CN112384211B - 用于癌症恶病质的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗受试者中的癌症恶病质的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有通式I：(I)；其中‑R1是C1‑C6烷基，所述烷基带有至多五个‑OR2取代基，其中R2表示氢或C1‑C6烷基，或其中‑OR2表示(R)‑3‑羟基丁酸酯部分；或‑R1是衍生自醇HOR1的部分，其中所述醇是糖。通常，本发明还提供了与恶病质相关的病症，例如肌肉萎缩的治疗。
Description
发明领域
本发明涉及用于预防或治疗受试者中的恶病质，特别是与癌症有关的恶病质的化合物。
发明背景
癌症恶病质是癌症患者遭受的消耗综合征，其特征在于体重减轻、厌食，乏力和贫血。它导致患者的不自主肌肉丧失。恶病质不利地影响患者抵抗感染以及承受化学疗法和放射疗法治疗的能力。因此，患者的身体开始消瘦。
食物摄入的减少(至<1500千卡/天)，以及体重减轻10％或更多和全身性炎症反应，被认为是癌症恶病质的预后参数。体重减轻不能用营养补充剂逆转。最终，癌症恶病质会导致死亡，当总体重减轻25-30％时，患者就会死亡。
癌症恶病质涉及的机制似乎是复杂的和多因素的。目前的治疗方式包括食欲刺激剂和针对恶病质信号传导分子和介质的药物，其有助于预防和治疗消瘦。
如先前的专利US9,801,903中所讨论的，生酮饮食是众所周知的，并已被广泛用于治疗癌症。一般而言，生酮饮食的特征是高脂肪含量，中等到低的蛋白质含量，和极低的碳水化合物含量。在癌症中使用生酮饮食已显示出潜在地有前途但不一致的效果(Oliveira等人；J Acad Nutr Diet,2017“Anutritional perspective of ketogenic diet incancer:A narrative review.”)。生酮饮食的使用是基于靶向癌细胞异常能量代谢的代谢疗法的基础理论。生酮状态在癌细胞中限制葡萄糖利用并破坏糖酵解，同时为健康细胞提供了替代能源。这选择性地使癌细胞饿死，而正常细胞则不受损害。
Woolf等人在Front Mol Neurosci，2016年11月，第9卷，第122篇论文“Tumourmetabolism,the ketogenic diet andβ-hydroxybutyrate:Novel approaches toadjuvant brain tumour therapy”中公开了生酮饮食可能是一种有前途的抗癌疗法。该论文讨论了生酮饮食如何已经显示减少血管生成、炎症、肿瘤周围水肿以及肿瘤迁移和侵袭。此外，该饮食可以增强小鼠神经胶质瘤模型中的放疗和化疗效果，从而提高生存率。此外，该论文讨论了酮体本身如何具有抗肿瘤作用，因此当单独使用时酮补充剂可以有效对抗某些疾病。
已经尝试通过进食生酮饮食来逆转恶病质和选择性剥夺肿瘤的产生能量的代谢底物。例如，Tisdale等人在Br J Cancer(1987)第56卷，第39-43页中尝试使用基于肿瘤和宿主组织之间代谢差异的饮食来逆转恶病质，其目的是通过消耗肿瘤而选择性地使宿主进食。
GB2517088A公开了酮体酯在治疗肌肉分解中的用途。在该公布中提到恶病质，但是没有具体公开癌症恶病质。
文献中有关于患有恶病质的癌症患者是否应接受生酮饮食的矛盾的参考。已知肿瘤细胞具有高的葡萄糖消耗率，显示出增加的有氧糖酵解速率，并且易受碳水化合物剥夺的影响。此外，许多肿瘤缺乏某些关键的线粒体酶，因此大大丧失了利用脂肪或酮体产生能量的能力。因此，认为用酮体代替葡萄糖减少向肿瘤的能量供应，同时保持向宿主的能量供应。另一方面，存在癌症患者可能会因生酮饮食而过多减轻体重的某种担心。
通常理解的是，术语“酮体”包括三种化合物：D-β-羟基丁酸、乙酰乙酸和丙酮。D-β-羟基丁酸也称为βHB或(R)-3-羟基丁酸。在低食物摄入量期间，肝脏由脂肪酸产生酮体。
WO2004/108740公开了包含(R)-3-羟基丁酸衍生物的营养补充剂和治疗组合物。其中公开的组合物可用于治疗肿瘤，特别是脑瘤，例如星形细胞瘤。没有提到癌症恶病质的治疗。
Shukla等人在Cancer Metab(2014)第2卷第18页“Metabolic reprogramminginduced by ketone bodies diminishes pancreatic cancer cachexia”中公开了使用酮盐-羟基丁酸钠和乙酰乙酸锂治疗胰腺癌恶病质。显示了减少的肿瘤生长以及对肌肉和体重减轻的抑制。使用了大量的酮盐，如果在体内使用这将会很危险。
酮盐的给予不能用于将βHB或AcAc浓度提高到人的适当水平(例如，在血液中的浓度达到10至20mM的范围)，因为这样的盐水平可能会导致酸中毒、高血压和/或肾衰竭。对于人来说，摄入所需量的盐而没有大大超出每日推荐的盐剂量是不可能的。胃肠道不适和高血压常常是高盐摄入的结果。
