CN112294822A - 一种适用于初治涂阳肺结核超短程治疗的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适用于初治涂阳肺结核超短程治疗的药物组合物。本发明提供了一种用于治疗初治涂阳肺结核的药物组合物，由左氧氟沙星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组成。利用本发明所提供的药物组合物可以通过更短程、更高效的4个半月化疗完成对初治涂阳肺结核的治疗，且与标准的6个月化疗方案相比，在保证了较高痰培养转阴率、较低不良反应率、较高治愈率以及较低复发率的情况下，具有病灶吸收率高的特点。本发明可以缩短初治涂阳肺结核的治疗时间，对于对减少结核病的流行和传播具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种适用于初治涂阳肺结核超短程治疗的药物组合物。
背景技术
结核病仍然是全球威胁人们健康的最为严重公共卫生问题。世界卫生组织(WHO)于2019年发布的结核病全球报告表明，2018年全球新发结核病约1 000万人，发病率为130/10万。2018年，因结核病死亡例数为145.1万例。中国结核病发病人数为86.6万例，占全球9％，位居第二位。目前，初治敏感肺结核的化疗疗程为6～9个月。研究表明，肺结核疗程越长，不规则服药率越高。这种不规则服药除造成治愈率降低外，还易使结核分枝杆菌产生耐药性。而缩短疗程是保证规则用药、获得高效的主要手段。因此，进一步缩短疗程，提高患者的依从性和规则服药率，降低治疗费用和药物不良反应，提高治愈率-迫在眉睫。
超短程化疗(Ultra-short course chemotherapy)是指结核病的治疗疗程短于6个月的化疗。初治肺结核超短程化疗的研究已进行30余年。短程和超短化疗的理论基础是：强化期采用三种以上强力杀菌药物联合应用，达到杀死繁殖期代谢旺盛菌群，使痰菌尽快阴转；继续期采用灭菌作用的药物，杀灭缓慢生长繁殖及间歇生长的结核分枝杆菌，降低复发率。既往研究的超短程化疗方案中继续期缺乏强大灭菌作用的抗结核药物，没有将病灶中的结核分枝杆菌完全杀灭，是复发的根源；近年来，国际学者开展了4个月方案治疗初治涂阳肺结核的研究，但均未获得成功。归其主要原因在于没有找到合适的药物组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种适用于初治涂阳肺结核超短程治疗的药物组合物。
第一方面，本发明要求保护一种用于治疗初治涂阳肺结核的药物组合物。
本发明要求保护的用于治疗初治涂阳肺结核的药物组合物，由左氧氟沙星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组成。
进一步地，所述药物组合物中各药物可分别单独包装。
进一步地，所述药物组合物可按照单位剂量(单日剂量)进行包装；
单位剂量(单日剂量)的所述药物组合物含有1份规格为600mg的左氧氟沙星、1份规格为300mg的异烟肼、1份规格为450mg的利福平、3份规格为500mg的吡嗪酰胺和1份规格为750mg的乙胺丁醇(适用于体重＜50kg患者)。或者；
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所述药物组合物适用于超短程一线治疗初治涂阳肺结核。
第二方面，本发明要求保护前文所述的药物组合物在制备适用于超短程一线治疗初治涂阳肺结核的产品中的应用。
进一步地，所述超短程一线治疗初治涂阳肺结核可为按照如下方案通过4.5个月化疗治疗初治涂阳肺结核：
左氧氟沙星，600mg/次，每日一次，口服；异烟肼，300mg/次，每日一次，口服；利福平，450mg/次，每天一次，口服；吡嗪酰胺，500mg/次，每日三次，口服；乙胺丁醇，750mg/次，每日一次，口服(适用于体重＜50kg患者)。或者；
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第三方面，本发明要求保护一种超短程一线治疗初治涂阳肺结核的产品。
本发明要求保护的超短程一线治疗初治涂阳肺结核的产品含有前文所述的药物组合物。
进一步地，所述产品中还可含有记载有前文所述4.5个月化疗方案的可读性载体(如说明书等)。
第四方面，本发明要求保护左氧氟沙星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇在制备用于治疗初治涂阳肺结核的药物组合物中的应用。
