CN112301133B - 胆固醇生成基因标签在年轻乳腺癌患者预后预测中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可靠的乳腺癌预后标签，尤其是针对年轻乳腺癌患者，其中GRAMD1C、NFKBIA、INHBA、CD24、ACSS2组合在年轻乳腺癌患者预后预测中行之有效，为乳腺癌患者预后预测产品开发提供了明确的思路。

Description

胆固醇生成基因标签在年轻乳腺癌患者预后预测中的应用
技术领域
本发明属于生物医学应用领域，具体地涉及胆固醇生成基因标签在年轻乳腺癌患者预后预测中的应用。
背景技术
工作压力的增加和不健康的生活方式导致了女性乳腺癌发病率的快速增长。在美国，每年23万例新发的浸润性乳腺癌病例中，约11％是45周岁以下的妇女。而在亚洲，年轻乳腺癌患者所占比例高达20％，远高于美国。这些证据表明，对于45周岁或以下的女性来说，乳腺癌无疑是癌症相关死亡的主要原因。年轻乳腺癌患者比老年乳腺癌患者有更多的危险因素，包括激素受体阴性、恶性程度高以及Her2阳性肿瘤的比例更高。因此，了解其内在机制对于设计适合年轻乳腺癌患者的治疗方案至关重要。目前，随着乳腺癌研究的不断深入，一些基因检测工具被发明出来，其中一些已经应用于临床，包括PAM50和oncotypeDX。然而，这些工具主要适用于luminal A亚型，也不是专门为年轻乳腺癌患者设计的。
肿瘤代谢是恶性肿瘤的特征之一，现已有研究表明恶性肿瘤的糖脂代谢会发生改变，糖脂代谢的高低也和肿瘤患者的预后具有一定的相关性。查阅既往文献，至今仍没有学者提出通过胆固醇代谢基因标签来建立预测年轻乳腺癌患者预后的模型。
为此，提出本发明。
发明内容
发明人在创造性地分析及验证乳腺癌患者的基因表达数据及临床数据的过程中，意外地发现一系列可靠的乳腺癌预后标志物，尤其是针对年轻乳腺癌患者的预后标志物，并可应用于乳腺癌预后预测产品开发。
为此，本发明提供以下实施方式中的一种或多种：
本发明提供检测胆固醇生成基因表达水平的试剂在制备乳腺癌患者预后预测产品中的应用，所述胆固醇生成基因包括GRAMD1C、NFKBIA、INHBA、CD24或ACSS2中的至少任意一种。
在一些实施方式中，所述胆固醇生成基因包括GRAMD1C，NFKBIA，INHBA，CD24和ACSS2。
在一些实施方式中，通过检测来自乳腺癌患者的样品中GRAMD1C，NFKBIA，INHBA，CD24和ACSS2的表达水平；采用以下公式进行风险评分：-1.169×GRAMD1C-0.992×NFKBIA+0.432×INHBA+0.261×CD24-0.839×ACSS2；风险评分越高，预测乳腺癌患者预后越差。
在一些实施方式中，所述乳腺癌患者为年龄≤45周岁的患者。
在一些实施方式中，所述乳腺癌患者包括行乳腺全切术患者、行保乳手术患者、T1-T4分期患者或N0-N3分期患者。
在一些实施方式中，所述表达水平为mRNA水平或蛋白水平。
在一些实施方式中，检测胆固醇生成基因mRNA水平的试剂包括特异性引物或探针。
在一些实施方式中，检测胆固醇生成基因蛋白水平的试剂包括抗体或核酸适体。
本发明还提供检测胆固醇生成基因表达水平的试剂在制备对受试者进行乳腺癌诊断产品中的应用，所述胆固醇生成基因包括GRAMD1C、NFKBIA、INHBA、CD24或ACSS2中的至少任意一种。
在一些实施方式中，所述受试者年龄≤45周岁。
在一些实施方式中，所述表达水平为mRNA水平或蛋白水平。
在一些实施方式中，检测胆固醇生成基因mRNA水平的试剂包括特异性引物或探针。
在一些实施方式中，检测胆固醇生成基因蛋白水平的试剂包括抗体或核酸适体。
附图说明
图1：实施例1中初步筛选的差异表达基因图；
图2：实施例2中五个胆固醇生成基因组合预测乳腺癌预后情况，(a)为高、低风险组生存分析结果；(b)为ROC曲线；(c)高、低风险组的危险系数评分；(d)高、低风险组生存状态；(e)高、低风险组五个胆固醇基因的表达情况；
图3：实施例3中危险因素的单因素和多因素分析，(a)单因素分析；(b)多因素分析；