因此，需要用于治疗受试者中的癌症恶病质的新的有效治疗。
发明概述
因此，在第一方面，本发明提供了用于预防或治疗受试者中的癌症恶病质的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有通式I：
其中
-R1是C1-C6烷基，所述烷基带有至多五个-OR2取代基，其中R2表示氢或C1-C6烷基，或其中-OR2表示(R)-3-羟基丁酸酯部分；或
-R1是衍生自醇HOR1的部分，其中所述醇是糖。
在第二方面，本发明提供了一种用于治疗受试者中的癌症的化合物，其为下式的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯：
在第三方面，本发明提供了用于治疗受试者中的癌症的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有通式I：
其中
-R1是C1-C6烷基，所述烷基带有至多五个-OR2取代基，其中R2表示氢或C1-C6烷基，或其中-OR2表示(R)-3-羟基丁酸酯部分；或
-R1是衍生自醇HOR1的部分，其中所述醇是糖；
其中，在给予化合物后一小时，所述受试者的血液(R)-3-羟基丁酸的浓度在1-20mM的范围内。
本发明的其他实施方案包括：
一种治疗受试者中的癌症恶病质的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的如上定义的通式I的化合物。
一种治疗受试者中的癌症的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的下式的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯：
一种治疗受试者中的癌症的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的如上定义的通式I的化合物，其中在给予所述化合物后一小时，所述受试者的血液(R)-3-羟基丁酸水平在1-20mM的范围内。
如上定义的通式I的化合物在制备用于治疗受试者中的癌症恶病质的药物中的用途。
下式的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯在制备用于治疗受试者中的癌症的药物中的用途
如上定义的通式I的化合物在制备用于治疗受试者中的癌症的药物中的用途，其中给予所述受试者该化合物一小时后，所述受试者的血液(R)-3-羟基丁酸水平在1-20mM的范围内。
附图简述
图1显示了小鼠的存活时间-(A)所有五个实验组的存活曲线；(B)运动状况的主要影响；(C)营养状况的主要影响；
图2显示了不同实验组的(A)食物摄入和(B)体重；
图3显示了不同实验组的血液参数-(A)血液βHB和(B)血糖水平；
图4示出了转轮活动；
图5显示了肿瘤重量；
图6显示了不同实验组的肌肉重量-(A)胫骨前肌(TA)，(B)股四头肌(QUAD)和(C)腓肠肌(GAS)的重量；
图7显示了不同实验组在第16天的握力-(A)前肢和(B)后肢握力；和
图8显示了不同实验组的体外测量的比目鱼肌的肌肉收缩特性-比目鱼肌的峰值颤搐(A)和强直(B)。
发明详述
本发明的化合物在受试者体内提供了(R)-3-羟基丁酸的来源。因此，所述化合物是(R)-3-羟基丁酸的酯，其可以通过体内的酯酶分解形成(R)-3-羟基丁酸。
(R)-3-羟基丁酸是酮体，如K N Frayn所著的“Metabolic Regulation:A HumanPerspective”中所定义。
WO2004/108740公开了可以将酮体直接给予受试者以实现升高的酮体水平。然而，在某些情况下直接给予酮盐或酸可能是困难且有风险的，因此已提出使用酯作为优选的替代方案。酮酯的制备已公开在例如WO2014/140308中，其描述了用于制备(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯的方法。
(R)-3-羟基丁酸的酯可通过(R)-3-羟基丁酸乙酯与醇的酯交换反应制备。该反应可以是酶催化的。例如，(R)-3-羟基丁酸的乙酯和(R)-1,3-丁二醇可以在固定化脂肪酶的存在下在中度真空下一起反应，以除去所得的乙醇副产物。
在本发明的第一个实施方案中，(R)-3羟基丁酸的酯是通式I的化合物：
其中
-R1是C1-C6烷基，所述烷基带有至多五个-OR2取代基；
-其中R2表示氢或C1-C6烷基，或其中-OR2表示(R)-3-羟基丁酸酯部分；或
-R1是衍生自醇HOR1的部分，其中所述醇是糖。
通常，零个、一个或两个-OR2基团表示(R)-3-羟基丁酸酯部分。优选地，仅零个或一个-OR2基团表示(R)-3-羟基丁酸酯部分。