第五方面，本发明要求保护左氧氟沙星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇在制备适用于超短程一线治疗初治涂阳肺结核的产品中的应用。
其中，所述超短程一线治疗初治涂阳肺结核可为按照前文所述方案通过4.5个月化疗治疗初治涂阳肺结核。
第六方面，本发明要求保护一种通过4.5个月化疗方案治疗初治涂阳肺结核的方法。
本发明要求保护的通过4.5个月化疗方案治疗初治涂阳肺结核的方法，可包括如下步骤：
对于体重＜50kg的患者，4.5个月内按照如下用药：左氧氟沙星，600mg/次，每日一次，口服；异烟肼，300mg/次，每日一次，口服；利福平，450mg/次，每天一次，口服；吡嗪酰胺，500mg/次，每日三次，口服；乙胺丁醇，750mg/次，每日一次，口服；
对于体重≥50kg的患者，4.5个月内按照如下用药：左氧氟沙星，800mg/次，每日一次，口服；异烟肼，300mg/次，每日一次，口服；利福平，600mg/次，每天一次，口服；吡嗪酰胺，500mg/次，每日三次，口服；乙胺丁醇，1000mg/次，每日一次，口服。
如本领域技术人员公知，上述各方面中的所述超短程均指小于6个月。在本发明的实施方式中，所述超短程具体为4.5个月。
本发明研究发现，将常规认为的非一线药物左氧氟沙星作为一线药物，与其他一线药物(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)组合起来用于治疗初治涂阳肺结核，可以通过更短程、更高效的4个半月化疗完成对初治涂阳肺结核的治疗，与标准的6个月化疗方案相比，在保证了较高痰培养转阴率、较低不良反应率、较高治愈率以及较低复发率的情况下，还具有病灶吸收率高的特点。本发明可以缩短初治涂阳肺结核的治疗时间，对于对减少结核病的流行和传播具有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、适用于通过4.5个月化疗方案治疗初治涂阳肺结核的药物组合物的组成
本发明所提供的适用于通过4.5个月化疗方案治疗初治涂阳肺结核的药物组合物由左氧氟沙星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组成，按照单位剂量(单日剂量)进行包装，具体为如下(1)或(2)：
(1)单位剂量(单日剂量)的药物组合物含有1份规格为600mg的左氧氟沙星、1份规格为300mg的异烟肼、1份规格为450mg的利福平、3份规格为500mg的吡嗪酰胺和1份规格为750mg的乙胺丁醇。适用于体重＜50kg的初治涂阳肺结核患者。
(2)单位剂量(单日剂量)的所述药物组合物含有1份规格为800mg的左氧氟沙星、1份规格为300mg的异烟肼、1份规格为600mg的利福平、3份规格为500mg的吡嗪酰胺和1份规格为1000mg的乙胺丁醇。适用于体重≥50kg的初治涂阳肺结核患者。
实施例2、实施例1中药物组合物的具体应用
一、受试人群
1、使用本方案的条件
(1)签署知情同意书；
(2)年龄18～65岁；
(3)痰涂片2次阳性或培养阳性，胸片提示肺部存在活动性结核病灶；
(4)既往未接受过抗结核治疗或抗结核治疗不足1月；
(5)入组前进行相关实验室检查。其中ALT及总胆红素小于正常值上限2倍。肌酐清除率大于30ml/s/min。HB大于7.0g/dL。血小板大于50×109/L；
(6)育龄妇女尿妊娠试验阴性并承诺课题期间采取避孕措施。
2、排除条件
(1)合并严重的心血管、肝脏、肾脏、神经系统、血液系统等疾病以及合并肿瘤性疾病。病变广泛伴呼吸功能不全；
(2)合并糖尿病、血糖无法控制者；
(3)HIV阳性；
(4)合并精神病患者；
(5)QT间期延长>480ms；
(6)参加其他临床试验者；
(7)妊娠或哺乳期妇女；
(8)对试验药物过敏者；
(9)根据研究者判断，受试者合并不适合参加课题或不能完成课题全程的疾病者。
二、化疗方案及药物用法
一组采用4.5LfxHREZ化疗方案，药物用法为：左氧氟沙星(Lfx)，600mg(体重<50kg)或800mg(体重≥50kg)，每日一次，口服；异烟肼(H)，300mg，每日一次，口服；利福平(R)，450mg(体重<50kg)或600mg(体重≥50kg)，每天一次，口服；吡嗪酰胺(Z)，500mg，每日三次，口服；乙胺丁醇(E)，750mg(体重<50kg)或1000mg(体重≥50kg)，每日一次，口服。
