水的情况下，其水溶液的粘度还要比水自身的粘度大1百万倍。透明质酸水溶性好，具有无细胞毒性、无免疫原性、无皮肤刺激性、无遗传毒性和生物可吸收性。
利用多孔的海绵结构做基材，如可被人体吸收的胶原蛋白海绵，将壳聚糖和/或透明质酸涂覆浸润其中，干燥后收缩成为质地较硬的膜状结构，不具有粘性，无需隔离纸隔离，便于保存。遇到水或血后，壳聚糖、透明质酸和多孔的海绵状基材吸收水或血，还原为柔软的具有粘性的膜状物，可以应用于人体脊液渗漏或硬膜破损的部位，起到封堵渗漏，修复硬膜缺损，连接破损的作用，且具有壳聚糖具有止血功能，促进伤口愈合，为手术治疗提供更多的便利和保证。
壳聚糖具有无毒、易于降解等优点，天然壳聚糖提取自纯天然海洋生物甲壳素，其提取成本和生产成本不高。透明质酸广泛存在于生物体的结缔组织中，其获取方式包括动物组织提纯、细菌发酵等多种方式，生产成本较高，透明质酸吸收数倍于自重的水以后仍然粘性较佳，将壳聚糖和透明质酸以一定比例混合，既可以保证人工硬膜手术粘合、修复的效果，又可以有效降低人工硬膜生产成本。
人工硬脑膜和硬脊膜已经在临床应用多年，安全性很高。壳聚糖和透明质酸无毒、生物相容性好和可降解等特点，在体内没有抗原性，均可吸收水分，吸收水分后具有粘性。两种物质作为药品均可以在体内、伤口应用，安全性高。自粘性人工硬膜的应用环境是一个多水、有血的环境，普通胶粘剂很难粘合，容易产生粘合失效、脱落或位移等问题，而壳聚糖和/或透明质酸吸收这里的水分，并将自身转化为粘合剂，将人工硬膜较牢固的粘合在目的部位，不会产生位移，较好地解决了现有人工硬膜无法应用于多血、多水的环境、以及粘合效果不理想等问题。同时壳聚糖、透明质酸具有止血、抗感染等作用，扩大了自粘性人工硬膜的使用范围。
本发明的自粘性止血人工硬膜修补片的制备方法，包括以下步骤：
S1：将水溶性壳聚糖与透明质酸单独或以一定比例单纯混合，溶解于去离子水中，制成3％-10％浓度的水溶液；
S2：将水溶液涂覆于厚度为4mm-6mm的人工硬膜基材1表面，可涂覆于单面或双面，形成厚度为0.5mm-1mm的粘合剂胶层2；
S3：将人工硬膜冷冻，使表面粘合剂胶层2干燥，成为质地较硬的膜状结构，人工硬膜的厚度会随着变薄，缩减为0.5mm～1mm，由于粘合剂胶层2干燥后没有粘性，所以无需用隔离纸隔离；经过消毒后，形成自粘性止血人工硬膜修补片备用。
使用时，直接将自粘性止血人工硬膜修补片贴敷于人体硬膜渗漏或缺损处表面，壳聚糖和/或透明质酸的粘合剂胶层2吸收体液，变为具有粘性的胶，与人体硬膜紧密粘连，无需人工缝合，同时人工硬膜吸水恢复弹性和韧性，起到隔绝水的作用，共同起到封堵脑脊液漏或连接缺损的作用。由于壳聚糖、透明质酸、人工硬膜基材均是无毒、生物相容性好的物质，并且具有止血、抗菌的作用，所以可以良好的封堵脑脊液漏，且不会对自身神经组织造成损伤，应用方便快捷，医生修补时间短，缩短病人的手术时间，减少手术麻醉时间，减少麻醉药物的应用，减少手术麻醉对于病人的损伤及病人痛苦，降低相应的医疗费用。
本产品可应用于硬膜和颅骨骨缘之间的止血，替代硬膜缝合，或作为硬膜缝合修补的补充，可以应用于脑脊液漏的修补，手术中颅骨窦腔的封堵，也可以用于修补难以缝合的硬膜缺损。简化硬膜修补缝合过程，为手术医生将节约大量时间，为病人提供更好的保证。同时本产品将避免部分病人手术中取利用自体脂肪或筋膜修补硬膜，减少了病人的损伤。本产品也可应用于神经、血管、肠道吻合口的贴附，防止漏，为手术提供更多保证。
实施例1：
制作自粘性止血人工硬膜修补片：选用可吸收胶原蛋白海绵作为基材，将水溶性壳聚糖溶解于去离子水中，制成7％浓度的溶液，刷于4mm厚胶原蛋白海绵基材上，胶层厚度0.5mm左右，冷冻干燥，消毒后备用。
动物实验：实验组取15只大鼠，颅顶部开窗，硬膜切开，并剪除硬膜，造成一个直径约3mm的硬膜缺损。其中15只大鼠，将边长6mm的自粘性止血人工硬膜修补片贴敷于大鼠硬膜缺损表面。5分钟后手术显微镜下观察硬膜缺损修补处是否有脑脊液渗漏，并记录。缝合大鼠头皮，并饲养。1周后，大鼠头部皮肤切口均愈合良好。麻醉状态下打开大鼠头部皮肤缝合处，观察硬膜缺损修补处是否存在脑脊液渗漏。
实施例2：
制作自粘性止血人工硬膜修补片：选用可吸收胶原蛋白海绵作为基材，将透明质酸溶解于去离子水中，制成3％浓度的溶液，刷于5mm厚胶原蛋白海绵基材上，胶层厚度1mm左右，冷冻干燥，消毒后备用。
动物实验：实验组取15只大鼠，颅顶部开窗，硬膜切开，并剪除硬膜，造成一个直径约3mm的硬膜缺损。其中15只大鼠，将边长6mm的自粘性止血人工硬膜修补片贴敷于大鼠硬膜缺损表面。5分钟后手术显微镜下观察硬膜缺损修补处是否有脑脊液渗漏，并记录。缝合大鼠头皮，并饲养。1周后，大鼠头部皮肤切口均愈合良好。麻醉状态下打开大鼠头部皮肤缝合处，观察硬膜缺损修补处是否存在脑脊液渗漏。
