CN112353797A - 吲哚-3-乙腈在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用 - Google Patents

吲哚-3-乙腈在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，具体公开了吲哚‑3‑乙腈在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用。申请人发现吲哚‑3‑乙腈能够改善因感染流感病毒造成的体重降低，显著抑制流感病毒在小鼠体内的增殖，能够改善因感染流感病毒造成的肺脏组织病变，具有明显的抗流感病毒感染的作用。同时吲哚‑3‑乙腈能抑制多种甲型流感病毒的增殖，包括人流感病毒PR8、猪流感病毒G4、禽流感病毒H5N6，具有广谱性，并且吲哚‑3‑乙腈的合成工艺简单，经济快速，易于大规模生产，可开发成抗流感病毒药物。

Description

吲哚-3-乙腈在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的 应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及吲哚-3-乙腈在制备治疗或预防流感病毒感染的药 物中的应用。
背景技术
流行性感冒病毒(influenza virus)简称流感病毒，包括人流感病毒和动物流感病毒，可 引起人、禽、猪、马、蝙蝠等多种动物感染及发病，人流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C)、丁(D)四型。其中甲型流感病毒传播迅速，易在人与人之间传播，甚至跨物种传播。 由于流感病毒抗原性易发生变异，屡次引起世界范围的大流行。流感大流行给人类健康和全球经济带来沉重的灾难。
目前临床上使用的西药类抗流感药主要分为神经氨酸酶(NA)抑制剂奥司他韦(Oseltamivir，商品名达菲)和M2离子通道蛋白抑制剂，包括金刚烷胺(Amantadine)和 金刚乙胺(Rimantadine)。在流感早期对症使用此类药物可缩短病程及减轻症状，但此类药物也有弊端，现在耐药性问题已经成为抗流感病毒药物应用中不可忽视的重要问题。有研究 表明，于2003年起，全球范围内出现了耐药性A型流感病毒(H3N2)，于2007年，世界范围内出现对奥司他韦耐药的季节性A型流感病毒(H1N1)，对金刚烷胺耐药的A型流感病毒(H3N2)更是几乎可达100％，对金刚烷胺耐药的A型流感病毒(H1N1)可达15.5％。因此， 开发新型抗流感药物势在必行。
吲哚-3-乙腈(3-Indoleacetonitrile)是吲哚类化合物，E.R.H.JONES等于1952年分离 发现于卷心菜叶，并证明其结构是植物生长激素。吲哚-3-乙腈是从高等植物组织中以结晶 形态得到的第一个植物生长素，十字花科植物的中性植物生长激素大多为吲哚-3-乙腈。 Jin-Hyung Lee等(2011)研究发现，植物生长素吲哚-3-乙腈(IAN)可以抑制大肠杆菌O157： H7和铜绿假单胞菌的生物膜形成，且不会影响其生长。Yong-Guy Kim等(2011)研究发现， 植物生长素吲哚-3-乙腈抑制了肺炎单胞菌的孢子成熟，显著抑制类芽孢杆菌的耐热性。 Jinyun Li和Nian Wang(2013)研究发现，吲哚-3-乙腈可抑制柑橘黄单胞杆菌亚种的生物 膜形成，抑制柑橘溃疡病的数量和细菌数量。
目前对于吲哚-3-乙腈的研究仅限于植物生长激素和对部分细菌生物膜的抑制作用，对 抗流感病毒功能未有报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供了吲哚-3-乙腈在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用， 所述的吲哚-3-乙腈的结构式如下：
