CN112386522B

CN112386522B - 一种水杨酸超分子制剂及其制备方法

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Publication number: CN112386522B
Application number: CN201910742157.4A
Authority: CN
Inventors: 黄洁芳; 蒋丽刚; 毕永贤; 王晗宁
Original assignee: Proya Cosmetics Co Ltd
Current assignee: Proya Cosmetics Co Ltd
Priority date: 2019-08-13
Filing date: 2019-08-13
Publication date: 2022-03-18
Anticipated expiration: 2039-08-13
Also published as: CN112386522A

Abstract

本发明涉及一种水杨酸超分子制剂及其制备方法，其特征在于由以下质量百分比的组分组成：15~50%水杨酸，18~25%聚季铵盐‑61，15~35%多元醇，15~25%蒙脱土；所述多元醇为异己二醇和异戊二醇的一种或它们任意比的混合物。本发明所得水杨酸超分子制剂具有水分散性好、刺激性低、生物利用率高等优点，方便添加到医用敷料、化妆品等产品中。

Description

一种水杨酸超分子制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及化妆品制备技术领域，特别涉及一种水杨酸超分子制剂及其制备方法。

背景技术

水杨酸，是β-羟基酸的一种。水杨酸具有角质调节、毛孔疏通、收缩毛孔、控油、抗炎等功效，在化妆品中有广泛应用。但水杨酸存在以下应用问题：水杨酸其在20 ℃时水中溶解度为2 g/L，几乎不溶于水，直接添加至护肤品配方中易生成结晶析出，降低其生物利用度；而为了保证产品的稳定性，避免水杨酸的结晶析出，在实际应用中常需要使用大量酒精先将其溶解后，再添加大量表面活性剂帮助其溶于水中。但护肤品中高含量的酒精和表面活性剂会给肌肤带来刺激，并且中国消费者不喜欢含大量酒精的化妆品，因此限制了水杨酸在配方中的足量添加，导致产品效果不显著。

目前，用于解决水杨酸在化妆品中应用问题的方法包括化学改性、脂质体化、微胶囊化、超分子化等。水杨酸衍生物包括甜菜碱水杨酸盐、辛酰水杨酸、十三烷醇水杨酸酯等，这类物质通过化学改性，一定程度上改善了其溶解性或刺激性问题，但与水杨酸相比，这类水杨酸衍生物均在功效方面大打折扣。中国发明专利《水杨酸脂质体和其系列外用制剂的制备方法及在痤疮治疗中应用》（ZL 201010146934.8）以脂质体为载药系统，将水杨酸包合，然后赋予其乳剂、凝胶剂、霜剂等外用剂型，可减少水杨酸对皮肤的刺激性，同时延长作用时间，具有较好的疗效，但对于水剂型产品，特别是透明体系产品，仍存在不便于应用的问题。中国发明专利《一种装载水杨酸的复合壁材微胶囊及其制备方法》（ZL201810022817.7）采用包结络合法在水杨酸表面包裹由β-环糊精和羧甲基纤维素钠或乙基纤维素复配得到的壁材，最终得到一种装载水杨酸的复合壁材微胶囊，从而提高了水杨酸在水中的分散性，但其形成的胶囊较硬，存在硬质颗粒感，影响化妆品的涂抹性。中国发明专利《水溶性超分子复合物》（ZL 201580063447.6）采用水溶性嵌段共聚物和至少一种关联凝胶佐剂形成水杨酸及其衍生物的水溶性超分子复合物，有效解决了水杨酸的析出问题，但该水溶性超分子复合物为糊状物质，添加入化妆品中，其即时涂抹感非常厚重，涂抹后肤感也很黏腻，直接影响了化妆品应该具有的愉悦使用感。

超分子是指两个或两个以上化合物分子通过分子间非共价键作用，自发组装形成的具有高度复杂且有规律的组织体。一般而言，分子间作用力主要包括大环作用、氢键、静电作用、堆叠作用、疏水/亲水作用、配位键等，通过上述分子间非共价键作用组装而成的超分子，可以在保持活性物原有活性的前提下，改善其溶解性、渗透性以及稳定性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种水杨酸超分子制剂及其制备方法，所得水杨酸超分子制剂具有水分散性好、刺激性低、生物利用率高等优点，方便添加到医用敷料、化妆品等产品中。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种水杨酸超分子制剂，其特征在于由以下质量百分比的组分组成：15~50%水杨酸，18~25%聚季铵盐- 61，15~35%多元醇，15~25%蒙脱土；所述多元醇为异己二醇和异戊二醇的一种或它们任意比的混合物。

