CN112386592A - 3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3‑正戊基苯并[c]噻吩酮的β‑环糊精或其衍生物的包合物及其用途，使用β环糊精或其衍生物对3‑正戊基苯并[c]噻吩酮包合，有效改善3‑正戊基苯并[c]噻吩酮水溶性，适用于临床中多种液体制剂的制备。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物及其制备方法和用途。
背景技术
血小板在人体内起到凝血、止血以及修复破损血管的作用，同时也是血栓形成的组分之一，在动脉粥样硬化以及缺血性脑血管等病理过程中都有血栓的形成，因而抗血栓作用将有助于心脑血管疾病的预防和治疗。
3-正戊基苯并[c]噻吩酮是专利CN102267977B公开发明的化合物之一，是新一代人工合成的心脑血管治疗药物，其固有的分子结构显示有更优的细胞膜穿透性和抗氧化作用。经实验室药理研究证实，其具有比上市药物丁苯酞更好的抗血小板聚集作用。然而，3-正戊基苯并[c]噻吩酮难溶于水，本身呈液态，不适宜制备成固体制剂，需要使其溶解在适当溶剂中，制备成液体制剂，因此如何提高正戊基苯并[c]噻吩酮的水溶性是人们亟待解决的技术问题。
发明内容
本文发明针对现有技术不足，提供了一种水溶性良好的3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物。
本发明具体技术方案如下：
一种3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物，其中3-正戊基苯并[c]噻吩酮和β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1:1～1:20，优选1:5～1:15。
所述的β-环糊精及其衍生物包括，但不限定于β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的一种或几种；优选的为羟丙基-β-环糊精。
本发明的另一个目的是提供一种3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物包合物的制备方法。具体采用的技术方案如下：
将β-环糊精或其衍生物溶解于水、乙醇、异丙醇、丙二醇中的一种或者几种的溶剂混合物中，制成固含量1-50％的溶液，将3-正戊基苯并[c]噻吩酮直接加入或者采用适量的溶媒溶解后加入到β-环糊精或其衍生物的溶液中，室温下搅拌，即得3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物溶液。
优选的，上述溶解3-正戊基苯并[c]噻吩酮的溶剂为乙醇。
本发明的另一个目的是提供了3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物包合物的用途，将含有3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精及其衍生物的包合物溶液用于制备3-正戊基苯并[c]噻吩酮的液体制剂。
所述的为输液、水针或粉针，如3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物包合物注射液，可以加入葡萄糖、氯化钠等渗透压调节剂，可以加入盐酸或氢氧化钠等pH调节剂，也可以加入甘露醇等赋形剂。
本发明优点：
本发明解决了3-正戊基苯并[c]噻吩酮水不溶性问题，可以将其开发成临床适用的多种液体剂型，如输液、水针或者粉针等，相较于其他固体制剂提高了药物的生物利用度，具有很大的应用前景。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，该实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
下面结合具体实施例对本发明进一步说明。
实施例1：包合试剂的筛选
方案1：3-正戊基苯并[c]噻吩酮的羟丙基-β-环糊精包合物的制备
依据下面表格用量，称量3-正戊基苯并[c]噻吩酮和羟丙基-β-环糊精，加入溶剂持续搅拌至溶液澄清。
方案2：3-正戊基苯并[c]噻吩酮的羟丙基-吐温水溶液的制备
取3-正戊基苯并[c]噻吩酮29mg和3.55g吐温80(3-正戊基苯并[c]噻吩酮和吐温80的摩尔比为1:63)，加入100ml水中，搅拌溶解。
比较方案1中各摩尔比下的包合情况，当3-正戊基苯并[c]噻吩酮和β-环糊精或其衍生物的摩尔比1:1～1:5包合时需要用到3-15％的乙醇(或异丙醇)水混合溶剂包合，摩尔比为1:5～1:10包合时用到的乙醇占比很少，摩尔比为1:10～1:15时包合用的羟丙基-β-环糊精量较1:15～1:20包合用量少。确定3-正戊基苯并[c]噻吩酮和β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1:1～1:20，优选1:5～1:15。
比较方案1和方案2，方案1中3-正戊基苯并[c]噻吩酮和β-环糊精摩尔比为1:10时在不加入乙醇或异丙醇的水中溶解所用的环糊精用量比方案2中用到的吐温80用量少，说明羟丙基-β-环糊精增溶能力更强。
实施例2：制备3-正戊基苯并[c]噻吩酮的羟丙基-β-环糊精包合物氯化钠输液
取羟丙基-β-环糊精18.2g溶解于1000ml水中，加入3-正戊基苯并[c]噻吩酮0.29g，持续搅拌直至溶液澄清，加入9g氯化钠溶解，经过滤器(1μm、0.45μm、0.22μm)粗滤、精滤后，灌装，经121℃灭菌15min。
实施例3：制备3-正戊基苯并[c]噻吩酮的羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉针
取羟丙基-β-环糊精18.2g溶解于1000ml水中，加入3-正戊基苯并[c]噻吩酮0.29g，持续搅拌直至溶液澄清，加入甘露醇10g溶解，灌装，置于冷冻机中，干燥压盖，即得冻干粉针。
Claims (8)
1.一种3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物，其特征在于：含有3-正戊基苯并[c]噻吩酮和β-环糊精或其衍生物，3-正戊基苯并[c]噻吩酮和β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1:1～1:20。
2.如权利要求1所述的3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物，其特征在于3-正戊基苯并[c]噻吩酮和β-环糊精或其衍生物的摩尔比为1:5～1:15。
3.如权利要求1中所述的3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物，其特征在于：所述β-环糊精或其衍生物选自β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精中的一种或几种。
4.如权利要求1中所述的3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物，其特征在于：所述β-环糊精衍生物是羟丙基-β-环糊精。
5.如权利要求1-4任一项所述的3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物的制备方法，其特征在于：将β-环糊精或其衍生物溶解于水、乙醇、异丙醇、丙二醇中的一种或几种的混合溶剂中，制成固含量1-50％的溶液，将3-正戊基苯并[c]噻吩酮加入到β-环糊精或其衍生物溶液中，室温下搅拌，即得3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物溶液。
6.如根据权利要求5所述的3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物制备方法，其特征在于：先将3-正戊基苯并[c]噻吩酮溶解于乙醇，再加入到β-环糊精或其衍生物溶液中，室温下搅拌，即得3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物溶液。
7.如权利要求1-4任一项所述的3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物的用途，其特征在于：将含有3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物溶液用于制备3-正戊基苯并[c]噻吩酮的液体制剂。
8.如权利要求7所述的3-正戊基苯并[c]噻吩酮的β-环糊精或其衍生物的包合物的用途，其特征在于：所述液体制剂为输液、水针或粉针。
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