Figure BDA0002767148840000021
为了达到上述目的，本发明采用以下技术措施：
吲哚-3-乙腈在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用，包括将吲哚-3-乙腈作为 唯一有效成分或有效成分之一制备成抑制流感病毒增殖的药物；或是将吲哚-3-乙腈作为唯 一有效成分或有效成分之一制备成缓解流感病毒感染后的症状的药物；或是将吲哚-3-乙腈 作为唯一有效成分或有效成分之一制备成治疗或预防流感病毒感染的药物；
以上所述的应用中，所述的流感病毒感染后的症状包括：肺组织损伤、体重下降。
以上所述的应用中，所述的病毒包括人流感病毒PR8、猪流感病毒G4、禽流感病毒H5N6。
与现有技术相比，本发明优点如下：
(1)本发明中的吲哚-3-乙腈能够显著抑制流感病毒增殖。
(2)本发明中的吲哚-3-乙腈能够显著抑制流感病毒mRNA的表达水平。
(3)本发明中的吲哚-3-乙腈细胞毒性低，能够剂量依赖性抑制流感病毒增殖。
(4)本发明中的吲哚-3-乙腈能够改善因感染流感病毒造成的体重降低，显著抑制流感 病毒在小鼠体内的增殖，具有明显的抗流感病毒感染的作用。
(5)本发明中的吲哚-3-乙腈能够改善因感染流感病毒造成的肺脏组织病变。
(6)本发明中的吲哚-3-乙腈能抑制多种甲型流感病毒的增殖，包括人流感病毒PR8、 猪流感病毒G4、禽流感病毒H5N6，具有广谱性，并且吲哚-3-乙腈的合成工艺简单，经济快 速，易于大规模生产，可开发成抗流感病毒药物。
附图说明
图1为吲哚-3-乙腈、3-吲哚甲醛、芦竹碱和吲哚-3-羧酸对流感病毒增殖影响的荧光示意图。
图2为吲哚-3-乙腈、3-吲哚甲醛、芦竹碱和吲哚-3-羧酸对流感病毒增殖影响的WesternBlotting示意图。
图3为吲哚-3-乙腈对病毒mRNA和宿主mRNA的影响示意图。
图4为吲哚3-乙腈剂量依赖性抑制甲型流感病毒增殖的示意图。
图5为注射吲哚-3-乙腈对感染流感病毒后小鼠体重的影响示意图。
图6为注射吲哚-3-乙腈对感染小鼠肺脏中流感病毒NP蛋白mRNA的影响示意图。
图7为注射吲哚-3-乙腈对感染小鼠肺脏组织病变的影响示意图。
图8为吲哚-3-乙腈广谱性抑制甲型流感病毒增殖的示意图。
具体实施方式
本发明实施例中的试验方法和条件如无特殊说明，均为常规方法。这些实施例仅用于说 明本发明，本发明的保护范围不受这些实施例的限制。本发明所述的技术方案，如无特殊说 明，均为领域的常规方案；所述试剂或材料如无特殊说明，均来源于商业渠道。限于篇幅， 本发明主要以禽流感病毒H5N6为例，来阐述吲哚-3-乙腈可以抑制流感病毒的增殖，在制备 治疗流感病毒感染的药物中的应用。
实施例1：
吲哚-3-乙腈对细胞活性的影响：
利用CCK-8试剂盒测定吲哚-3-乙腈对细胞活性的影响，并筛选出最佳实验浓度。具体 如下：
96孔板的A549细胞长至80％左右，孵育不同浓度(12.54μΜ、125.4μΜ、300μΜ、350μΜ、 376.2μΜ)的吲哚-3-乙腈，在37℃CO2培养箱培养24h，后避光条件下加入CCK-8(10μL/ 孔)。在37℃CO2培养箱培养2h后，使用酶标仪测量OD450nm处的吸光度。
结果显示，376.2μM吲哚-3-乙腈孵育的细胞活性为84.9％，350μM吲哚-3-乙腈孵育的 细胞活性为98.8％(表1)，由于98.8％与100％无统计性差异，因此，350μM的吲哚-3-乙腈 用于后续实验研究。
表1吲哚-3-乙腈对细胞活性的影响
Figure BDA0002767148840000031
Figure BDA0002767148840000041
实施例2：