一种水杨酸超分子制剂的制备方法，其特征在于采用以下步骤：

A：按质量百分比称取15~50%水杨酸，18~25%聚季铵盐- 61，15~35%多元醇，15~25%蒙脱土；所述多元醇为异己二醇和异戊二醇的一种或它们任意比的混合物；

B：称取适量无水乙醇，将步骤A称取的水杨酸与无水乙醇按照质量比1:5在室温下混合，搅拌至水杨酸完全溶解，得水杨酸乙醇溶液；

C：将步骤A称取的聚季铵盐-61和多元醇在室温下混合，搅拌至聚季铵盐-61完全分散于多元醇中，得聚季铵盐-61多元醇分散溶液；

D：在48~62 ℃下，将步骤B所得水杨酸乙醇溶液与步骤C所得聚季铵盐-61多元醇分散溶液混合，使用搅拌器在300~450 rpm转速下搅拌40~60 min，得混合液；将所得混合液，按照质量比1:10，在48~62 ℃下滴加到去离子水中，保温搅拌30~50 min，搅拌速度为300~450 rpm，得乳白色均一体；将所述乳白色均一体在进料温度为50 ℃、进风温度为120~140 ℃、进料流量为0.8 ~1.3 L/h的条件下进行喷雾干燥，去除乙醇和水，控制所得粉体水含量低于5%，干燥完成得水杨酸阳离子聚合物粉体；

E：把步骤A称取的蒙脱土在121 ℃鼓风烘箱中烘干至水分含量低于3%，并在干燥器中冷却至室温；然后将步骤D所得水杨酸阳离子聚合物粉体与干燥后的蒙脱土混合，装入行星球磨机进行干法球磨，控制转速为450~550 rpm，球磨时间4~6.5 h，球料比8~12:1，磨球直径5 mm，球磨完成即得水杨酸超分子制剂。

所得水杨酸超分子制剂具有良好的水溶性和较低的刺激性，方便加入到医用敷料、化妆品、药品等产品中。

本发明所述水杨酸、无水乙醇为分析纯。

本发明所述聚季铵盐-61，英文INCI名为POLYQUATERNIUM-61，生产商为日油株式会社，商品名为Lipidure S，在已使用化妆品原料名称目录（2015版）编号为03938，是一类由2-甲基丙烯酰羟乙基磷脂酰胆碱（MPC）与疏水性单体聚合所形成的共聚物。这种磷脂质聚合物常温下为固体粉末，可分散于多元醇体系中，当体系中加入水杨酸时，其疏水端能自发与水杨酸结合，将水杨酸包裹其中，形成表面带正电荷的内疏水外亲水型聚合物分散液。由于形成的聚合物表面具有与细胞膜构成相同的磷脂质结构，因此包裹有水杨酸的阳离子聚合物亲肤性更佳，能有效提高水杨酸的生物利用率。

本发明所述蒙脱土，英文INCI名为MONTMORILLONITE，在已使用化妆品原料名称目录（2015版）编号为04675，是一类层状无机离子粘土。蒙脱土的基本结构单元是由两层硅氧四面体中间夹着一层铝氧八面体构成的层状结构，主体层板带负电荷，为中和其所带负电荷，层间会吸附Li，Na，Rb，Cs，Ca等阳离子水合物以平衡晶体的电负性。由于这些离子不适合于四面体，导致层间结合力非常弱，因此可通过固相反应，实现蒙脱土层间阳离子交换，将步骤4制备得到的水杨酸阳离子聚合物粉体组装到层间区域形成超分子复合材料。市售产品可选择Kunimine Japan公司生产的蒙脱土，商品名为Kunipia F。

本发明所述异己二醇、异戊二醇均为分析纯。异戊二醇生产商为日本可乐丽株式会社，商品名为KURARAY，在已使用化妆品原料名称目录（2015版）编号为07841；异己二醇，又称2-甲基-2,4-戊二醇，为ARKEMA公司生产，商品名为Hexasol，在已使用化妆品原料名称目录（2015版）编号为03187。聚己二醇和异戊二醇不仅是溶剂，能分散聚季铵盐-61，还是一类非常好的偶联剂，在水杨酸阳离子聚合物粉体组装到蒙脱土层间区域形成超分子复合材料的过程中，能使形成的超分子复合材料稳定性更好。