另一组采用异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治疗2月，随后异烟肼、利福平4月。药物用法为：异烟肼(H)，300mg，每日一次，口服；利福平(R)，450mg(体重<50kg)或600mg(体重≥50kg)，每天一次，口服；吡嗪酰胺(Z)，500mg，每日三次，口服；乙胺丁醇(E)，750mg(体重<50kg)或1000mg(体重≥50kg)，每日一次，口服。
三、检查及观察项目与随访
1、治疗期间的检查及观察项目：
(1)痰结核分枝杆菌检查：治疗前痰结核分枝杆菌涂片3次、痰结核分枝杆菌培养1次；治疗2月内每半月痰结核分枝杆菌涂片及痰结核分枝杆菌培养检查。治疗2月后每月痰结核分枝杆菌涂片及痰结核分枝杆菌培养检查。
(2)胸部影像学检查：治疗前及治疗后每2月摄胸片一次，必要时行胸部CT检查。
(3)临床症状的记录：定期记录患者临床症状的变化。
(4)治疗前及治疗后每月复查肝、肾功能、三大常规、EKG等。
(5)随时记录药物的不良事件、处理方法及效果；严重的不良反应须由申请者决定是否需要退组。并按照GCP要求进行处理和上报。
2、满疗程后的复查：满疗程后每3月随访1次，直至疗程结束后2年。随访内容包括痰结核分枝杆菌涂片及培养、胸片等。
3、随访：建立严格的随访和患者管理制度，由中国CDC及其与本课题相关的下属结核病防治机构负责。
四、疗效评定
1、细菌学阴转：连续2月痰菌阴性，且不再复阳。
2、影像学评价指标：
(1)病灶：显吸：病灶吸收≥1/2原病灶；吸收：病灶吸收<1/2原病灶；不变：病灶无明显变化；恶化：病灶扩大或播散。
(2)空洞：闭合：闭合或阻塞闭合；缩小：空洞缩小≥原空洞直径1/2；不变：空洞缩小或增大<原空洞直径1/2；增大：空洞增大>原空洞直径1/2。
3、转归
(1)治愈：完成规定疗程，连续2次涂片结果阴性，其中1次是治疗末的涂片。
(2)完成疗程：完成规定疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。
(3)死亡：因任何原因所致的死亡。
(4)失败：疗程结束时痰涂片检查阳性。
(5)丢失：病人失访或患者未经允许治疗中断连续2个月或以上。
五、患者的管理
为提高患者服药的依从性，在治疗开始前结核病防治机构将与患者商量指定社区、乡村医务人员作为服药督导员，对服药进行督导，切实做到看药到口。患者每日均应填写服药卡，与督导人员共同签名。上级结核病防治机构定期进行督导检查核实患者服药情况。有条件的患者可使用手机管理软件，督导服药，督导定期复查等，提高患者的规律服药率，降低退组率，从而提高治愈率及降低复发率。
六、结果与分析
采用4个半月化疗方案治疗初治涂阳肺结核患者736例，采用标准6个月化疗方案治疗初治涂阳肺结核患者736例，两组患者的基本情况见表1、表2、表3。
表1、纳入各组患者年龄分布情况
表2、纳入各组患者性别分布情况
表3、各组患者职业分布情况
(1)完成疗程患者痰培养阴转情况
疗程结束时4个半月化疗方案痰培养阴转率为98.7％，高于6个月化疗方案(97.4％)，但差异无统计学意义。见表4。
表4、完成疗程者痰培养阴转情况
(2)病灶吸收率
疗程结束时4个半月化疗方案病灶吸收率为73.18％，高于6个月化疗方案(54.35％)，且差异有显著统计学意义(χ2＝36.186，P<0.001)。见表5
表5、完成疗程者病灶吸收情况
(3)不良反应发生率
4个半月化疗方案与标准6个月化疗方案的不良反应率均较低。见表6。
表6、不良反应发生情况
(4)治愈率
4个半月化疗方案的治愈率为85.44％，高于标准6个月化疗方案的82.39％，但两组间差异无统计学意义(χ2＝1.630，P＝0.202)。见表7。
表7、完成疗程治愈率
(5)复发率
4个半月化疗方案的复发率为4.2％，低于标准6个月化疗方案为5.45％，但两组间差异无统计学意义(χ2＝0.218，P＝0.641)。见表8。
表8、完成疗程者随访2年复发情况
上述结果表明：利用本发明所提供的药物组合物可以通过更短程、更高效的4个半月化疗完成对初治涂阳肺结核的治疗，与标准的6个月化疗方案相比，在保证了较高痰培养转阴率、较低不良反应率、较高治愈率以及较低复发率的情况下，具有病灶吸收率高的特点。本发明可以缩短初治涂阳肺结核的治疗时间，对于对减少结核病的流行和传播具有重要意义。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。