初步筛选吲哚-3-乙腈对甲型流感病毒体外增殖的抑制作用：
1.荧光实验。
H5N6-GFP病毒感染细胞后，GFP荧光会随流感病毒的增殖而增强，通过观察GFP荧光的强弱，可间接反映流感病毒的增殖情况，当化合物抑制流感病毒的增殖时，GFP荧光就 会减弱。具体如下：
12孔板的A549在37℃CO2培养箱培养至形成细胞单层，按0.01MOI感染H5N6-GFP，1h后分别换含有不同化合物(吲哚-3-乙腈、吲哚-3-甲醛(Indole-3-carboxaldehyde)、芦竹 碱(Gramine)、吲哚-3-羧酸(3-Indoleformic acid))的细胞维持液(2％血清F-12)，24h后 在倒置显微镜下观察荧光情况。
结果显示，吲哚-3-乙腈显著抑制流感病毒增殖(图1)。
2.蛋白印迹实验(Western Blotting)
使用流感病毒(A/duck/Hubei/WH18/2015(H5N6)，Genebank登录号:KX652137)感染 A549细胞，经Western Blotting实验验证上述结果，具体如下：
H5N6感染A549细胞1h，孵育化合物24h后，加细胞裂解液裂解细胞，离心取上清， 加5x蛋白loading，沸水煮10min，离心待用。后配制10％聚酰胺凝胶，点样后电泳，浓缩 胶恒压80V，30min，分离胶为恒压120V，1-1.5h，约溴酚蓝即将跑出分离胶停止电泳。转 膜时，提前将转膜液预冷，黑板在下，依次铺好“下层海绵-滤纸-凝胶-NC膜-滤纸-上层海 绵”。放入转膜槽，恒压100V转1h。后取出NC膜封闭1h,孵一抗2h或4℃过夜，后用1x TBST 洗6次，每次5min。后孵相应来源的HRP标记的二抗1h，1x TBST洗6次，每次5min。 采用Thermo的ECL显色试剂盒进行显色。
结果显示，通过Western Blotting实验验证了上述结果，在感染流感病毒后孵育化合物 24h，检测H5N6流感病毒的NP蛋白表达，吲哚-3-乙腈可以显著抑制流感病毒增殖(图2)。
实施例3：
吲哚-3-乙腈对病毒mRNA和宿主mRNA的影响：
为了研究吲哚-3-乙腈对mRNA的影响，进行了荧光定量试验，具体如下：
首先提取RNA反转成cDNA，使用Trizol试剂充分裂解细胞后移至RNase-free的EP管中，充分颠倒，冰浴10min。每管中加200μL的氯仿，涡旋后静置离心。取上清至新的Rnase-free的EP管，加等体积(500μL)的异丙醇，轻轻混匀，静置后离心，吸弃上清。 加900μL乙醇，涡旋后离心，弃上清。超净台工作中吹干。加入DNA消化体系，在37℃水 浴锅中水浴1h,后每管加5μL的DNAStop Solution,轻弹后瞬离，后65℃水浴15min。取少量 测RNA浓度。配制反转录体系后，瞬离，在PCR仪上42℃进行反转录60min，然后72℃15min 灭活，得到cDNA产物。
然后将上步合成的cDNA直接用于荧光定量PCR中，每个样品三个重复，使用荧光定量酶SYBR Green mixture。
反应步骤：95℃预变性10min，然后95℃变性15s；59℃退火30s；72℃延伸30s， 40个循环。整个反应使用ABI ViiA7实时荧光定量PCR仪检测。相对定量结果的计算方法： 对于所有mRNA的检测，使用GAPDH作为内参基因，相对表达量用2-ΔΔCt公式计算。
结果显示，分别对感染流感病毒后12h、24h、36h的mRNA的表达进行检测，发现孵育吲哚-3-乙腈的NP蛋白和M1蛋白mRNA水平都极显著低于感染流感病毒不孵吲哚-3-乙 腈组(图3)，而IFN-β和MX1的mRNA水平未显著高于感染流感病毒不孵吲哚-3-乙腈组。 这说明吲哚-3-乙腈对于流感病毒的抑制作用不是通过宿主的免疫系统发挥作用的。
实施例4：
吲哚-3-乙腈对甲型流感病毒抑制作用具有剂量依赖性:
感染了H5N6的细胞，孵育不同浓度(12.54μΜ、125.4μΜ、300μΜ、376.2μΜ)的吲哚-3-乙腈24h，后收蛋白做Western Blotting实验，检测流感病毒NP蛋白的表达情况。
结果显示，细胞感染甲型流感病毒(H5N6)后孵育不同浓度的吲哚-3-乙腈，在无细胞 毒性的前提下，发现随着吲哚-3-乙腈浓度的增加NP蛋白的表达越低，对于流感病毒增殖的 抑制作用越显著(图4)。
实施例5：
吲哚-3-乙腈对流感病毒感染后的小鼠体重的影响：
实验动物为8周龄雌性BALB/c无特定病原体(SPF)小鼠，总计16只，随机分为2 组，每组8只，所有动物均在生物安全三级实验室(ABSL3)中进行饲养。
第一组为注射无菌DMSO对照组，第二组为注射无菌吲哚-3-乙腈组。
感染流感病毒H5N6前2h，尾静脉注射吲哚-3-乙腈，后每隔一天尾静脉注射一次，共间 隔尾静脉注射5次，于流感病毒感染后连续13天观察小鼠状态并测量体重情况。
吲哚-3-乙腈配制成4mg/mL水溶液，DMSO配制成5％水溶液，小鼠每次尾静脉注射剂 量为100μL/只。
结果显示，注射吲哚-3-乙腈可以缓解H5N6流感病毒感染导致的小鼠体重下降(表2， 图5)。
表2吲哚-3-乙腈对流感病毒感染后的小鼠体重的影响
Figure BDA0002767148840000061
实施例6：
吲哚-3-乙腈对流感病毒感染后的小鼠肺脏的影响：
实验动物为8周龄雌性BALB/c无特定病原体(SPF)小鼠，总计9只，随机分为3组，每组3只，所有动物均在生物安全三级实验室(ABSL3)中进行饲养。第一组为不感染H5N6流感病毒对照组，第二组为注射无菌吲哚-3-乙腈组，第三组为注射无菌DMSO对照组，第 二三组感染H5N6流感病毒。所用剂量同实施例5。
感染流感病毒H5N6前2h，尾静脉注射吲哚-3-乙腈，后每隔一天尾静脉注射一次，感染 流感病毒后第7天解剖小鼠取肺部样品，采集的肺部组织样品剪成两半，一半肺部组织样品 加入1ml无菌PBS(1mLPBS/肺)，匀浆仪匀浆破碎，取0.1mL匀浆液提RNA，用于检测流感病毒NP蛋白mRNA水平；另一半肺部组织样品用组织固定液固定，做成组织病理切片， 用于组织病理学分析。
1.吲哚-3-乙腈对流感病毒感染后的小鼠肺脏中流感病毒mRNA的影响
小鼠感染流感病毒后第7天解剖小鼠发现，注射吲哚-3-乙腈可以有效降低肺脏组织中 流感病毒NP蛋白mRNA的水平(图6)，从而反映吲哚-3-乙腈可以抑制流感病毒在小鼠体 内的增殖。
2.吲哚-3-乙腈对流感病毒感染后的小鼠肺脏病变的影响
结果显示，小鼠感染流感病毒后第7天，病毒对照组小鼠肺中观察到严重的炎症细胞浸 润，而尾静脉注射吲哚-3-乙腈组的炎症反应明显减弱(图7)，因此，尾静脉注射吲哚-3-乙 腈可以减轻感染流感病毒小鼠的肺脏病理损害。
实施例7：
吲哚-3-乙腈对甲型流感病毒抑制作用具有广谱性:
为了证明吲哚-3-乙腈对于流感病毒的广谱性作用，探究了吲哚-3-乙腈对于人流感病毒 PR8和猪流感病毒G4流感病毒的作用。分别用PR8和G4感染细胞，后孵育吲哚-3-乙腈， 24h后收蛋白，做Western Blotting实验，检测流感病毒NP蛋白的表达情况。
结果显示，吲哚-3-乙腈对PR8、G4流感病毒的增殖也有显著抑制作用(图8)。

Claims (3)

1.吲哚-3-乙腈在制备治疗或预防流感病毒感染的药物中的应用。
2.吲哚-3-乙腈在制备缓解流感病毒感染后的症状中的药物中的应用，所述的症状包括：肺组织损伤或体重下降。
3.根据权利要求1所述的应用，所述的流感病毒为人流感病毒PR8、猪流感病毒G4或禽流感病毒H5N6。
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