本发明所用搅拌器为IKA公司R20搅拌器；所用行星球磨机型号为PULVERISETTE6，购自德国飞驰公司，所用喷雾干燥机购于瑞士BUCHI公司，型号为B-290，带B-295有机溶剂回收装置。

本发明利用聚季铵盐-61的结构特性，首先用聚季铵盐-61多元醇分散溶液对用无水酒精溶解后的水杨酸进行包裹，形成外亲水内疏水的阳离子聚合物溶液，经喷雾干燥去除体系中的乙醇和水后，获得水杨酸阳离子聚合物粉体；然后采用干法球磨蒙脱土，在机械力研磨下通过静电作用，将包裹有水杨酸的正电荷粉体自组装至蒙脱土层间，经和蒙脱土层间负电荷结合，并在聚己二醇，异戊二醇等油水两亲成分的偶联作用下，形成稳定的水杨酸超分子制剂。

本发明具有以下优点：1、由于蒙脱土具有良好的片层结构，在机械搅拌情况下，可以形成稳定的三维网络结构，具有良好的悬浮力，在水中具有良好的分散性，无需借助高含量乙醇，即可将水杨酸足量添加至医用敷料或护肤品配方中，且在配方中不会析出，应用方便，解决了水杨酸难溶解、不利于运用的问题。2、本发明将水杨酸制备成超分子制剂后，方便添加到医用敷料或者化妆品中，在高含量添加的情况下，不会析出；另外水杨酸被聚季铵盐-61包裹后，降低了对肌肤的刺激性，具有刺激性低的优点。3、水杨酸脂溶性较差，将其用含磷脂酰胆碱基团的聚合物进行包裹后，亲肤性更强，更利于其渗透，能有效提高水杨酸的生物利用率。

为证实本发明所制备水杨酸及其衍生物的超分子制剂的有益效果，进行了以下实验。

超分子形成确认：

选取水杨酸纯品作为样品A，实施例1制备的水杨酸超分子制剂作为样品B，通过DSC差示扫描量热法来确认超分子的形成，以10 ℃/ min的速度升温，在10~300 ℃温度范围进行扫描，结果如图1所示。

由图1可知，样品A在159 ℃及231 ℃附近均有特征峰，其中159 ℃为水杨酸的融点，231 ℃为水杨酸的气化峰，而经超分子化处理的样品B曲线平滑，水杨酸特征峰消失，说明已形成了新的稳定结构，可表征其超分子结构的形成。

刺激性试验：

为证明本发明所述水杨酸超分子制剂安全温和，按照《化妆品安全技术规范》（2015版）中人体皮肤斑贴试验的相关要求进行如下测试：

选择30名18~60岁符合试验要求的志愿者作为受试者，选用面积不超过50 mm²，深度约1 mm的合格斑试器材。将实施例1所述水杨酸超分子制剂添加至精华乳基质中，其组成见表1，添加量为4%（相当于精华乳中水杨酸添加量为2%），作为样品A，同时将水杨酸纯品加至相同基质的精华乳配方中，添加量为2%，作为样品B。分别取0.02 g样品A与0.02 g样品B放入斑试器小室内，将斑试器用低致敏胶带贴敷于受试者的背部，用手掌轻压使之均匀地贴敷于皮肤上，持续24 h。分别于去除受试物斑试器后30 min（待压痕消失后）、24 h和48 h按表2标准观察皮肤反应，并记录观察结果。30例受试者中出现1级皮肤不良反应的人数多于5例，或2级皮肤不良反应的人数多于2例，或出现任何1例3级或3级以上皮肤不良反应时，判定受试物对人体有皮肤不良反应。试验结果如表3所示。