R1部分衍生自相应的醇HO-R1。醇HO-R1可以是例如一元醇、二元醇、多元醇或糖。
优选地，在式I中，R1是被0、1、2、3、4或5个-OR2取代基取代的C1-C6烷基。最优选地，R1是被1、2或3个-OR2取代基，通常为1或2个-OR2取代基取代的C1-C6烷基。
优选地，R2是H。
优选地，R1具有式–CH2-CH(OH)-CH2(OH)或–CH2-CH2-CH(OH)-CH3。在这些情况下，R1是衍生自醇HO-R1的部分，其分别对应于丁二醇和甘油。丁二醇可以是外消旋的1,3-丁二醇。最优选地，醇HO-R1对应于R-1,3-丁二醇。在这种情况下，基团R1具有下式：
优选地，在本发明的第一方面中使用的化合物是单酯，即，在醇HO-R1包含多于一个的侧接羟基的情况下，这些羟基中仅有一个反应形成羟基丁酸酯部分。偏酯是这样的化合物，其中醇HO-R1包含多于一个侧接羟基，并且不是所有这些羟基都反应形成羟基丁酸酯部分。
我们已经发现(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯和(R)-3-羟基丁酸甘油偏酯在血液中提供了高循环水平的(R)-3-羟基丁酸。此外，这些酯在肠中提供了令人惊讶的高水平摄取，从而使得在饮用饮料时能够实现(R)-3-羟基丁酸的高血液浓度。
因此，在一个优选的实施方案中，本发明提供了羟基丁酸酯或偏酯，例如用于治疗受试者中的癌症恶病质的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯和(R)-3-羟基丁酸甘油偏酯。
(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯是特别有利的，因为与外消旋酮相比，其允许通过口服摄入更小体积的物质来实现血液(R)-3-羟基丁酸的大幅升高。摄入该物质的受试者更容易摄入足够的酮，以提供生理有益的反应，而没有(例如，由于摄入大量液体或苦味/其他令人反感的味道引起的)身体不适的风险。与酮盐相比，(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯也使(R)-3-羟基丁酸浓度升高更长的时间。然后需要较低的剂量频率来维持较高的(R)-3-羟基丁酸水平。这也有利于受试者依从给药方案。
因此，用于本发明的第一方面的特别优选的化合物是下式的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯，也称为(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯：
本发明的另一优选化合物是(R)-3-羟基丁酸-甘油偏酯，即(R)-3-羟基丁酸-甘油单酯或二酯。
在本发明的不同的实施方案中，R1衍生自醇HOR1，其中所述醇是糖。所述糖可以选自阿卓糖、阿拉伯糖、右旋糖、赤藓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、乳糖、来苏糖、甘露糖、核糖、核酮糖、蔗糖、塔洛糖、苏糖和木糖。
在R1衍生自为多元醇的醇HOR1的情况下，所述多元醇可以选自甘油、山梨糖醇和木糖醇。
当本发明的化合物除上式中所描绘的以外还包含手性中心时，该化合物可以作为外消旋混合物或纯对映异构体存在。
本发明的化合物可以作为生理上可相容的盐存在。例如，可以使用其钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
给予受试者以上定义的化合物可以治疗或预防受试者中的恶病质，特别是患有癌症的患者中的恶病质。如上所述，恶病质是一种以肌肉重量的不自主丧失为特征的患者所患有的消耗综合征。“癌症恶病质”是患有癌症的患者所经历的消耗综合征。
在癌症恶病质的治疗中，可以维持或增加受试者的肌肉质量。例如，本文定义的化合物或组合物可以在一段时间内给予受试者，其中肌肉质量增加至少1个百分点，优选增加至少3个百分点，期望地增加至少5个百分点。通常，将化合物或组合物每天至少一次给予所述受试者，例如每天1、2或3次。通常将组合物在其癌症治疗期间和之后给予所述受试者。
优选地，在本发明的摄入期间，受试者的总体重得以维持或增加。通常，在本发明中，受试者的正常食物摄入得以维持或增加。
合适地，以每天每千克体重至少100mg酮的水平摄入本文定义的化合物或组合物，优选(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯。期望地，以足以提供至少0.1mM，优选至少0.2mM，更优选至少1mM和最佳地至少2mM的血浆酮((R)-3-羟基丁酸)浓度的水平摄入化合物。通常，在给予化合物一小时内，(R)-3-羟基丁酸的血浆水平处于1-20mM的范围内。适当地，以使血酮浓度不超过20mM，适当地不超过10mM或8mM并且可以不超过5mM的水平摄入所述化合物或组合物。