图4：实施例4中不同亚组的生存分析，(a)年龄≤40周岁亚组；(b)年龄>40周岁亚组；(c)乳腺全切除亚组；(d)保乳手术(BCS)亚组；(e)T1-T2亚组；(f)T3-T4亚组；(g)N0-N1亚组；(h)N2-N3亚组；
图5：实施例5中五个胆固醇生成基因组合预测乳腺癌预后情况；
图6：实施例6中正常组织和肿瘤组织中GRAMD1C、NFKBIA、INHBA、CD24和ACSS2的表达；
以上图中high-risk是对应实施例的高风险组、low-risk是对应实施例的低风险组。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
因此，旨在本发明覆盖落入所附权利要求的范围及其等同范围中的此类修改和变化。本发明的其它对象、特征和方面公开于以下详细描述中或从中是显而易见的。本领域普通技术人员应理解本部分仅是示例性实施方式的描述，而非意在限制本发明更广阔的方面。
本发明提供了检测胆固醇生成基因表达水平的试剂在制备乳腺癌患者预后预测产品中的应用，所述胆固醇生成基因包括GRAMD1C(HGNC:25252)、NFKBIA(HGNC:7797)、INHBA(HGNC:6066)、CD24(HGNC:1645)或ACSS2(HGNC:15814)中的至少任意一种。文中“表达”应当扩大理解，包括转录成多核苷酸，翻译成多肽，或多核苷酸和/或多肽修饰、加工、剪接等任一种形式。
在一些实施方式中，所述胆固醇生成基因包括GRAMD1C，NFKBIA，INHBA，CD24和ACSS2。检测以上五种胆固醇生成基因表达水平，对表达水平进行组合评价，以预测乳腺癌患者的预后。本发明通过具体实施例已证明GRAMD1C，NFKBIA，INHBA，CD24和ACSS2组合可以作为预测乳腺癌患者的预后标志物，本领域技术人员可以采用现有的数学函数(例如线性函数)或模型，组合标志物的水平，使其与预后预测关联起来。
在一些实施方式中，具体通过检测来自乳腺癌患者的样品中GRAMD1C，NFKBIA，INHBA，CD24和ACSS2的表达水平；采用以下公式进行风险评分：-1.169×GRAMD1C-0.992×NFKBIA+0.432×INHBA+0.261×CD24-0.839×ACSS2；风险评分越高，预测乳腺癌患者预后越差。在一些实施方式中，针对一定数量的乳腺癌患者群体，以风险评分中位值对乳腺癌患者进行风险分层，区分为高风险和低风险，用于进一步预后预测。
在一些实施方式中，所述乳腺癌患者为年龄≤45周岁的患者。这类患者为年轻乳腺癌患者，本发明方案对年轻乳腺癌患者更具针对性。
在一些实施方式中，所述乳腺癌患者包括行乳腺全切术患者、行保乳手术患者、T1-T4分期患者或N0-N3分期患者。在一些实施方式中，以上述五种胆固醇生成基因表达水平作为组合标签，用于风险分层后，可以有效预测行乳腺全切除患者、行保乳手术患者、T1-T4分期患者或N0-N3分期患者的预后。
本发明还提供检测胆固醇生成基因表达水平的试剂在制备对受试者进行乳腺癌诊断产品中的应用，所述胆固醇生成基因包括GRAMD1C、NFKBIA、INHBA、CD24或ACSS2中的至少任意一种。本发明通过具体实施例已证明以上标志物分别在乳腺癌样品和正常样品中差异表达，因此可以通过检测以上标志物的水平评估受试者是否患乳腺癌。
在一些实施方式中，所述受试者年龄≤45周岁。
在一些实施方式中，在乳腺癌患者预后预测产品中或对受试者进行乳腺癌诊断产品中，所述表达水平为mRNA水平或蛋白水平。
在一些实施方式中，在乳腺癌患者预后预测产品中或对受试者进行乳腺癌诊断产品中，检测胆固醇生成基因mRNA水平的试剂包括特异性引物或探针。结合本发明方案，应当可以理解，检测特定胆固醇生成基因mRNA水平的试剂例如可以是检测特定胆固醇生成基因mRNA的引物、检测特定胆固醇生成基因mRNA的探针，其中，引物或探针可采取本领域常规设计获得或通过市购获得。在一些实施方式中，可将上述引物或探针制备于承载物上，如固相芯片。在一些实施方案中，mRNA通过逆转录形成cDNA，通过引物扩增cDNA获得对应的mRNA水平。“引物”指能够与核酸杂交并容许互补核酸聚合(一般通过提供游离的3’-OH基团)的单链多核苷酸。“探针”是指一段带有检测标记与目的基因互补的多核苷酸序列。为了检测目的基因mRNA水平，应当理解可以采用多种检测方式，例如荧光定量PCR、恒温扩增技术(例如滚环核酸扩增、环介导等温扩增、链替代扩增等)。
