CN112300957A - 一种喜盐芽孢杆菌及其工业化生产依克多因的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喜盐芽孢杆菌及其工业化生产依克多因的方法。本发明首先从日照沿海海泥中分离到一株具有依克多因分泌特性的菌株，然后经突变筛选获得高产依克多因且具有稳定遗传特性的喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL‑2423，该菌株保藏编号为CGMCC No.18783。上述菌株为中度嗜盐菌，在50‑100g/L NaCl浓度的培养基中发酵培养，胞内合成依克多因，发酵产率达到10‑16g/L。

Description

一种喜盐芽孢杆菌及其工业化生产依克多因的方法
技术领域
本发明涉及微生物技术领域，具体涉及一种喜盐芽孢杆菌及其工业化生产依克多因的方法。
背景技术
依克多因，化学名称为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，又称四氢嘧啶，是一种环状氨基酸衍生物，是某些微生物应答环境渗透压胁迫所合成的一种渗透压补偿溶质。依克多因应用广泛，不仅仅用于化妆品中起保湿、锁水、抗皱作用，还可以对细胞及大分子物质的活性起稳定作用，如酶、核酸稳定剂等。同时，依克多因在医药方面具有广阔的应用前景及开发价值，既可以作为化疗过程中健康细胞的保护剂，同时对老年痴呆症和帕金森氏病也有一定的预防效果。
基于其特殊的理化特性，高产依克多因的菌种大多是从高盐等极端环境中筛选而出，已报道的高产菌株以嗜盐单胞菌属、海球菌属、芽孢杆菌属居多，且国内外报道的野生菌制备依克多因产量较低，后期提取工艺复杂，所需设备及操作步骤严格、成本高昂，导致目前市场上销售的依克多因价格较高，限制了它的使用范围，也使得消费者对其望而却步，不得不找效果好而价格低廉的替代品代替。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供了一株喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423，该菌株为中度嗜盐菌，在发酵培养中降低了盐的使用浓度，在中度盐条件下，分泌于胞内，利于后期的提取。发酵过程中采用谷氨酸钠为唯一碳源的培养基，并选择在较低的盐浓度条件下进行发酵，其发酵产量高，对发酵设备的耐盐性要求低。
本发明首先从日照沿海海泥中分离到一株生长速度快、适应盐浓度范围广、具有依克多因分泌特性的菌株，然后对该菌株进行化学、物理复合诱变育种、筛选，获得高产依克多因且具有稳定遗传特性的突变菌株——喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423。该菌株已经于2019年11月01日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所)，保藏编号为CGMCCNo.18783。该菌株的菌落特征如图2所示，16S rDNA序列如序列表SEQ No.1所示。
本发明还提供了采用上述的喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423工业化生产依克多因的方法，其特征是，
1)种子液培养
将喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423接种于种子培养基中摇床培养，培养温度为26-32℃，培养时间为16-30小时；
其中，种子培养基的组分及含量：味精20-50g/L，磷酸氢二钾5-15g/L，磷酸二氢钾1-5g/L，硫酸镁0.2-1g/L，硫酸锰0-0.05g/L，酵母粉1-10g/L，氯化钠20-60g/L，pH 7.0。
优选的，种子培养基组分及含量为：味精25g/L，磷酸氢二钾5g/L，磷酸二氢钾3g/L，硫酸镁0.4g/L，硫酸锰0.01g/L，酵母粉1g/L，氯化钠30g/L，pH 7.0。
2)有氧发酵
将上述种子液以5-10％的接种量(体积比)接种于发酵培养基中，于温度为25℃-30℃下培养24-96小时，得到胞内产依克多因的发酵液。
其中，发酵培养基的组分包括碳源、无机盐和氮源，其中以谷氨酸钠为唯一碳源。无机盐包括磷酸氢二钾、磷酸二氢钾和氯化钠，还可以包括硫酸镁、硫酸锰、硫酸铵，添加少量氮源为酵母粉或者蛋白胨。其中适合胞内分泌依克多因的氯化钠浓度为：50-100g/L。
优选的，发酵培养基的组分及含量为：谷氨酸钠10-50g/L，磷酸氢二钾5-10g/L、磷酸二氢钾1-5g/L、硫酸镁0-1g/L、硫酸锰0-0.1g/L、氯化钠50-100g/L、硫酸铵0-20g/L、酵母粉或者蛋白胨5-20g/L，pH 7.0。
进一步优选的，发酵培养基的组分及含量为：谷氨酸钠40g/L，磷酸氢二钾8g/L，磷酸二氢钾4g/L，硫酸镁0.5g/L，硫酸锰0.05g/L，酵母粉10g/L，氯化钠60g/L，硫酸铵10g/L，pH 7.0。
本发明的有益效果是：
1、本发明的喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423为中度嗜盐菌，在发酵培养中降低了盐的使用浓度，找到胞内产依克多因的盐的平衡，在中度盐条件下，分泌于胞内，利于后期的提取(在低盐条件下依克多因会大部分分泌在胞外，不利于提取)。
2、本发明的发酵过程，采用谷氨酸钠为唯一碳源的培养基，并选择在较低的盐浓度条件下进行发酵，其发酵产率达到了10-16g/L，相对于现如今报道的野生菌，本发明的依克多因产量处于领先地位。
3、本发明减少了培养基中盐浓度，减轻了高盐对发酵设备的腐蚀及环境的污染。
附图说明
图1为本发明获得的突变株的生长曲线图；
图2为喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423的菌落特征图；其中右图为左图的放大图；