酮的血液浓度将取决于个体的体重，并且我们已经发现口服给予每千克体重至少300mg的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯提供了约1.5mM的(R)-3-羟基丁酸的血浆浓度，并且以500mg/kg给予提供了至少3mM(R)-3-羟基丁酸的血浆浓度。在700mg/kg受试者体重的剂量下，血液(R)-3-羟基丁酸浓度合适地为至少5mM，优选为6mM。当口服给予1g/kg受试者体重的单酯时，血液(R)-3-羟基丁酸浓度合适地为至少7mM，优选至少8mM，尤其是至少9mM。给药方案包括分开服用的多份饮料。
(R)-3-羟基丁酸的血液水平可以通过市售的检测试剂盒来确定，例如，可以使用手持式监测仪和试剂条(Precision Xtra,Abbott Diabetes Care,UK)测量全血的(R)-3-羟基丁酸。
本发明提供了与恶病质相关的病症的治疗或预防，例如肌肉萎缩、体重减轻和食欲不振。
在本发明的另一个实施方案中，给予本文定义的化合物或组合物增加了受试者肌肉的收缩特性。这可以有利地导致受试者的力量提高。
在本发明的另一个实施方案中，在恶病质的治疗期间，可以提高受试者的活动水平。因此，在治疗过程中，受试者可能感到更希望从事体育活动，并且变得更加活跃。
在恶病质的治疗中，可以提高受试者的存活。因此，与没有治疗相比，受试者可以生存更长的时间。
在恶病质的治疗中，可以抑制肿瘤生长。
肌肉质量、肌肉的收缩特性、受试者的活动水平、受试者的肿瘤生长和存活可以通过实施例中使用的方法在哺乳动物例如小鼠中进行测量，并使用生物阻抗、身体卡尺、活动监视器(例如计步器)、双能X射线(DEXA)扫描、CT扫描和MR扫描等在人中进行测量。
如本文所使用的术语癌症是指通常以不受调节的细胞生长为特征的生理病症，即增殖性疾病。这种增殖性疾病的实例包括癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。
具体地，给予可以治疗与结肠癌有关的恶病质。
本文定义的化合物可以与碳水化合物一起给予。碳水化合物可以是例如单糖，如葡萄糖、果糖或麦芽糖。所述化合物可以供选择地(或同时)与蛋白质或氨基酸一起给予。
在本发明的另一个实施方案中，在治疗癌症的方法中将化合物(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯，也称为(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯给予受试者。
受试者可以是动物，优选哺乳动物，例如人。
在一个实施方案中，所述化合物，例如(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯，不用于治疗肝癌。例如，所述癌症不是肝细胞癌。更特别地，该化合物可以不用于减少患有肝细胞癌的受试者中的肝脏脂肪。
本发明的化合物可以不用于治疗患有脂肪肝疾病的受试者，所述脂肪肝疾病包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)和非酒精性脂肪肝(NAFL)、肝硬化和肝细胞癌。例如，所述化合物可以不用于减少这些受试者中的肝脏脂肪。
优选地，所述癌症是结肠癌。
如上所述，所述受试者可以患有癌症恶病质。
营养组合物中可以包含用于本发明的化合物。适合地，所述营养组合物包含水和(R)-3-羟基丁酸来源。优选地，所述组合物包含(R)-3-羟基丁酸的酯，调味剂，和任选地蛋白质、碳水化合物、糖、脂肪、纤维、维生素和矿物质中的一种或多种。适合地，调味剂可以包括基于水果的调味剂。在一个实施方案中，调味剂适当地是苦的，例如咖啡、巧克力和蔓越莓。苦味调味剂可以与其他调味剂结合，所述其他调味剂例如基于水果的调味剂，例如基于葡萄柚、覆盆子和蔓越莓的调味剂。
本发明的组合物可以包含上述式I的化合物的异构体的混合物。
所述组合物是适合地感官上可接受的。“感官上可接受的”是指该组合物必须具有可接受的味道、颜色、触觉和气味的感官特性。
该组合物可以包含中链甘油三酯(MCT)。如果存在，则中链甘油三酯优选包含具有式CH2Ra-CH2Rb-CH2Rc的中链甘油三酯，其中Ra、Rb和Rc是具有5至12个碳原子的脂肪酸。合适地，Ra、Rb和Rc是含有六碳主链(三-C6:0)的脂肪酸，因为据报道三-C6:0MCT被胃肠道快速吸收。
本发明的组合物可以包含L-肉碱或L-肉碱的衍生物。L-肉碱的衍生物的实例包括癸酰基肉碱、己酰基肉碱(hexanoylcarnitine)、己酰基肉碱(caproylcarnitine)、月桂酰基肉碱、辛酰基肉碱、硬脂酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱、乙酰基-L-肉碱、O-乙酰基-L-肉碱和棕榈酰-L-肉碱。当使用肉碱时，本发明的组合物合适地包含：i)酮体，优选酮单酯，更优选(R)-3-羟基丁酸单酯，和ii)L-肉碱或L-肉碱的衍生物，和任选的MCT。
