CN112341368B - 合成α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成α‑氟化硫代丙烯酰胺衍生物的方法，包括以下步骤：以三氟丙烯酰胺为反应底物，二硫醚为硫源，碘化亚铜作催化剂，碳酸钾作碱，三苯基膦和水作添加剂，四氢呋喃作溶剂，于80℃搅拌反应12小时。反应结束后，过滤反应液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层分离，并经洗脱液进行淋洗，收集含有目标产物的流出液，合并流出液并经过真空浓缩除去溶剂获得目标产物。本发明具有原料简单易得，反应条件相对温和，制备工艺新颖、简单、污染少、耗能低的优点。

Description

合成α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的方法
技术领域
本发明涉及α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的制备方法。
背景技术
α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物作为一种重要的水溶性乙烯基单体，被广泛应用于化妆品和染料制造及纺织行业和水处理中(Neural.Regen.Res.2021,16,150–157；Spectrochim.Acta A 2020,242,118785；Analyst 2002,127,1484–1491；Artif.Organs2003,27,412–418)，此外它也是合成氧化吲哚砌块的重要中间体(Org.Lett.2014,16,4594–4597；Chem.Commun.2014,50,936–938；Org.Lett.2014,16,504–507；J.Am.Chem.Soc.2012,134,878–881；Org.Lett.2019,21,762–766；Org.Lett.2019,21,1237–1240)。尽管α-氟化硫代丙烯酰胺具有抗真菌和昆虫毒性(Chem.Pharm.Bull.1989,37,1932–1933)，它们的合成方法鲜少有人报道(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,3533–3537；Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,3609–3617)。因此，开发有效和方便的策略用于合成α-氟化硫代丙烯酰胺引起了人们的极大兴趣。
单氟烃由于其稳定的构象和增强的肽酶稳定性，是尤为重要的酰胺键模拟物(Chem.Soc.Rev.2011,40,3496–3508)。传统上，炔基硫化物的氢氟化(J.Org.Chem.2015,11,1902–1909；Aust.J.Chem.2015,68,72–79)以及对具有恶臭硫醇的gem-二氟烯烃进行脱氟硫化(J.Fluorine Chem.2016,182,61–68；J.Org.Chem.2019,84,11542-11552；Org.Biomol.Chem.2017,15,3863-3868；Chem.Commun.2019,55,11103-11106)是用于制备单氟烃的有效策略。然而，由于这些反应条件较苛刻，环境不友好，或者原料不易制备等原因，这些方法的实用性和适用性受到限制。
发明内容
针对现阶段存在的不足，本发明提供了一种以三氟丙烯酰胺和二硫醚为反应原料制备α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的方法，具有技术工艺过程简单、产率高、环保安全的优点。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的合成方法，包括以下步骤：以三氟丙烯酰胺为反应底物，二硫醚为硫源，催化剂为溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、醋酸铜或碘化亚铜，碱为杂氮二环、碳酸铯或碳酸钾，三苯基膦和水作添加剂，溶剂为乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃，于80℃搅拌反应12小时，其化学反应式如下：
Figure BDA0002738630880000011
所述-R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-苯并噻唑基、苄基、正己基、2-萘基的一种；
所述-R2为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、苄基中的一种。
本发明采用的制备方法，通过铜催化三氟丙烯酰胺脱氟硫化反应，提供了一种新型的α-氟化硫代丙烯酰胺合成方法，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点。
作为本发明的进一步设置，所述催化剂为碘化亚铜。
作为本发明的进一步设置，所述催化剂与底物的摩尔百分比为10％。
作为本发明的进一步设置，所述硫源为二硫醚。
作为本发明的进一步设置，所述碱为碳酸钾。
作为本发明的进一步设置，所述溶剂为四氢呋喃。
作为本发明的进一步设置，反应结束后，过滤反应液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层分离，并经洗脱液进行淋洗，收集含有目标产物的流出液，合并流出液并经过真空浓缩除去溶剂获得目标产物。
本发明方法可以直接合成目标产物，无需分离中间产物，只需在常压下搅拌反应既可获得目标物，产率最高可达到83％，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，产率优良；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本发明减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，可以制备一系列α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物，该方法具有较好的底物普适性。如此本发明补充了现阶段制备α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物方法的空白，促进了多取代α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的发展。
本发明机理如下：二苯二硫醚在碱性条件下经PPh3和水促进反应产生RS-阴离子。在Cu(I)的氧化加成作用下，三氟丙烯酰胺中的氮原子与铜螯合提供了关键的N-螯合五元中间体A，随后，中间体A经β-H消除原位生成gem-二氟丙烯酰胺B，在铜催化作用下B迅速与RS-阴离子形成C-S键，得到目标产物3。可能的反应机理化学反应式如下：
Figure BDA0002738630880000031
具体实施方式
本发明公开一种α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的合成方法，以三氟丙烯酰胺为反应底物，二硫醚为硫源，催化剂为溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、醋酸铜或碘化亚铜，碱为杂氮二环、碳酸铯或碳酸钾，三苯基膦和水作添加剂，溶剂为乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃，于80℃搅拌反应12小时，其化学反应式如下：
Figure BDA0002738630880000032
所述-R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-苯并噻唑基、苄基、正己基、2-萘基的一种；
所述-R2为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、苄基中的一种。
反应结束后，过滤反应液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层分离，并经洗脱液进行淋洗，收集含有目标产物的流出液，合并流出液并经过真空浓缩除去溶剂获得目标产物。
具体实施例一：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-氟-N-苯基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺23.8毫克，产率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(d,J＝8.8Hz,0.63H),7.62(m,1.41H),7.55-7.48(m,3H),7.38-7.33(m,2H),7.29-7.23(m,2H),7.17-7.13(m,1H),5.93(d,J＝16.8Hz,0.70H),5.46(d,J＝34Hz,0.30H),2.43-2.42(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.6(d,J＝302.3Hz),151.3,144.2,140.7,140.0,137.8,137.5,134.9,134.3,130.7,130.0,129.0,124.6,123.0(d,J＝8.4Hz),120.2,102.0(d,J＝6.5Hz),21.26,21.25.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.35(s,0.70F),-77.84(s,0.30F).。
具体实施例二：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，10.9毫克(0.05mmol)二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-氟-N-苯基-3-(苯基硫)丙烯酰胺20.7毫克，产率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝9.6Hz,0.46H),7.62(s,0.37H),7.57-7.56(m,3H),7.51-7.49(m,1H),7.44-7.38(m,3H),7.33-7.29(m,2H),7.13-7.09(m,1H),5.92(d,J＝16.8Hz,0.57H),5.52(d,J＝33.6Hz,0.44H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.4(d,J＝300.4Hz),160.1,137.8,137.5,134.8,133.8,130.0,129.9,129.6,129.2,129.0,127.5,126.7(d,J＝8.3Hz),124.7,124.4,120.3,107.3(d,J＝9.0Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.10(s,0.55F),-77.26(s,0.45F).。
具体实施例三：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，13.9毫克(0.05mmol)4,4'-二甲氧基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-氟-3-((4-甲氧基苯基)硫代)-N-苯基丙烯酰胺19.7毫克，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝9.6Hz,0.62H),7.57(m,1.37H),7.50-7.48(m,3H),7.33-7.28(m,2H),7.12-7.08(m,1H),6.95-6.89(m,2H),5.86(d,J＝16.4Hz,0.61H),5.31(d,J＝34.8Hz,0.43H),3.83-3.82(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ164.5(d,J＝311.0Hz),161.5,161.0,160.3,137.9,137.6,136.8,136.5,129.0,124.5,124.4,120.2,119.9,117.2,116.9(d,J＝9.0Hz),115.6,114.8,105.0(d,J＝6.9Hz),101.3(d,J＝15.8Hz),55.5,55.4.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.36(s,0.59F),-78.88(s,0.41F).。
具体实施例四：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.4毫克(0.05mmol)4,4'-二氨基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-((4-氨基苯基)硫代)-3-氟-N-苯基丙烯酰胺19.6毫克，产率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.03(s,1H),7.60-7.58(m,2H),7.33-7.31(m,2H),7.20-7.18(m,2H),7.06-7.03(m,1H),6.59-6.57(m,2H),6.04(d,J＝17.6Hz,1H),5.58(s,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ167.9(d,J＝300.4Hz),162.8(d,J＝20.5Hz),150.6,139.1,136.5,128.7,123.2,118.9,114.3,108.8(d,J＝8.8Hz),100.8(d,J＝23.4Hz).19F NMR(470MHz,DMSO-d6):δ-78.71.。
具体实施例五：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.7毫克(0.05mmol)4,4'-二氟二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-((4-氟苯基)硫代)-3-氟-N-苯基丙烯酰胺22.4毫克，产率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93-7.74(m,1H),7.57-7.55(m,2H),7.47-7.31(m,5H),7.19-7.16(m,2H),6.01(d,J＝16.4Hz,0.35H),5.72(d,J＝32.8Hz,0.62H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ163.2(d,J＝307.8Hz),162.9(d,J＝249.6Hz),137.3,131.1(d,J＝8.3Hz),130.5,130.4,130.3,129.7(d,J＝8.5Hz),129.1,128.7(d,J＝3.9Hz),124.8,121.6(d,J＝22.5Hz),120.3,120.2,120.1(d,J＝23.1Hz),117.0,116.8,116.7,109.2(d,J＝11.0Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.90(s,0.28F),-76.84(s,0.72F),-110.15(s,0.72F),-111.33(s,0.28F).。
具体实施例六：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，14.3毫克(0.05mmol)4,4'-二氯二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-((4-氯苯基)硫代)-3-氟-N-苯基丙烯酰胺23.0毫克，产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,J＝8.4Hz,0.13H),7.68(s,0.84H),7.61-7.51(m,4H),7.44-7.34(m,4H),7.17-7.14(m,1H),5.99(d,J＝16.4Hz,0.88H),5.63(d,J＝33.2Hz,0.12H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.7(d,J＝305.4Hz),163.5,163.2,137.7,137.6,137.3,136.10,136.07,134.9,130.1,129.4,129.0,125.1,124.5,120.3,119.9,102.2(d,J＝8.5Hz),102.1(d,J＝14.6Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-75.12(s,0.85F),-77.10(s,0.15F).。
具体实施例七：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，15.4毫克(0.05mmol)4,4'-二硝基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-((4-硝基苯基)硫代)-3-氟-N-苯基丙烯酰胺17.8毫克，产率56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.26(s,1H),8.28-8.25(m,2H),7.85-7.83(m,2H),7.62-7.60(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.10-7.06(m,1H),6.39(d,J＝17.6Hz,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ163.0(d,J＝303.3Hz),162.0(d,J＝19.9Hz),147.6,138.7,136.3(d,J＝7.3Hz),133.8,128.8,124.1,123.6,119.1,105.8(d,J＝23.6Hz).19F NMR(470MHz,DMSO-d6):δ-80.06.。
具体实施例八：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.7毫克(0.05mmol)2,2'-二氟二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-((2-氟苯基)硫代)-3-氟-N-苯基丙烯酰胺20.4毫克，产率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99-7.88(m,1H),7.61-7.55(m,2H),7.46-7.30(m,5H),7.19-7.14(m,2H),6.03(d,J＝16.4Hz,0.59H),5.72(d,J＝32.8Hz,0.39H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.3(d,J＝304.1Hz),162.5(d,J＝248.5Hz),162.8(d,J＝249.5Hz),161.1,159.9,137.8,137.3,131.1(d,J＝8.3Hz),130.44,130.37,129.1,129.0,128.8,128.7,124.9,124.5,121.6(d,J＝22.4Hz),120.4,120.0(d,J＝22.9Hz),117.0,116.8,116.7,108.8(d,J＝9.0Hz),102.7(d,J＝24.0Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-75.19(s,0.60F),-76.34(s,0.40F),-110.13(s,0.40F),-111.35(s,0.60F).。
具体实施例九：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，14.3毫克(0.05mmol)2,2'-二氯二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-((2-氯苯基)硫代)-3-氟-N-苯基丙烯酰胺24.6毫克，产率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02-7.95(m,1H),7.69-7.52(m,4H),7.43-7.29(m,4H),7.18-7.12(m,1H),6.05(d,J＝16.4Hz,0.59H),5.69(d,J＝32.8Hz,0.39H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.1(d,J＝309.3Hz),162.9,160.5(d,J＝3.0Hz),160.0,139.2,137.8,137.3,136.8,134.8,131.2,131.0,130.7,130.2,129.03,128.98,127.9,127.3,126.5(d,J＝8.3Hz),124.8,124.1,120.4,120.0,108.8(d,J＝8.8Hz),102.7(d,J＝11.4Hz).19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-75.31(s,0.57F),-77.22(s,0.43F).。
具体实施例十：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，11.5毫克(0.05mmol)2-噻吩二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体(Z)-3-氟-N-苯基-3-(噻吩-2-硫代)丙烯酰胺10.0毫克，产率36％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.61-7.59(m,2H),7.46-7.45(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.20(d,J＝16.8Hz,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ170.6(d,J＝302.8Hz),167.8(d,J＝20.1Hz),144.0,143.4,139.2,134.1,133.6,128.7,127.8(d,J＝11.4Hz),120.3,107.6(d,J＝23.4Hz).19F NMR(470MHz,DMSO-d6):δ-76.83.。
具体实施例十一：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，11.0毫克(0.05mmol)2,2'-二吡啶二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色油状液体(Z)-3-氟-N-苯基-3-(吡啶-2-硫代)丙烯酰胺12.1毫克，产率44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),8.57-8.56(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.65-7.60(m,3H),7.41-7.38(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.40(d,J＝17.2Hz,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ168.3(d,J＝302.8Hz),167.0(d,J＝19.5Hz),156.8(d,J＝4.0Hz),155.6,144.1,143.1,134.0,132.3,128.8,128.5,124.4,112.6(d,J＝24.0Hz).19F NMR(470MHz,DMSO-d6):δ-72.82.。
具体实施例十二：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)二苄基二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体(Z)-3-苯甲硫基-3-氟-N-苯基丙烯酰胺14.6毫克，产率51％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.99(s,1H),7.57-7.55(m,2H),7.39-7.32(m,4H),7.30-7.27(m,3H),7.05-7.01(m,1H),6.10(d,J＝19.2,1H),4.18(s,2H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ168.3(d,J＝302.9Hz),162.8(d,J＝21.4Hz),139.0,137.4,128.8,128.7,128.6,127.3,123.2,118.9(d,J＝11.8Hz),102.1(d,J＝23.9Hz),32.8(d,J＝14.4Hz).19F NMR(470MHz,DMSO-d6):δ-76.39.。
具体实施例十三：将21.7毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟N-(对甲苯基)丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-氟-N-对甲苯基-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺20.8毫克，产率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84-7.80(m,1H),7.45-7.43(m,3H),7.38-7.36(m,1H),7.23-7.17(m,2H),7.11-7.09(m,2H),5.90(d,J＝16.8Hz,0.59H),5.43(d,J＝34.0Hz,0.37H),2.37(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.0(d,J＝306.1Hz),166.0,163.4(d,J＝25.3Hz),160.3,140.6,139.9,134.9,134.2,130.7,130.0,129.5,129.4,123.7,123.2(d,J＝8.5Hz),120.4,120.0,106.2(d,J＝9.0Hz),102.1(d,J＝22.2Hz),21.3,20.9.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.95(s,0.60F),-77.96(s,0.40F).。
具体实施例十四：将23.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟N-(对甲氧苯基)丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-氟-N-对甲氧苯基-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺20.9毫克，产率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(s,1H),7.47-7.37(m,4H),7.22-7.16(m,2H),6.84-6.81(m,2H),5.88(d,J＝16.8Hz,0.60H),5.43(d,J＝34.4Hz,0.34H),3.77-3.76(m,3H),2.37(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.9(d,J＝305.8Hz),165.7,163.1(d,J＝14.4Hz),160.3,156.7,156.4,140.6,139.9,134.9,134.1,130.7,130.0,123.2(d,J＝9.0Hz),122.2,121.8,114.2,114.1,106.2(d,J＝9.0Hz),102.0(d,J＝21.9Hz),55.5,21.2.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-75.14(s,0.61F),-78.00(s,0.39F).。
具体实施例十五：将21.7毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟N-(3-甲苯基)丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色油状液体3-氟-N-(3-甲苯基)-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺20.2毫克，产率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92-7.90(m,1H),7.54-7.38(m,3H),7.34-7.33(m,1H),7.27-7.22(m,3H),6.98-6.96(m,1H),5.96(d,J＝16.8Hz,0.55H),5.48(d,J＝34.0Hz,0.42H),2.42(s,3H),2.35(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.3(d,J＝305.0Hz),166.1,163.4(d,J＝18.4Hz),160.3,140.6,139.9,138.9,137.9,137.4,134.9,134.2,130.7,130.0,128.8,128.7,125.5,125.1,123.7,123.1(d,J＝8.6Hz),120.9,120.6,117.4,117.0,106.1(d,J＝9.3Hz),102.0(d,J＝16.6Hz),24.42,21.41,21.3.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.69(s,0.47F),-77.81(s,0.53F).。
具体实施例十六：将23.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟N-(2-甲氧苯基)丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体3-氟-N-(2-甲氧苯基)-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺24.4毫克，产率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50-8.48(m,1H),7.92(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.21-7.19(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.89-6.86(m,1H),5.93(d,J＝16.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ168.1(d,J＝306.1Hz),162.9(d,J＝20.0Hz),147.8,139.9,134.9,130.0,127.8,123.7,123.2(d,J＝8.0Hz),121.2,119.9,110.0,102.6(d,J＝24.3Hz),55.7,21.2.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.85.。
具体实施例十七：将23.7毫克(0.1mmol)N-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体N-(4-氯苯基)-3-氟-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺25.0毫克，产率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H),7.57-7.54(m,1H),7.48-7.46(m,2H),7.31-7.22(m,5H),5.95(d,J＝16.4Hz,0.69H),5.42(d,J＝34.0Hz,0.32H),2.44-2.42(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.0(d,J＝305.3Hz),163.5(d,J＝21.3Hz),140.8,140.1,136.5,136.1(d,J＝21.9Hz),135.0,134.3,130.8,130.7,130.0,129.7,129.0,128.9,122.7,121.2,105.2(d,J＝9.0Hz),101.5(d,J＝16.6Hz),21.27,21.26.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-73.43(s,0.70F),-77.30(s,0.30F).。
具体实施例十八：将28.0毫克(0.1mmol)N-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体N-(4-溴苯基)-3-氟-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺26.8毫克，产率73％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.79-7.77(m,0.32H),7.60(s,0.65H),7.48-7.40(m,6H),7.24-7.19(m,2H),5.87(d,J＝16.5Hz,0.65H),5.37(d,J＝34.5Hz,0.35H),2.39-2.38(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ169.3(d,J＝306.1Hz),160.2,140.9,140.2,137.0,136.6,135.0,134.4,131.99,131.95,130.8,130.1,122.7(d,J＝8.5Hz),121.7,121.3,105.5(d,J＝9.6Hz),101.3(d,J＝9.0Hz),21.34,21.29.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-73.18(s,0.65F),-77.73(s,0.35F).。
具体实施例十九：将23.7毫克(0.1mmol)N-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到白色固体N-(3-氯苯基)-3-氟-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺21.2毫克，产率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83-7.76(m,1H),7.65(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.43-7.36(m,1H),7.29-7.23(m,3H),7.13-7.11(m,1H),5.90(d,J＝16.4Hz,0.37H),5.42(d,J＝34.4Hz,0.63H),2.43-2.42(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.6,165.8(d,J＝302.3Hz),160.2,140.8,140.1,139.1,138.7,134.9,134.70,134.67,134.4,130.8,130.04,129.95,129.91,124.8,124.3,123.3(d,J＝3.3Hz),122.7(d,J＝8.4Hz),120.2,118.1,105.4(d,J＝8.8Hz),21.26,21.25.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-72.88(s,0.36F),-77.54(s,0.64F).。
具体实施例二十：将28.0毫克(0.1mmol)N-(2-溴苯基)-3,3,3-三氟丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体N-(2-溴苯基)-3-氟-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺25.3毫克，产率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47-8.45(m,1H),8.43-8.41(m,0.66H),7.79(s,0.35H),7.59-7.56(m,1H),7.52-7.50(m,2H),7.38-7.24(m,3H),7.04-6.99(m,1H),5.98(d,J＝16.4Hz,0.38H),5.47(d,J＝34.4Hz,0.63H),2.44-2.43(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.7(d,J＝302.8Hz),160.6,140.7,140.1,135.9,135.8,134.9,134.3,132.3,130.8,130.1,128.4,128.3,125.2,122.0,113.3,105.8(d,J＝9.5Hz),101.8(d,J＝26.5Hz),21.3,18.4.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-72.49(s,0.39F),-76.94(s,0.61F).。