在一些实施方式中，乳腺癌患者预后预测产品中或对受试者进行乳腺癌诊断产品中，检测胆固醇生成基因蛋白水平的试剂包括抗体或核酸适体。结合本发明方案，应当可以理解，检测特定胆固醇生成基因蛋白水平的试剂例如可以是检测特定胆固醇生成基因表达蛋白的抗体、检测特定胆固醇生成基因表达蛋白的核酸适体，其中，抗体或核酸适体可采本领域常规的筛选方案获得或通过市购获得。在一些实施方式中，可将上述引物或探针制备于承载物上，如固相芯片。在一些实施方案中，蛋白通过被特异性抗体结合，例如采用ELISA法，化学发光法、免疫组化法等进行检测，获得蛋白水平。“抗体”是指能够与目的蛋白发生免疫反应的免疫球蛋白，例如有单克隆抗体、多克隆抗体或Fv等形式，可以是IgG、IgM或IgA类型。核酸适体是一种能特异结合蛋白质或其他小分子物质的寡聚核苷酸片段，通常通过体外筛选技术SELEX(指数富集配体系统进化)筛选得到。
在一些实施方式中，乳腺癌患者预后预测产品中，检测胆固醇生成基因表达水平的试剂用于处理来自乳腺癌患者的样品。在一些实施方式中，所述样品选自肿瘤组织、肿瘤细胞(包括循环肿瘤细胞)、排泄物、体液，例如血液(包括全血、血清或血浆)、尿液、唾液等。
在一些实施方式中，受试者进行乳腺癌诊断产品中，检测胆固醇生成基因表达水平的试剂用于处理受试者的样品。在一些实施方式中，所述样品选自肿瘤组织、肿瘤细胞(包括循环肿瘤细胞)、排泄物、体液，例如血液(包括全血、血清或血浆)、尿液、唾液等。
发明中，如无特别说明，P＜0.05或P＜0.01具有显著差异。
下面将结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述。
具体实施例1
从TCGA和GEO数据库获取乳腺癌转录组数据(HTSeq-FPKM)和临床资料。选择年龄≤45周岁的乳腺癌患者，采用183例乳腺癌标本和30例正常标本构建训练集，通过R语言比较以上标本在胆固醇生成基因上的转录表达情况，采用limma和pheatmap包进行统计分析，得到差异表达基因(P＜0.1)。结果如图1所示，初步筛选出97个上调基因和124个下调基因。
具体实施例2
通过采用单变量COX回归分析和LASSO回归分析，确定与年轻乳腺癌患者预后相关的基因，设置P＜0.05。结果如图2所示，最终筛选出5个预后相关基因，分别为GRAMD1C、NFKBIA、INHBA、CD24和ACSS2。采用以上5个乳腺癌预后相关基因构建风险评估模型。模型根据以下公式进行风险评分：-1.169×GRAMD1C-0.992×NFKBIA+0.432×INHBA+0.261×CD24-0.839×ACSS2；其中GRAMD1C、NFKBIA、INHBA、CD24和ACSS2为对应基因的mRNA水平。
去除4例随访资料不全患者后，按风险评分结果的中位值，将179例乳腺癌患者分为高风险组(n＝89)和低风险组(n＝90)，如图2所示，Kaplan-Meier生存分析结果显示低风险组的预后明显好于高危组(P<0.001)，ROC曲线显示AUC值为0.810，高、低风险组生存状态存在显著差异。由此可见，五个基因标签组合在预测年轻乳腺癌患者的生存预后方面有着很好地准确性。
具体实施例3
结合实施例2的风险评估模型，在年龄、临床分期、手术方式(保乳手术与乳腺全切除术)、T分期、N分期及风险评分上进行单因素和多因素分析。结果如图3所示，风险评估模型是年轻乳腺癌患者预后的独立危险因素(P＜0.05)。
具体实施例4
采用实施例2中179例乳腺癌患者，并将患者按以下标准分为不同组，每组包含两个亚组，(1)根据年龄分为：年龄≤40周岁亚组、年龄>40周岁亚组；(2)根据手术方式分为：乳腺全切术亚组、保乳手术(BCS)亚组；(3)根据T分期分为：T1-T2亚组、T3-T4亚组；(4)根据N分期分为：N0-N1亚组、N2-N3亚组。利用实施例2的风险评估模型进行分组评估。