实施例3：
制作自粘性止血人工硬膜修补片：选用可吸收胶原蛋白海绵作为基材，将3克壳聚糖，1克透明质酸，溶解于去离子水中，制成30毫升溶液，其中壳聚糖浓度10％、透明质酸浓度3.3，将溶液刷于6mm厚胶原蛋白海绵基材上，胶层厚度0.8mm左右，冷冻干燥，消毒后备用。
动物实验：实验组取30只大鼠，颅顶部开窗，硬膜切开，并剪除硬膜，造成一个直径约3mm的硬膜缺损。其中15只大鼠，将边长6mm的自粘性止血人工硬膜修补片贴敷于大鼠硬膜缺损表面，5分钟后手术显微镜下观察硬膜缺损修补处是否有脑脊液渗漏，并记录。缝合大鼠头皮，并饲养。1周后，大鼠头部皮肤切口均愈合良好。麻醉状态下打开大鼠头部皮肤缝合处，观察硬膜缺损修补处是否存在脑脊液渗漏。
对照组：另外15只大鼠作为对照组，同样切开并剪除硬膜，造成一个直径约3mm的硬膜缺损，将边长6mm的普通胶原蛋白硬膜贴敷于大鼠硬膜表面。5分钟后手术显微镜下观察硬膜缺损修补处是否有脑脊液渗漏，并记录。缝合大鼠头皮，并饲养。1周后，大鼠头部皮肤切口均愈合良好。麻醉状态下打开大鼠头部皮肤缝合处，观察硬膜缺损修补处是否存在脑脊液渗漏。
三组实施例和对照组实验结果如表1如示：
表1：
由实验结果可见，本发明的自粘性止血人工硬膜修补片对于脑脊液漏的封堵和破损修补具有统计学意义，并且对于周围组织没有明显的毒副作用。同时本产品将避免部分病人手术中取利用自体脂肪或筋膜修补硬膜，减少了病人的损伤。不会对自身神经组织造成损伤，应用方便快捷。本修补片无需人工缝合，医生修补时间短，缩短病人的手术时间，减少手术麻醉时间，减少麻醉药物的应用，减少手术麻醉对于病人的损伤及病人痛苦，降低相应的医疗费用。为手术医生将节约大量时间，为病人提供更好的保证。
以上公开的仅为本发明的实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种自粘性止血人工硬膜修补片，其特征在于，包括人工硬膜基材(1)，所述人工硬膜基材(1)为多孔海绵结构基材，基材表面涂覆有粘合剂胶层(2)，所用粘合剂为壳聚糖和/或透明质酸。
2.根据权利要求1所述的自粘性止血人工硬膜修补片，其特征在于，所述人工硬膜基材(1)的单面或双面涂覆有粘合剂胶层(2)。
3.一种自粘性止血人工硬膜修补片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将壳聚糖与透明质酸单独或以一定比例单纯混合，溶解于去离子水中，制成一定浓度的水溶液；
S2：将水溶液涂覆于人工硬膜基材(1)表面，形成一定厚度的粘合剂胶层(2)；
S3：将人工硬膜冷冻，使表面粘合剂胶层(2)干燥，形成自粘性止血人工硬膜修补片。
4.根据权利要求3所述的自粘性止血人工硬膜修补片的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，水溶液的浓度为3％-10％。
5.根据权利要求3所述的自粘性止血人工硬膜修补片的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，形成的粘合剂胶层(2)厚度为0.5mm-1mm。
6.根据权利要求3所述的自粘性止血人工硬膜修补片的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，人工硬膜基材(1)初始厚度为4mm-6mm。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20211108 Address after: 310023 room 201-2, building 1, No. 181, Wuchang Avenue, Wuchang Street, Yuhang District, Hangzhou, Zhejiang Province Applicant after: Pengtuo Biotechnology (Hangzhou) Co.,Ltd. Address before: 100032 No.11, gate 17, 6th floor, No.45, Chenggen South Street, Xihuang, Xicheng District, Beijing Applicant before: Meng Guolu |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210223 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |