CN112358426A - 一种dl-半胱氨酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种DL‑半胱氨酸的合成方法，以丙烯腈为原料，先氯化生成2，3‑二氯丙腈，再水解生成对应的酸，酸与硫脲反应环合生成2‑氨基噻唑啉‑4‑羧酸，然后加硫化碱生成2‑巯基噻唑啉‑4‑羧酸、再水解生成半胱氨酸。本发明提供的合成方法，合成步骤短、制备条件温和、原料来源充足且廉价，所得产品收率更高。

Description

一种DL-半胱氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，特别是涉及一种反应步骤短、反应条件温和、收率高的DL-半胱氨酸的合成方法。
背景技术
胱氨酸通常以动物毛发为原料，通过水解生产，一方面使用动物毛发原料，产量极低，废物处理困难，造成环境的污染；另一方面水解生产均为的L-胱氨酸。胱氨酸广泛应用于医药、化妆品、食品营养强化剂等领域，近年来应用需求显著增加，不仅限于L-胱氨酸或L-半胱氨酸，D型-胱氨酸（或D-半胱氨酸）也有相应的应用，如合成药物头孢米诺，其衍生物D-s-(p-methoxybenzyl)cysteine是HIV抑制剂KNI764的重要组成部分。N一乙酰半胱氨酸可以用来促进皮肤伤口细胞增生及伤口愈合，避免皮肤因伤口愈合时间过久而残留疤痕。
中国专利（申请号CN201110394071.0）公开了“一种DL-半胱氨酸的合成方法”， 其采用环乙亚胺与溴水反应得到2-溴-环乙亚胺，与氰化物反应得到2-氰基-环乙亚胺，进一步与硫化钠反应得到2-巯基-3-氨基丙氰，最后酸性水解得到DL-半胱氨酸。上述反应中涉及原料环乙亚胺、溴、氰化物价格高或有较大毒性；
因此，迫切需要开发一种廉价的化学合成技术来大量生产半胱氨酸。
发明内容
为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种DL-半胱氨酸的合成方法，该方法的反应步骤短、制备条件温和、原料来源充足且廉价，所得产品收率更高。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种DL-半胱氨酸的合成方法，包括如下步骤：
（1）以丙烯腈为原料，在催化剂的作用下，丙烯腈与氯气反应，生成2，3-二氯丙腈；
（2）步骤（1）中制得的2，3-二氯丙腈在85%乙酸、浓硫酸和水组成的介质中进行水解反应，制备得到2，3-二氯丙酸；
（3）步骤（2）制备得到的2，3-二氯丙酸与硫脲进行环合反应，生成2-氨基噻唑啉羧酸；2-氨基噻唑啉-4-羧酸与硫化碱反应，生成2-巯基噻唑啉-4-羧酸；
（4）步骤（3）制备得到的2-巯基噻唑啉-4-羧酸在酸性条件下水解反应制得DL-半胱氨酸。
进一步地，丙烯腈和氯气的重量比为1：1.4。
进一步地，催化剂的用量为丙烯腈重量的10%-12%。
进一步地，反应温度为12-17℃。
进一步地，水解反应温度为115-120℃。
进一步地，85%乙酸、浓硫酸和水的体积比为1：1：1.2。
进一步地，2，3-二氯丙酸与硫脲的摩尔比为1：1.1。
进一步地，2-氨基噻唑啉-4-羧酸与硫化碱的摩尔比为1：1.2。
进一步地，水解反应温度为110-120℃。
进一步地，酸性水解采用的酸为浓盐酸。
本发明的有益效果体现在：
（1）本发明提供的制备方法，以丙烯腈为原料，先氯化生成2，3-二氯丙腈，再水解生成对应的酸，酸与硫脲反应环合生成2-氨基噻唑啉-4-羧酸，然后加硫化碱生成2-巯基噻唑啉-4-羧酸、再水解生成半胱氨酸，反应步骤短、原料来源充足且廉价、反应更安全。
（2）本发明提供的制备方法，丙烯腈在催化剂作用下，无溶剂存在直接通入氯气反应， 反应操作简单，收率高。
附图说明
图1 为本发明的合成流程。
具体实施方式
下面参通过附图和具体实施例对本发明进行进一步的说明，下述说明只是示例性的，并不是对其内容进行限定。
下述实施例中，各原料均为市售产品。
实施例1 DL-半胱氨酸的合成方法，参照图1所示，具体如下：
（1）将50g丙烯腈加入到三口反应瓶中，加入催化剂碳酸镁，催化剂的用量为丙烯腈重量的10%，在0℃以下缓慢通入70g氯气，维持反应温度在12℃之间，氯气通完后，于12℃保温3小时，然后通入氮气将多余的氯气赶出，反应结束，制得2，3-二氯丙腈114.7g（图1中标号为1），收率为98.1%，纯度为98.4%；
（2）向反应瓶中加入体积比为1:1:1.2的85%乙酸、浓硫酸和水的混合介质，然后加入100 g 步骤（1）制得的2，3-二氯丙腈，于115℃下回流1小时，制得2，3-二氯丙酸102.6 g（图1中标号为2），收率为89%，纯度为99%；
（3）向三颈反应器中，依次分别加入500mL的50%盐酸溶液和加入58.6g硫脲，搅拌溶解，然后加入100g 2，3-二氯丙酸，于80℃反应3小时，减压蒸出水，冷却，离心脱除固体废弃物；过滤后的反应液升温到65℃，再加入18g NH3·H2O，调整反应溶液pH到7.2-7.5，搅拌反应，然后减压浓缩，冷却结晶，离心脱水，制得2-氨基噻唑啉-4-羧酸86.3 g（图1中标号为3），收率为84.4%，纯度为99.1%；
（4）将55g硫化钠和150ml水，加入到500ml烧瓶中，然后加入85g 2-氨基噻唑啉-4-羧酸，搅拌溶解后，升温至50℃，反应2小时，冷却至室温，以沉淀白色固体，将所得白色固体用l丙酮洗涤后，得到2-巯基噻唑啉-4-羧酸88g（图1中标号为4），收率为92.6%，纯度为98.5%；
（5）向反应瓶中，加入200mL浓盐酸和80g 2-巯基噻唑啉-4-羧酸升温至60℃，保温水解2小时，过滤除去无机盐，滤液降温至3℃，过滤，用丙酮洗涤滤饼，干燥，得DL-半胱氨酸（图中标号为5）56.5g，产率为95.7%，纯度为99%。
实施例2 DL-半胱氨酸的合成方法，参照图1所示，具体如下：
（1）将50g丙烯腈加入到三口反应瓶中，加入催化剂碳酸镁，催化剂的用量为丙烯腈重量的12%，在3℃以下缓慢通入70g氯气，维持反应温度在17℃之间，氯气通完后，于17℃保温4小时，然后通入氮气将多余的氯气赶出，反应结束，制得2，3-二氯丙腈107g（图1中标号为1），收率为92%，纯度为99%；
（2）向反应瓶中加入体积比为1:1:1.2的85%乙酸、浓硫酸和水的混合介质，然后加入100 g 步骤（1）制得的2，3-二氯丙腈，于120℃下回流1.2小时，制得2，3-二氯丙酸100.8 g（图1中标号为2），收率为87.4%，纯度为98%；
（3）向三颈反应器中，依次分别加入500mL的50%盐酸溶液和加入58.6g硫脲，搅拌溶解，然后加入100g 2，3-二氯丙酸，于84℃反应3小时，减压蒸出水，冷却，离心脱除固体废弃物；过滤后的反应液升温到70℃，再加入18g NH3·H2O，调整反应溶液pH到7.2-7.5，搅拌反应，然后减压浓缩，冷却结晶，离心脱水，制得2-氨基噻唑啉-4-羧酸88.5g（图1中标号为3），收率为86.6%，纯度为99%；
（4）将55g硫化钠和200ml水，加入到500ml烧瓶中，然后加入85g 2-氨基噻唑啉-4-羧酸，搅拌溶解后，升温至60℃，反应3.5小时，冷却至室温，以沉淀白色固体，将所得白色固体用l丙酮洗涤后，得到2-巯基噻唑啉-4-羧酸90.3g（图1中标号为4），收率为95%，纯度为99.3%；
（5）向反应瓶中，加入200mL浓盐酸和80g 2-巯基噻唑啉-4-羧酸升温至60℃，保温水解3小时，过滤除去无机盐，滤液降温至3℃，过滤，用丙酮洗涤滤饼，干燥，得DL-半胱氨酸（图中标号为5）54g，产率为91.5%，纯度为99%。
实施例3 DL-半胱氨酸的合成方法，参照图1所示，具体如下：
（1）将50g丙烯腈加入到三口反应瓶中，加入催化剂碳酸镁，催化剂的用量为丙烯腈重量的11%，在0℃以下缓慢通入70g氯气，维持反应温度在14℃之间，氯气通完后，于14℃保温3小时，然后通入氮气将多余的氯气赶出，反应结束，制得2，3-二氯丙腈115g（图1中标号为1），收率为98.4%，纯度为98.9%；