在使用MCT和L-肉碱或其衍生物的情况下，合适的是用肉碱将MCT乳化。优选地，将10至500g的乳化的MCT与10至2000mg的肉碱组合，例如用与500mg的L-肉碱组合的50g的单和双甘油酯将50g MCT(95％三C8:0)乳化。优选地，(R)-3-羟基丁酸来源的水平大于MCT的水平。
可以以任何合适的形式提供根据本发明的组合物，包括固体，例如粉末、片、棒、糖果产品或颗粒，液体，例如饮料，凝胶，胶囊或任何其他常规产品形式。该组合物可以是食品、食物补充剂、膳食补充剂，功能性食物或营养食品(nutraceutical)或其组分。
可以将组合物作为添加剂掺入的食品的实例包括零食棒、谷物、糖果和益生菌制剂，包括酸奶。饮料的实例包括软饮料、酒精饮料、能量饮料、干饮料混合物、营养饮料和用于浸泡的草药茶或用于在水中煎煮的草药混合物。
通常将本发明中使用的化合物配制成营养食品。
当为固体形式时，所述组合物合适地包含组合物的至少5重量％的本发明的化合物，更优选至少10重量％且至多95重量％。尽管例如当组合物是意图与液体一起使用以制备液体组合物的干燥粉末时，以干燥组合物的重量计15至30％的含量可能是合适的，但是固体棒或产品形式适合地包含组合物的30至95重量％。特别是50-95重量％。
当组合物为固体形式时，组合物还可以包含以下组分中的一种或多种：
-稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；
-润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；
-粘合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；
-崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；
-泡腾剂；
-着色剂；
-调味剂；
-润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨酯、月桂基硫酸盐；和/或
-载体。
当组合物为液体形式时，根据组合物是预期以单剂量服用还是以多个较小剂量服用以达到期望的血酮水平，所述组合物合适地包含本文定义的化合物，其含量为液体组合物的至少1重量％，例如3至40重量％，但可以更高，例如组合物的至多50重量％。
液体形式的组合物可以包含适合地掺合在一起的几种液体组分，或可以包含适当地与液体组分混合或溶解在液体组分中的液体和固体组分。在一个实施方案中，将包含以上定义的化合物的干燥组合物用合适的液体例如水、果汁、酸奶或牛奶稀释，优选地，干燥组合物与液体的比例为1:1至1:10，更优选以1:3至1:7。
所述组合物可以根据需要以易于服用的形式的液体产品的形式或适合于使用时稀释的浓缩物或糊剂的形式提供。用于与液体组合物一起使用的稀释剂优选是牛奶、果汁或水。
如果需要，该组合物也可以以封装形式提供，条件是所述封装材料及其使用量适合于人类安全服用。
本发明的一个方面提供了在药物组合物中的如上定义的本发明的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明中使用的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。如本文所使用，药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
用于本发明的化合物可以以溶剂化物的形式存在。术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子即本发明的化合物或其药学上可接受的盐与一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集体。这样的溶剂化物通常是具有基本上固定的溶质和溶剂摩尔比的结晶固体。代表性的溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物。
本发明的化合物包含手性中心。因此，它们可以以外消旋混合物、对映异构体或富含一种或多种立体异构体的混合物的形式使用。所描述和要求保护的本发明的范围包括本发明的化合物的外消旋形式以及单独的对映异构体和富含立体异构体的混合物。
应当理解，术语“或其药学上可接受的盐或溶剂化物”旨在包括盐和溶剂化物的所有排列，例如本发明化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物。
药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体混合的本发明的化合物。即使可以单独给予可用于本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的溶剂化物)，它们也通常与药物载体、赋形剂或稀释剂混合给予，特别是用于人类治疗。所述药物组合物可以在人类和兽医学中用于人类或动物用途。
用于本文所述的各种不同形式的药物组合物的这样的合适的赋形剂的实例可以见于由A Wade和PJ Weller编辑的“Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版，(1994)”。
(药物和营养)组合物可以包含药学上可接受的吸附剂。合适地，吸附剂在吸附剂中或吸附剂上吸附本发明的化合物。有利的是，与服用没有吸收剂的相同组合物所经历的味道相比，使用者经历较低程度的化合物的味道(其可能品尝起来令人反感)。优选地，吸附剂包括能够保留本发明的化合物的晶格或空隙。可以使用在食品中使用或已知用于食品的任何吸附剂。合适的吸附剂的实例包括聚合物水凝胶，例如交联的聚羧酸酯均聚物或共聚物的聚合物，包合物，环状低聚糖，例如环糊精，和奶粉。吸附剂可以根据特定制剂以任何期望的含量存在，并且可以为组合物的5重量％至80重量％，例如10重量％至50重量％。
通常，本发明的用途涉及口服、肠胃外或静脉内给予化合物。口服给予是优选的。
本发明还提供了基本上纯的形式或与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体结合的本文所定义的化合物，其用于治疗受试者中的癌症，特别是癌症恶病质。
如本文所使用，术语“基本上纯的形式”通常是指纯度为50％或更高，优选为75％或更高，更优选为90％或更高，甚至更优选为95％或更高，最优选为99％或更高的化合物。
以下实施例说明了本发明。
实施例
通用材料和方法
动物笼舍和饲养-在11周龄时获得雄性Balb/c小鼠，并在受控的室温(21-23℃)和湿度(40-60％)下以上午6:00至下午6:00的光照周期将它们饲养在聚碳酸酯笼中。单独饲养小鼠以允许评估个体的能量摄入和身体活动参数。笼子含有云杉颗粒(BK 8/15)垫，每三周更换一次。由两个棉球提供了富集(enrichment)，在笼子更换时将其替换。小鼠接受了一根木棍，以使他们在接受流质饮食时能正确地磨掉牙齿。在笼子顶部的金属丝盖的凹部提供固体食物，而通过饲喂管(Bio-ServTM，目录号14-726-518)每天提供流质饮食。水由带有延伸到笼中的金属分配器的集中式系统提供。所有程序均经比利时鲁汶大学动物伦理委员会批准(P093/2017)。
实验饮食-粉末状Lieber-DeCarli饮食购自Bio-Serv(产品F1258SP和F1259SP；Bio-Serv,Frenchtown,NJ,USA)。通过向Lieber-DeCarli对照饮食粉(F1259SP)中加入温水来制备对照饮食(CON)。通过向F1258SP粉中加入温水、(R)-3-羟基丁酸(R)-3-羟基丁酯(酮酯)和麦芽糖糊精(Canderel,Ternat,Belgium)来制备酮酯饮食(KET)。向两种流质饮食中添加市售的香草调味剂(0.4％v/v；Dr.Oetker,Diegem,Belgium)以增加适口性。饮食的常量营养素组成列于表1。两种饮食的每克食物所含的能量(kcal)、蛋白质和脂肪均相等。
表1：实验饮食的常量营养素组成
常规研究方案和饮食干预-在研究开始之前，将小鼠单独饲养，并随意接受标准食物(R/M-H,Soest,Germany)。在5天内每天记录食物摄入并测量体重，以评估其正常食物摄入率。在该基线随访期之后，将小鼠的体重和食物摄入进行匹配，然后将它们随机分配到五个实验组：i)接受对照饮食的静止的C26荷瘤小鼠(CON静止)，ii)接受酮饮食的静止的C26荷瘤小鼠(KET静止)，iii)接受对照饮食的进行自愿转轮(WR)的C26荷瘤小鼠(CONex)，iv)接受酮饮食的进行WR的C26荷瘤小鼠(KETex)，以及v)接受对照饮食的静止的健康小鼠(WT)。通过逐步改变其食物供应使小鼠习惯于其实验饮食。在最初的三天内，小鼠接受了实验性的流质饮食(不添加酮)以及标准食物。从第3天到第6天，小鼠仅接受其实验性流质饮食(即0％KET或CON饮食)。此后，在KET组中将酮酯添加到饮食中，以产生在第6天的浓度为3％，在第9天的浓度为4.5％。匹配的三只(CON静止、KET静止和WT)和匹配的一对(CONex和KETex)成对喂养以产生等热量的饮食。给予CON和WT小鼠的食物所提供的能量含量(kcal)与其成对喂养的KET小鼠前一天摄取的相同。