Claims (10)
1.一种用于治疗初治涂阳肺结核的药物组合物，由左氧氟沙星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中各药物分别单独包装。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物按照单位剂量进行包装；
单位剂量的所述药物组合物含有1份规格为600mg的左氧氟沙星、1份规格为300mg的异烟肼、1份规格为450mg的利福平、3份规格为500mg的吡嗪酰胺和1份规格为750mg的乙胺丁醇；或者
单位剂量的所述药物组合物含有1份规格为800mg的左氧氟沙星、1份规格为300mg的异烟肼、1份规格为600mg的利福平、3份规格为500mg的吡嗪酰胺和1份规格为1000mg的乙胺丁醇。
4.权利要求1-3中任一所述的药物组合物在制备超短程一线治疗初治涂阳肺结核的产品中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述超短程一线治疗初治涂阳肺结核为按照如下方案通过4.5个月化疗治疗初治涂阳肺结核：
左氧氟沙星，600mg/次，每日一次，口服；异烟肼，300mg/次，每日一次，口服；利福平，450mg/次，每天一次，口服；吡嗪酰胺，500mg/次，每日三次，口服；乙胺丁醇，750mg/次，每日一次，口服；或者
左氧氟沙星，800mg/次，每日一次，口服；异烟肼，300mg/次，每日一次，口服；利福平，600mg/次，每天一次，口服；吡嗪酰胺，500mg/次，每日三次，口服；乙胺丁醇，1000mg/次，每日一次，口服。
6.一种超短程一线治疗初治涂阳肺结核的产品，含有权利要求1-3中任一所述的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的产品，其特征在于：所述产品中还含有记载有权利要求5中所述方案的可读性载体。
8.如下任一应用：
P1、左氧氟沙星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇在制备用于治疗初治涂阳肺结核的药物组合物中的应用。
P2、左氧氟沙星、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇在制备超短程一线治疗初治涂阳肺结核的产品中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述超短程一线治疗初治涂阳肺结核为按照如下方案通过4.5个月化疗治疗初治涂阳肺结核：
左氧氟沙星，600mg/次，每日一次，口服；异烟肼，300mg/次，每日一次，口服；利福平，450mg/次，每天一次，口服；吡嗪酰胺，500mg/次，每日三次，口服；乙胺丁醇，750mg/次，每日一次，口服；或者
左氧氟沙星，800mg/次，每日一次，口服；异烟肼，300mg/次，每日一次，口服；利福平，600mg/次，每天一次，口服；吡嗪酰胺，500mg/次，每日三次，口服；乙胺丁醇，1000mg/次，每日一次，口服。
10.一种通过4.5个月化疗方案治疗初治涂阳肺结核的方法，包括如下步骤：
对于体重＜50kg的患者，4.5个月内按照如下用药：左氧氟沙星，600mg/次，每日一次，口服；异烟肼，300mg/次，每日一次，口服；利福平，450mg/次，每天一次，口服；吡嗪酰胺，500mg/次，每日三次，口服；乙胺丁醇，750mg/次，每日一次，口服；
对于体重≥50kg的患者，4.5个月内按照如下用药：左氧氟沙星，800mg/次，每日一次，口服；异烟肼，300mg/次，每日一次，口服；利福平，600mg/次，每天一次，口服；吡嗪酰胺，500mg/次，每日三次，口服；乙胺丁醇，1000mg/次，每日一次，口服。
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- 2020-11-18 CN CN202011294594.3A patent/CN112294822A/zh active Pending
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