结果如图4所示，可见GRAMD1C、NFKBIA、INHBA、CD24和ACSS2组合用于区分不同亚组患者的预后(P＜0.05)，其中包括：年龄≤40周岁亚组、年龄>40周岁亚组、乳腺全切术亚组、T1-T2亚组、N0-N1亚组、N2-N3亚组。此外，在BCS亚组和T3-T4亚组高低危亚组也有生存差异的趋势，但P＞0.05，可能与样本数较少有关。
具体实施例5
我们使用GPL6947 Illumina HumanHT-12V3.0表达微珠芯片的GSE131769数据集进行外部验证，其中包括130名年龄在45周岁或以下的乳腺癌患者。通过计算每个患者的风险评分(参考实施例2)，进行预后分层。
结果如图5所示，低危组(n＝65)的生存预后比高危组(n＝65)好，存在显著差异(P＜0.05)。由此可见，RAMD1C、NFKBIA、INHBA、CD24和ACSS2组合对年轻乳腺癌患者进行生存预后的预测是有效的。
具体实施例6
对训练集中的数据进行转化，比较正常组织和肿瘤组织中GRAMD1C、NFKBIA、INHBA、CD24和ACSS2的表达。结果如图6所示，相比正常组织，CD24(P＝0.0102)和INHBA(P<0.001)在肿瘤组织中表达明显增高。而GRAMD1C(P<0.001)、NFKBIA(P＝0.0096)和ACSS2(P<0.001)的表达显著降低，这提示CD24和INHBA是乳腺癌的促癌基因，GRAMD1C、NFKBIA和ACSS2是乳腺癌的保护基因。
综上可见，GRAMD1C、NFKBIA、INHBA、CD24、ACSS2组合在年轻乳腺癌患者预后预测中行之有效，为乳腺癌预后预测产品开发提供了明确的思路。

Claims (5)

1.检测胆固醇生成基因表达水平的试剂在制备乳腺癌患者预后预测产品中的应用，所述胆固醇生成基因包括GRAMD1C，NFKBIA，INHBA，CD24和ACSS2；所述表达水平为mRNA水平。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，通过检测来自乳腺癌患者的样品中GRAMD1C，NFKBIA，INHBA，CD24和ACSS2的表达水平；
采用以下公式进行风险评分：
-1.169×GRAMD1C-0.992×NFKBIA+0.432×INHBA+0.261×CD24-0.839×ACSS2；
风险评分越高，预测乳腺癌患者预后越差。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌患者为年龄≤45周岁的患者。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌患者包括行乳腺全切术患者、行保乳手术患者、T1-T4分期患者或N0-N3分期患者。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，检测胆固醇生成基因mRNA水平的试剂包括特异性引物或探针。
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Application publication date: 20210202

Assignee: Jiangmen Yifengtang Biotechnology Co.,Ltd.

Assignor: JIANGMEN CENTRAL Hospital

Contract record no.: X2023980036579

Denomination of invention: Application of cholesterol production gene tags in prognosis prediction of young breast cancer patients

Granted publication date: 20210727

License type: Common License

Record date: 20230614

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