具体实施例二十一：将26.0毫克(0.1mmol)N-(苯并噻唑-2-基)-3,3,3-三氟丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体N-(苯并噻唑-2-基)-3-氟-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺17.5毫克，产率51％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.52(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.46-7.43(m,1H),7.34-7.28(m,3H),6.28(d,J＝16.8Hz,1H),2.35(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ169.3(d,J＝305.8Hz),163.2(d,J＝7.1Hz),157.7,148.6,140.1,134.9,131.5,130.2,129.6,126.1,123.5,121.6,120.5,99.8(d,J＝28.1Hz),20.8.19F NMR(470MHz,DMSO-d6):δ-72.57.。
具体实施例二十二：将21.7毫克(0.1mmol)N-苄基-3,3,3-三氟丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体N-苄基-3-氟-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺16.9毫克，产率56％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48-7.45(m,2H),7.38-7.30(m,5H),7.26-7.21(m,2H),6.40(brs,0.15H),6.07(s,0.69H),5.80(d,J＝16.4Hz,0.75H),5.42(d,J＝34.8Hz,0.20H)4.55(d,J＝5.6Hz,1.51H),4.51(d,J＝5.6Hz,0.48H),2.41(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.1(d,J＝305.1Hz),164.7(d,J＝19.5Hz),162.1,161.5,140.4,139.8,138.1,138.0,134.7,134.1,130.6,130.0,128.7,127.9,127.7,127.5,123.3(d,J＝7.9Hz),105.9(d,J＝7.5Hz),101.8(d,J＝24.8Hz),100.0,43.6,21.2.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-75.83(s,0.76F),-78.73(s,0.24F).。
具体实施例二十三：将21.1毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟正己丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色油状液体3-氟-N-己基-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺14.2毫克，产率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47-7.44(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.12(s,0.14H),5.78(d,J＝16.8Hz,0.79H),5.42(d,J＝34.8Hz,0.21H),3.39-3.29(m,2H),2.41-2.40(m,3H),1.61-1.50(m,2H),1.41-1.32(m,6H),0.94-0.90(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.2(d,J＝305.4Hz),164.7(d,J＝19.1Hz),162.2,140.3,139.7,134.6,133.9,130.6,129.9,124.1,123.61,123.55,106.7(d,J＝10.0Hz),102.4(d,J＝24.3Hz),39.7,39.6,31.5,31.4,29.6,29.4,26.6,26.5,22.52,22.48,21.3,21.2,13.95,13.93.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-74.08(s,0.48F),-76.41(s,0.52F).。
具体实施例二十四：将25.3毫克(0.1mmol)N-(萘-2-基)-3,3,3-三氟丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体N-(萘-2-基)-3-氟-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺25.3毫克，产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37-8.23(m,1H),8.02-8.00(m,1H),7.82-7.80(m,3H),7.51-7.42(m,5H),7.28-7.23(m,2H),5.99(d,J＝16.8Hz,0.45H),5.53(d,J＝34.0Hz,0.55H),2.42(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ165.2(d,J＝297.1Hz),160.42,160.38,140.7,140.0,135.4,134.99,134.95,134.3,133.9,133.8,130.8,130.7,130.0,128.8,128.7,127.72,127.71,127.54,127.53,126.52,126.49,125.1,125.0,123.6(d,J＝2.8Hz),123.0(d,J＝8.5Hz),120.1,117.1,106.1,101.9,21.3.19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-73.92(s,0.44F),-77.72(s,0.56F).。
具体实施例二十五：将23.1毫克(0.1mmol)N-乙基-3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，55.3毫克(0.4mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体(Z)-N-乙基-3-氟-N-苯基-3-(对甲苯硫基)丙烯酰胺7.6毫克，产率24％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.32(m,3H),7.26(s,1H),7.14-7.04(m,5H),5.08(d,J＝24.4Hz,1H),3.76(q,J＝6.0Hz,2H),2.32(s,3H),1.11(t,J＝5.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ170.7(d,J＝306.4Hz),166.5,142.0,139.4,133.2,130.2,129.4,128.2,127.6,124.8,104.3(d,J＝6.9Hz),21.2,13.0.19F NMR(470MHz,DMSO-d6):δ-78.17.。
具体实施例二十六：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.0毫克(0.01mmol)氯化亚铜，41.5毫克(0.3mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-氟-N-苯基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺9.5毫克，产率33％。
具体实施例二十七：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.4毫克(0.01mmol)溴化亚铜，41.5毫克(0.3mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-氟-N-苯基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺13.2毫克，产率46％。
具体实施例二十八：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.3毫克(0.01mmol)氯化铜，41.5毫克(0.3mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-氟-N-苯基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺23.8毫克，产率45％。
具体实施例二十九：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，0.9毫克(0.01mmol)醋酸铜，41.5毫克(0.3mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-氟-N-苯基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺10.6毫克，产率37％。
具体实施例三十：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，97.7毫克(0.3mmol)碳酸铯，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-氟-N-苯基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺9.2毫克，产率32％。
具体实施例三十一：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，45.7毫克(0.3mmol)杂氮二环，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂四氢呋喃中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-氟-N-苯基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺5.5毫克，产率19％。
具体实施例三十二：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，41.5毫克(0.3mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂乙腈中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-氟-N-苯基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺10.3毫克，产率36％。
具体实施例三十三：将20.3毫克(0.1mmol)3,3,3-三氟-N-苯丙酰胺，12.3毫克(0.05mmol)4,4'-二甲基二苯二硫醚，1.9毫克(0.01mmol)碘化亚铜，41.5毫克(0.3mmol)碳酸钾，15.7毫克(0.06mmol)三苯基膦，9.0毫克(0.5mmol)水加入2毫升溶剂二甲基亚砜中。在80℃下搅拌反应12小时。反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液并用饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后用无水硫酸镁干燥，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪旋转去除溶剂，真空干燥得到黄色固体3-氟-N-苯基-3-(对甲苯基)丙烯酰胺3.2毫克，产率11％。
本发明实施例以三氟丙烯酰胺为反应底物，二苯二硫醚为硫源，碘化亚铜为催化剂，碳酸钾作碱，三苯基膦和水作添加剂，四氢呋喃作溶剂，于80℃搅拌反应12小时。
其中实施例一至十二以二苯二硫醚中的R2被不同取代基取代为变量，实施例十三至二十五以三氟丙烯酰胺中的R1被不同取代基取代为变量，值得注意的是，烷烃及杂环芳烃也能很好的使用本发明方法；实施例二十六至二十九是以铜催化剂为变量；实施例三十和三十一是以碱为变量，实施例三十二和三十三是以溶剂为变量。
本发明无需通过分离中间产物，可以通过简单原料直接合成得到目标产物，简化工艺过程，耗能低，减少废弃溶液排放，减少对环境污染，产率最高达到83％；上述实施例以选用含有不同取代基的三氟丙烯酰胺与带不同取代基的二苯二硫醚反应，可以制备一系列α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物，该方法具有一定的底物普适应性和操作简易性。本发明不局限于上述具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种合成α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的方法，包括以下步骤：以三氟丙烯酰胺为反应底物，二硫醚为硫源，催化剂为溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、醋酸铜或碘化亚铜，碱为杂氮二环、碳酸铯或碳酸钾，三苯基膦和水作添加剂，溶剂为乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃，于80℃搅拌反应12小时，其化学反应式如下：
Figure FDA0002738630870000011
所述-R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-苯并噻唑基、苄基、正己基、2-萘基的一种；
所述-R2为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-噻吩基、2-吡啶基、苄基中的一种。
2.根据权利要求1所述的合成α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的方法，其特征在于：所述催化剂为碘化亚铜。
3.根据权利要求1所述的铜催化三氟丙烯酰胺脱氟硫化合成α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的方法，其特征在于：所述催化剂与底物的摩尔百分比为10％。
4.根据权利要求1所述的合成α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的方法，其特征在于：所述碱为碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的合成α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的方法，其特征在于：所述溶剂为四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的合成α-氟化硫代丙烯酰胺衍生物的方法，其特征在于：还包括有后处理方法：反应结束后，对反应液进行过滤得到滤液，并将滤液用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行柱层分离，经洗脱液进行淋洗，收集含有目标产物的流出液，合并流出液并经过真空浓缩除去溶剂获得目标产物。
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