（2）向反应瓶中加入体积比为1:1:1.2的85%乙酸、浓硫酸和水的混合介质，然后加入100 g 步骤（1）制得的2，3-二氯丙腈，于118℃下回流1.2小时，制得2，3-二氯丙酸104 g（图1中标号为2），收率为90.2%，纯度为98.7%；
（3）向三颈反应器中，依次分别加入500mL的50%盐酸溶液和加入58.6g硫脲，搅拌溶解，然后加入100g 2，3-二氯丙酸，于80℃反应3小时，减压蒸出水，冷却，离心脱除固体废弃物；过滤后的反应液升温到68℃，再加入18g NH3·H2O，调整反应溶液pH到7.2-7.5，搅拌反应，然后减压浓缩，冷却结晶，离心脱水，制得2-氨基噻唑啉-4-羧酸88.5g（图1中标号为3），收率为90%，纯度为99%；
（4）将55g硫化钠和200ml水，加入到500ml烧瓶中，然后加入85g 2-氨基噻唑啉-4-羧酸，搅拌溶解后，升温至50℃，反应3.5小时，冷却至室温，以沉淀白色固体，将所得白色固体用l丙酮洗涤后，得到2-巯基噻唑啉-4-羧酸92.2g（图1中标号为4），收率为97%，纯度为99%；
（5）向反应瓶中，加入200mL浓盐酸和80g 2-巯基噻唑啉-4-羧酸升温至60℃，保温水解3.5小时，过滤除去无机盐，滤液降温至5℃，过滤，用丙酮洗涤滤饼，干燥，得DL-半胱氨酸（图中标号为5）57g，产率为96.6%，纯度为99%。
需要说明的是，上述实施例仅仅是实现本发明的优选方式的部分实施例，而非全部实施例。显然，基于本发明的上述实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其他所有实施例，都应当属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种DL-半胱氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）以丙烯腈为原料，在催化剂的作用下，丙烯腈与氯气反应，生成2，3-二氯丙腈；
（2）步骤（1）中制得的2，3-二氯丙腈在85%乙酸、浓硫酸和水组成的介质中进行水解反应，制备得到2，3-二氯丙酸；
（3）步骤（2）制备得到的2，3-二氯丙酸与硫脲进行环合反应，生成2-氨基噻唑啉羧酸；2-氨基噻唑啉-4-羧酸与硫化碱反应，生成2-巯基噻唑啉-4-羧酸；
（4）步骤（3）制备得到的2-巯基噻唑啉-4-羧酸在酸性条件下水解反应制得DL-半胱氨酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，丙烯腈和氯气的重量比为1：1.4。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，催化剂的用量为丙烯腈重量的10%-12%。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为12-17℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，水解反应温度为115-120℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，85%乙酸、浓硫酸和水的体积比为1：1：1.2。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，2，3-二氯丙酸与硫脲的摩尔比为1：1.1。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，2-氨基噻唑啉-4-羧酸与硫化碱的摩尔比为1：1.2。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，水解反应温度为110-120℃。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，酸性水解采用的酸为浓盐酸。
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