肿瘤诱导和运动干预-在第12天，通过肩胛间注射溶解于100μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的5x105个鼠结肠癌C26细胞来诱导肿瘤异种移植物。C26细胞系在补充有10％胎牛血清(FBS)、1％谷氨酰胺(Sigma G7513)和1％青霉素和链霉素的DMEM(Thermo FisherScientific，41965-062)中培养。给WT小鼠注射相同体积的PBS。如先前在Coletti D等人中所报告的，在肿瘤接种之前二十四小时，WR小鼠(CONex和KETex)接受了转轮以诱导自愿运动。近交小鼠的亚系作为行为的身体活动有所不同。Sci World J 2013:1–7,2013。每个轮都配有一台商用自行车计算机(2Cycle，81488)，用于记录身体活动参数(即运转时间、距离和速度)。
具体实验方法和程序
存活实验-将40只小鼠根据其初始体重随机分配到不同的实验组中，并如上所述进行治疗。允许小鼠存活超过其预期寿命，并且仅在被认为濒死时才实施安乐死。每天测量体重、食物摄入和转轮参数。没有进行额外的测量以避免对存活时间的混杂影响。
行为测试和组织收集实验-在第二项实验中，每个实验组包括9只小鼠，用于行为测试和组织收集。在PBS或肿瘤细胞接种后16天使小鼠安乐死。在处死前二十四小时移去转轮，以消除运动对测得的变量的潜在急性影响。
体重、食物摄入和转轮参数-在食物训练期间每3天测量一次体重。诱导肿瘤后，每隔4天测量一次体重。每天测量食物摄入和转轮参数。
握力-在基线(第5天)以及从肿瘤诱导开始每4天，分别通过连接到等距力传感器(BIO-GS3握力测试,BIOSEB,Pinellas Park,Florida)的棒和网格评估前肢和后肢的握力。小鼠的尾巴被抬起，并被定位以抓住金属棒或网格，然后水平拉动它们，直到它们无法保持抓握为止。在对前肢和后肢的五次尝试中记录到最大力(g)。将性能计算为三次最佳尝试的平均值。在两次尝试之间，将小鼠放回他们的笼舍中，休息3分钟的时间。
血液代谢物浓度-餐后1小时、饮食适应期间每3天以及从肿瘤诱导日起每4天测量血液参数。分别使用带有Lxβ-酮或Lx葡萄糖条的Glucomen Lx plus仪器(MenariniDiagnostics,Firenze,Italy)测量血液βHB和葡萄糖水平。β-羟基丁酸的检测限为0.1至8.0毫摩尔(mM)。使用Lactate-Pro 2监测系统(Arkray,Kyoto,Japan)评估血液乳酸浓度。根据制造商的说明进行测量。
肌肉收缩特性-如Derave W等人；Skeletal muscle properties in atransgenic mouse model for amyotrophic lateral sclerosis:Effects of creatinetreatment.Neurobiol Dis 13:264–272,2003和Eijnde BO等人；Effect of musclecreatine content manipulation on contractile properties in mousemuscles.Muscle and Nerve 29:428–435,2004所述评估离体肌肉收缩特性。
通过腹膜内注射氯胺酮-甲苯噻嗪(10mg/kg)麻醉小鼠。解剖两侧后肢的比目鱼肌和趾长伸肌(EDL)之后，将肌肉垂直固定在测力传感器(HSE,March-Hugstetten,Germany)上，并在含有Krebs-Henseleit溶液(118mM NaCl，25mM NaHCO3，5mM KCl，1mM MgSO4，1mMKH2PO4，2.5mM CaCl2和1mM葡萄糖)的器官浴中孵育。用95％ O2和5％ CO2的混合物连续给器官浴充气，并保持在25℃。固定后，允许15分钟的稳定期，以便从解剖程序中恢复。恢复后，用微型定位仪和示波器通过分别在80Hz和120Hz下强直性地刺激比目鱼肌和EDL持续350ms并穿插2分钟的休息间隔来确定静止长度(L0)。随后刺激肌肉以评估颤搐和强直特征。以5Hz对肌肉进行3次电刺激，穿插1分钟的休息间隔(颤搐刺激)，以80Hz进行500ms(比目鱼肌)和以100Hz进行250ms(EDL)的电刺激3次，穿插2分钟的休息间隔(强直刺激)。计算了颤搐和强直刺激的平均最大张力和比张力(针对肌肉横截面积校正的力)。通过用湿肌肉质量除以静止肌肉长度(L0)和哺乳动物骨骼肌密度(1.06g/cm3)的乘积来确定横截面积。
统计分析-数据表示为平均值±SEM。使用双向方差分析(双向ANOVA)，然后使用Tukey多重比较检验来确定哪些组存在显著差异来评价实验组之间的差异。来自WT组的小鼠不包括在双向ANOVA模型中，但是被添加作为参考。使用未配对的t检验评估转轮活动的差异。对于存活实验，使用Kaplan-Meier方法估算每个实验组的曲线，并使用对数秩(Mantel-Cox)检验和Tukey检验来检验存活时间的差异，以使I型误差率判断族(family-wise Type I error rate)维持在0.05。统计学显著性定义为p<0.05。