表1 精华乳配方

表2皮肤封闭型斑贴试验皮肤反应分级标准

表3 刺激性试验测试结果

注：1^（13）表示不良反应人数为1，对应受试者编号为13；

2^{（6，18，27）}表示不良反应人数为2，对应受试者编号为6、18、27；

3^{（3，13, ,22）}表示不良反应人数为3，对应受试者编号为3、13、22；

4^{（13，18,22,27）}表示不良反应人数为4，对应受试者编号为13、18、22、27；

2^{（3, 27）}表示不良反应人数为2，对应受试者编号为3、27。

由表3可知，在驻留类化妆品允许添加的水杨酸最大添加量（2%）下，本发明制备的水杨酸超分子制剂对人体无皮肤不良反应，而未经超分子化处理的水杨酸对人体有皮肤不良反应。这说明水杨酸经过超分子化处理后，能避免高浓度水杨酸与皮肤直接接触，显著降低其刺激性，有效避免其可能导致的泛红、刺痛及脱皮等不适感。

功效性测试

为证实本专利所述水杨酸超分子制剂具有优异的祛痘功效，进行如下试验：

选取30名轻度或中度痤疮者（参考 Pill Sburv 及国际改良痤疮粉剂法诊断中轻度痤疮者），其中男性12名，女性18名，年龄在18~35岁之间，病程1~3年，志愿者排除条件符合《化妆品接触性皮炎诊断标准及处理原则》纳入、排除标准。将志愿者分为2组，要求每组志愿者每日早、晚两次于面部清洁后于有皮损处局部使用祛痘精华乳，各组祛痘精华乳的基质相同（同表1），其中试验组中添加有5%实施例2所述超分子水杨酸（相当于体系中水杨酸含量为0.9%），对照组添加0.9%水杨酸。

测试周期为4周，使用期间停用其它药物或护肤品。在第0和第4周，分别对2组受试者面部皮损数目（粉刺、丘疹、脓疱）进行计数，并按照以下评价标准进行评价。

疗效指数=（使用前总皮损数—使用后总皮损数）/使用前总皮损数×100%；

有效率=（基愈人数+显效人数）/总人数×100%；

基愈为疗效指数≥90%；

显效为60% ≤疗效指数 < 90%；

有效为20% ≤疗效指数 < 60%；

无效为疗效指数 < 20%；评价结果见表4。

表4各组祛痘效果统计表

从表4结果可看出，与水杨酸对比，本发明所述水杨酸超分子制剂，对于痤疮的改善效果更为显著，这是因为超分子水杨酸制剂与皮肤亲和性更佳，利于水杨酸的渗透，可显著提高其生物利用率，从而发挥更优异的功效。

综上所述，本发明所得水杨酸超分子制剂具有水分散性好，刺激性低，生物利用率高，方便应用，可制备水杨酸高含量产品等优点。

附图说明

图1为水杨酸超分子结构确认的差示扫描量热法图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不局限于以下实施例。

实施例1：一种水杨酸超分子制剂及其制备方法，其特征在于，采用以下步骤：

A：按质量百分比称取50%水杨酸，20%聚季铵盐- 61，15%多元醇，15%蒙脱土；所述多元醇为异己二醇和异戊二醇的一种或它们任意比的混合物；

D：在48 ℃下，将步骤B所得水杨酸乙醇溶液与步骤C所得聚季铵盐-61多元醇分散溶液混合，使用搅拌器在450 rpm下搅拌60 min；然后将所得混合液，按照质量比1:10，滴加至48 ℃的去离子水中，使用搅拌器在450 rpm下保温搅拌30 min，得乳白色均一体，所述乳白色均一体在进料温度为50 ℃，进风温度140 ℃，进料流量1.0 L/h条件下进行喷雾干燥，去除乙醇和水，控制所得粉体中水的质量含量低于5%，得水杨酸阳离子聚合物粉体；

E：把步骤A称取的蒙脱土在121 ℃鼓风烘箱中烘干至水分含量低于3%，并在干燥器中冷却至室温。将步骤4所得水杨酸阳离子聚合物粉体与已经干燥的蒙脱土混合，装入行星球磨机进行干法球磨，控制转速550 rpm，球磨时间6 h，球料比8:1，磨球直径5 mm，球磨完成即得水杨酸超分子制剂；

实施例2：一种水杨酸超分子制剂及其制备方法，其特征在于，采用以下步骤：

A：按质量百分比称取15%水杨酸，25%聚季铵盐- 61，35%多元醇，25%蒙脱土；所述多元醇为异己二醇和异戊二醇的一种或它们任意比的混合物；

D：在55 ℃下，将步骤B所得水杨酸乙醇溶液与步骤C所得聚季铵盐-61多元醇分散溶液混合，使用搅拌器在380 rpm下搅拌55 min；然后将所得混合液，按照质量比1:10，滴加至55 ℃的去离子水中，使用搅拌器在380 rpm下保温搅拌38 min，得乳白色均一体，所述乳白色均一体在进料温度为50 ℃，进风温度130 ℃，进料流量0.8 L/h条件下进行喷雾干燥，去除乙醇和水，控制所得粉体中水的质量含量低于5%，得水杨酸阳离子聚合物粉体；