图3为100L发酵培养依克多因的产量随时间的变化图。
具体实施方式
实施例1：菌株的获得
将采集于日照沿海海域的海泥样品于无菌水中进行稀释，稀释液涂布于含不同NaCl浓度的培养基平板上，28℃培养，待菌落长出后挑选单菌落，继续分离纯化，直至获得纯菌，初筛生长速度快，适应盐浓度范围广的菌株，复筛利用HPLC法测定依克多因产量，通过实验室筛选得到依克多因产量为2.4g/L的菌株。
将该菌株通过化学、物理复合诱变育种，并在实验室大量筛选，获得高产依克多因的突变菌株FL-2423，具有工业化生产依克多因的能力，还有稳定的遗传特性，其生长曲线如图1所示，摇瓶发酵产量为12g/L，相比原始菌产量提高5倍。
实施例2：菌株的16SrDNA的扩增、测序及序列比对
收集新鲜菌体，采用Ezup柱式细菌基因组DNA抽提试剂盒提取总DNA模板，利用通用引物进行16S rDNA基因扩增，PCR产物经检测纯化后，直接进行序列测定，测定由上海生工生物工程技术有限公司进行。
引物序列如下：27F：5’-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3’；
1495R：5’-GGTTACCTTGTTACGACTT-3’；
10μL PCR反应体系如下：模板1μL；上游引物、下游引物各1μL；Dream Taq GreenPCR Master Mix 5μL；ddH2O 2μL。
PCR条件：95℃5min，94℃30s，52℃2min，72℃1min；循环30次。
测得全序列结果如下：菌株的16S rDNA序列见序列表SEQ No.1所示，突变株的菌落特征如图2所示。并将所得到的全序列上传到NCBI网站上进行序列比对，经过菌落特征和16SrDNA比对，最终确定变菌株FL-2423属名为喜盐芽孢杆菌Halobacillus sp.。该菌株已经于2019年11月01日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所)，保藏编号为CGMCC No.18783。
实施例3：喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423的培养方法
1)将喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423接种于种子培养基中，在28℃条件下培养24h，获得种子液。
种子培养基组分：味精25g/L，磷酸氢二钾5g/L，磷酸二氢钾3g/L，硫酸镁0.4g/L，硫酸锰0.01g/L，酵母粉1g/L，氯化钠30g/L，pH 7.0。
2)将上述种子液以5％的接种量接种于摇瓶中，在28℃条件下培养72h，发酵液中依克多因产量为12.5g/L。
发酵培养基组分：谷氨酸钠40g/L，磷酸氢二钾8g/L，磷酸二氢钾4g/L，硫酸镁0.5g/L，硫酸锰0.05g/L，酵母粉10g/L，氯化钠60g/L，硫酸铵10g/L，pH 7.0。
实施例4：
将实施例3中培养的种子液以5％的接种量接种于装有60L发酵培养基的100L发酵罐中，罐压不超过0.1MPa，通气比为15：1，28℃培养72h后，发酵液中依克多因产量为14g/L。
依克多因的产量随时间的变化如图3所示，从图3中可以看出：随着时间的增加，其产量逐渐增加，72h时产量达到14g/L。
实施例5：
将实施例3中培养的种子液以10％的接种量接种于1T发酵罐中，pH 7.0，在28℃条件下培养72h，罐压0.05～0.06MPa，初始转速80rpm，通气量200m3/h，随发酵过程逐步调整搅拌速度和通气量，12h左右调整至最高，使溶氧保持在30％以上，最终发酵液中依克多因产量为14.5g/L。
实施例6：
将实施例3中培养的种子液以10％的接种量接种于5T发酵罐中，pH 7.0，在28℃条件下培养72h，罐压0.05～0.06MPa，初始转速80rpm，通气量200m3/h，随发酵过程逐步调整搅拌速度和通气量，12h左右调整至最高，使溶氧保持在30％以上，发酵液中依克多因产量为16g/L。
SEQUENCE LISTING
<110> 山东福瑞达生物科技有限公司
<120> 一种喜盐芽孢杆菌及其工业化生产依克多因的方法
<130> 0
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 1536
<212> DNA
<213> 喜盐芽孢杆菌（Halobacillus sp.）FL-2423的16S rDNA序列
<400> 1
cgtgactgag gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgagc gcgggaagcg 60
agtggctccc ttcggggtga agctcgtgga acgagcggcg gacgggtgag taacacgtgg 120
gcaacctgcc tgtaagatcg gaataacccc gggaaaccgg ggctaatgcc gggtaatact 180
ttctttcgca tgaaggaaag ttgaaagatg gcttctagct atcacttaca gatgggcccg 240
cggcgcatta gctagttggt gaggtaacgg ctcaccaagg cgacgatgcg tagccgacct 300
gagagggtga tcggccacac tgggactgag acacggccca gactcctacg ggaggcagca 360
gtagggaatc ttccgcaatg gacgaaagtc tgacggagca acgccgcgtg aacgatgaag 420
gtcttcggat cgtaaagttc tgttgttagg gaagaacaag taccgtgcga atagagcggt 480