结果
图1示出了存活时间–图1(A)包含了所有五个实验组的存活曲线；图1(B)示出了运动状况的主要影响(CON休息和KET休息相对于CONex和KETex)；图1(C)显示了营养状况的主要影响(CON休息+CONWR相对于KET休息+KETex)。与对照组相比，酮组小鼠显示出平均存活时间和中位存活时间两者的显著增加(分别为+40％和+17％，p<0.01)。休息组与运动组之间的存活相似。
图2显示了不同实验组的食物摄入和体重-(A)食物摄入和(B)体重。运动组(CONex和KETex)的食物摄入平均比休息组(CON休息和KET休息)高约15％，而KET和CON组之间没有观察到差异。在所有实验组中，体重类似地随着时间的推移而下降。
图3显示了不同实验组的血液参数-(A)血液βHB和(B)血糖水平。在基线处，所有组中均检测不到血液βHB水平(<0.1mM)。在饮食干预期间，KET组中的βHB水平升高至高达约2mM，而CON中未发现高于基线的升高。与CON组相比，KET的血糖水平始终较低。
图4显示了转轮活动。与CONex,相比，来自KETex组的小鼠显示出如运转距离(km/天)、运转速度和持续时间的增加所证明的转轮活动的显著增加，如下表2所示。
表2：当服用对照饮食或酮酯饮食时的小鼠转轮活动
图5显示了肿瘤重量。与CON组(455±22mg)相比，KET小鼠的肿瘤重量显著更低(204±32mg，p<0.05)。休息组与运动组之间的肿瘤重量相似。
图6显示了不同实验组的肌肉重量-(A)胫骨前肌(TA)，(B)股四头肌(QUAD)和(C)腓肠肌(GAS)的重量。与CON(37.0±1.5mg)相比，KET(41.6±2.1mg，p<0.05)中的TA重量平均高出约12％。运动组的QUAD重量低于休息组(44.4±1.1相对于51.4±1.6mg，p<0.05)。两组之间的GAS重量相似。
图7显示了不同实验组在第16天的握力-(A)前肢和(B)后肢握力。酮组(KET休息和KETex)的前肢和后肢握力均高于对照组(CON休息和CONex,p<0.05)。运动本身没有改变握力。
图8显示了不同实验组的体外测量的比目鱼肌的肌肉收缩特性-比目鱼肌的峰值颤搐(A)和强直(B)。酮组(KET休息和KETex)的峰值颤搐和强直力平均分别比对照组(CON休息和CONex,p<0.05)高约45％和约29％。运动本身没有改变肌肉力量。
Claims (13)
1.化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗受试者中的癌症恶病质的药物中的用途，其中维持所述受试者的正常食物摄入，其中所述化合物为具有下式的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯：
2.根据权利要求1所述的化合物的用途，其中所述化合物不与中链甘油三酯一起给予。
3.根据权利要求1或2所述的化合物的用途，其中所述化合物以治疗有效的量给予受试者，其中在给予所述化合物后一小时，所述受试者中的血液(R)-3-羟基丁酸水平处于1-20mM的范围内。
4.根据权利要求1或2所述的化合物的用途，其中所述癌症是结肠癌。
5.根据权利要求1或2所述的化合物的用途，其中所述化合物还用于抑制肿瘤生长。
6.根据权利要求1或2所述的化合物的用途，其中所述化合物还用于提高受试者的存活。
7.根据权利要求1或2所述的化合物的用途，其中所述化合物还用于维持或增加所述受试者的肌肉质量。
8.根据权利要求1或2所述的化合物的用途，其中所述化合物还用于维持或增加所述受试者的活动水平。
9.根据权利要求1或2所述的化合物的用途，其与碳水化合物一起使用。
10.根据权利要求9所述的化合物的用途，其中所述碳水化合物是单糖或麦芽糖。
11.根据权利要求10所述的化合物的用途，其中所述单糖是葡萄糖或果糖。
12.化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗受试者中的癌症恶病质的药物中的用途，其中所述化合物为具有下式的(R)-3-羟基丁酸(R)-1,3-丁二醇单酯：
其中所述化合物以治疗有效的量给予受试者，其中在给予所述化合物后一小时，所述受试者中的血液(R)-3-羟基丁酸水平处于1-20mM的范围内。
13.药物组合物在制备用于预防或治疗受试者中的癌症恶病质的药物中的用途，所述药物组合物包含如前述任一项权利要求所定义的所述化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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