E：把步骤A称取的蒙脱土在121 ℃鼓风烘箱中烘干至水分含量低于3%，并在干燥器中冷却至室温。将步骤D所得水杨酸阳离子聚合物粉体与已经干燥的蒙脱土混合，装入行星球磨机进行干法球磨，控制转速480 rpm，球磨时间5 h，球料比10:1，磨球直径5 mm，球磨完成即得水杨酸超分子制剂。

实施例3：一种水杨酸超分子制剂及其制备方法，其特征在于，采用以下步骤：

A：按质量百分比称取30%水杨酸，18%聚季铵盐- 61，32%多元醇，20%蒙脱土；所述多元醇为异己二醇和异戊二醇的一种或它们任意比的混合物；

D：在62 ℃下，将步骤B所得水杨酸乙醇溶液与步骤C所得聚季铵盐-61多元醇分散溶液混合，使用搅拌器在300 rpm下搅拌45 min；然后将所得混合液，按照质量比1:10，滴加至62 ℃的去离子水中，使用搅拌器在300 rpm下保温搅拌50 min，得乳白色均一体，所述乳白色均一体在进料温度为50 ℃，进风温度120 ℃，进料流量1.1 L/h条件下进行喷雾干燥，去除乙醇和水，控制所得粉体中水的质量含量低于5%，得水杨酸阳离子聚合物粉体；

E：把步骤A称取的蒙脱土在121 ℃鼓风烘箱中烘干至水分含量低于3%，并在干燥器中冷却至室温。将步骤D所得水杨酸阳离子聚合物粉体与已经干燥的蒙脱土混合，装入行星球磨机进行干法球磨，控制转速450 rpm，球磨时间4 h，球料比12:1，磨球直径5 mm，球磨完成即得水杨酸超分子制剂。

实施例4：一种水杨酸超分子制剂及其制备方法，其特征在于，采用以下步骤：

A：按质量百分比称取40%水杨酸，22%聚季铵盐- 61，20%多元醇，18%蒙脱土；所述多元醇为异己二醇和异戊二醇的一种或它们任意比的混合物；

D：在58 ℃下，将步骤B所得水杨酸乙醇溶液与步骤C所得聚季铵盐-61多元醇分散溶液混合，使用搅拌器在420 rpm下搅拌40 min；然后将所得混合液，按照质量比1:10，滴加至58 ℃的去离子水中，使用搅拌器在420 rpm下保温搅拌40 min，得乳白色均一体，所述乳白色均一体在进料温度为50 ℃，进风温度135 ℃，进料流量1.3 L/h条件下进行喷雾干燥，去除乙醇和水，控制所得粉体中水的质量含量低于5%，得水杨酸阳离子聚合物粉体；

E：把步骤A称取的蒙脱土在121 ℃鼓风烘箱中烘干至水分含量低于3%，并在干燥器中冷却至室温。将步骤D所得水杨酸阳离子聚合物粉体与已经干燥的蒙脱土混合，装入行星球磨机进行干法球磨，控制转速520 rpm，球磨时间6.5 h，球料比10:1，磨球直径5 mm，球磨完成即得水杨酸超分子制剂。

Claims

1.一种水杨酸超分子制剂的制备方法，其特征在于采用以下步骤：

D：在48~62 ℃下，将步骤B所得水杨酸乙醇溶液与步骤C所得聚季铵盐-61多元醇分散溶液混合，使用搅拌器在300~450 rpm转速下搅拌40~60 min，得混合液；将所得混合液，按照质量比1:10，在48~62 ℃下滴加到去离子水中，保温搅拌30~50 min，搅拌速度为300~450rpm，得乳白色均一体；将所述乳白色均一体在进料温度为50 ℃、进风温度为120~140 ℃、进料流量为0.8 ~1.3 L/h的条件下进行喷雾干燥，去除乙醇和水，控制所得粉体中水含量低于5%，干燥完成得水杨酸阳离子聚合物粉体；