accttgacgg tacctaacga ggaagccccg gctaactacg tgccagcagc cgcggtaata 540
cgtagggggc aagcgttgtc cggaattatt gggcgtaaag cgcgcgcagg cggttcctta 600
agtctgatgt gaaagcccac ggctcaaccg tggagggtca ttggaaactg gggaacttga 660
ggacagaaga ggagagtgga attccacgtg tagcggtgaa atgcgtagat atgtggagga 720
acaccagtgg cgaaggcgac tctctggtct gtttctgacg ctgaggtgcg aaagcgtggg 780
tagcaaacag gattagatac cctggtagtc cacgccgtaa acgatgagtg ctaggtgtta 840
gggggcttcc accccttagt gctgaagtta acgcattaag cactccgcct ggggagtacg 900
gccgcaaggc tgaaactcaa aggaattgac gggggcccgc acaagcggtg gagcatgtgg 960
tttaattcga agcaacgcga agaaccttac caggtcttga catccttgga catccctaga 1020
gatagggctt tcccttcggg gaccaagtga caggtggtgc atggttgtcg tcagctcgtg 1080
tcgtgagatg ttgggttaag tcccgcaacg agcgcaaccc ctaatcttag ttgccagcat 1140
tcagttgggc actctaaggt gactgccggt gacaaaccgg aggaaggcgg ggatgacgtc 1200
aaatcatcat gccccttatg acctgggcta cacacgtgct acaatggatg gtacaaaggg 1260
cagcgaagcc gcgaggtgta gcaaatccca taaaaccatt ctcagttcgg attgcaggct 1320
gcaactcgcc tgcatgaagc cggaatcgct agtaatcgcg gatcagcatg ccgcggtgaa 1380
tacgttcccg ggccttgtac acaccgcccg tcacaccacg agagttggca acacccgaag 1440
tcggtgaggt aacctttttg gagccagccg ccgaaggtgg ggccaatgat tggggtgaag 1500
tcgtaacaag gtagccgtat cggaaggtgc gactcg 1536

Claims (9)

1.一株喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423，所述菌株的保藏编号为CGMCCNo.18783。
2.权利要求1所述的喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423在生产依克多因中的应用。
3.一种工业化生产依克多因的方法，其特征是，采用权利要求1所述的喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423进行发酵。
4.如权利要求3所述的一种工业化生产依克多因的方法，其特征是，所述发酵采用的发酵培养基以谷氨酸钠为唯一碳源；无机盐包括磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、氯化钠；发酵培养基中氯化钠浓度为：50-100g/L。
5.如权利要求4所述的一种工业化生产依克多因的方法，其特征是，所述无机盐还包括硫酸镁、硫酸锰、硫酸铵。
6.如权利要求4所述的一种工业化生产依克多因的方法，其特征是，所述发酵培养基的组分及含量为：谷氨酸钠10-50g/L，磷酸氢二钾5-10g/L、磷酸二氢钾1-5g/L、硫酸镁0-1g/L、硫酸锰0-0.1g/L、氯化钠50-100g/L、硫酸铵0-20g/L、酵母粉或者蛋白胨5-20g/L，pH7.0。
7.如权利要求6所述的一种工业化生产依克多因的方法，其特征是，
1)种子液培养
将权利要求1所述的喜盐芽孢杆菌(Halobacillus sp.)FL-2423菌株接种于种子培养基中摇床培养，培养温度为26-32℃，培养时间为16-30小时；
其中，种子培养基的组分及含量：味精20-50g/L，磷酸氢二钾5-15g/L，磷酸二氢钾1-5g/L，硫酸镁0.2-1g/L，硫酸锰0-0.05g/L，酵母粉1-10g/L，氯化钠20-60g/L，pH 7.0；
2)有氧发酵
将种子液以体积比5-10％的接种量接种于发酵培养基中，于温度为25℃-30℃下培养24-96小时，得到胞内产依克多因的发酵液。
8.如权利要求7所述的一种工业化生产依克多因的方法，其特征是，
所述种子培养基组分及含量为：味精25g/L，磷酸氢二钾5g/L，磷酸二氢钾3g/L，硫酸镁0.4g/L，硫酸锰0.01g/L，酵母粉1g/L，氯化钠30g/L，pH 7.0。
9.如权利要求6或7所述的一种工业化生产依克多因的方法，其特征是，
所述发酵培养基的组分及含量为：谷氨酸钠40g/L，磷酸氢二钾8g/L，磷酸二氢钾4g/L，硫酸镁0.5g/L，硫酸锰0.05g/L，酵母粉10g/L，氯化钠60g/L，硫酸铵10g/L，pH 7.0。
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