CN112294816B - 一种乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用 - Google Patents

一种乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用。化合物具备毒副作用小、起效时间短和作用时间长的特点。

Description

一种乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用。
背景技术
局部麻醉（局麻）药，是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传递，在意识清醒的条件下，使有关神经支配的部位出现暂时性、可逆性感觉丧失的药物。一般局麻药的作用局限于给药部位，并随药物从给药部位扩散而迅速消失。与全身麻醉相比，局麻可在很大程度上减小对患者生理功能的影响，所以局麻药被广泛用于局部浸润麻醉、神经阻滞麻醉、硬膜外麻醉等。
随着局麻药在临床上的广泛应用，其毒副作用也日益凸显出来，理想的局麻药除应尽可能避免毒副作用外，还应具备起效时间短、作用时间长的特点。至今，尚未研制出相对理想的局麻药。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用。具备毒副作用小、起效时间短和作用时间长的优点。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用，化合物结构如下：
Figure 781288DEST_PATH_IMAGE001
其中，R和R1分别选自卤素、烷基、甲氧基、硝基、卤代烷基或者氢；
R2选自：
Figure 250447DEST_PATH_IMAGE002
Figure 124862DEST_PATH_IMAGE003
Figure 829513DEST_PATH_IMAGE004
Figure 246719DEST_PATH_IMAGE005
Figure 745833DEST_PATH_IMAGE006
Figure 248490DEST_PATH_IMAGE007
Figure 960094DEST_PATH_IMAGE008
Figure 497385DEST_PATH_IMAGE009
Figure 167401DEST_PATH_IMAGE010
Figure 157354DEST_PATH_IMAGE011
Figure 938228DEST_PATH_IMAGE012
Figure 189081DEST_PATH_IMAGE013
Figure 905364DEST_PATH_IMAGE014
Figure 507247DEST_PATH_IMAGE015
Figure 964248DEST_PATH_IMAGE016
Figure 335187DEST_PATH_IMAGE017
Figure 956792DEST_PATH_IMAGE018
Figure 780392DEST_PATH_IMAGE019
Figure 44014DEST_PATH_IMAGE020
Figure 3880DEST_PATH_IMAGE021
。
本发明在以达克罗宁作为先导化合物，进行药物设计时，在药物筛选过程中偶然发现上述的一系列化合物结构具有麻醉镇痛的作用，且起效时间短，作用时间长。
优选地，所述R2选自：
Figure 186599DEST_PATH_IMAGE009
Figure 638440DEST_PATH_IMAGE010
Figure 564808DEST_PATH_IMAGE014
Figure 254547DEST_PATH_IMAGE015
Figure 873747DEST_PATH_IMAGE016
Figure 547305DEST_PATH_IMAGE017
Figure 746205DEST_PATH_IMAGE019
Figure 946242DEST_PATH_IMAGE020
。
进一步优选地，所述R2为：
Figure 611710DEST_PATH_IMAGE014
Figure 631618DEST_PATH_IMAGE015
Figure 775155DEST_PATH_IMAGE016
Figure 829699DEST_PATH_IMAGE017
Figure 259543DEST_PATH_IMAGE019
Figure 898904DEST_PATH_IMAGE020
。
进一步优选地，所述化合物结构选自以下结构中的一种：
Figure 970765DEST_PATH_IMAGE022
Figure 755181DEST_PATH_IMAGE023
Figure 887086DEST_PATH_IMAGE024
本发明所述麻醉药为乙基苯甲酰胺类化合物和药用辅料制成的注射制剂。
本发明所述麻醉药用于神经阻滞麻醉。
本发明所述乙基苯甲酰胺类化合物的制备方法，将取代的苯酰氯与2-溴乙胺反应得到中间体A，中间体A再与哌嗪反应，得到中间体B，中间体B与取代苯丙烯酰氯反应，得到目标化合物；反应式如下：
Figure 491373DEST_PATH_IMAGE026
。
R3选自卤素、烷基、甲氧基、硝基、卤代烷基或者氢。
本发明的乙基苯甲酰胺类化合物具有表面麻和神经阻滞的效果，起效快，时效长，且表面麻醉对角膜内皮无不良影响，中枢神经毒性小，使用安全。
具体实施方式
为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。
一种乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用，化合物结构如下：
Figure 366925DEST_PATH_IMAGE001
其中，R和R1分别选自卤素、烷基、甲氧基、硝基、卤代烷基或者氢；
R2选自：
Figure 271428DEST_PATH_IMAGE002
Figure 308654DEST_PATH_IMAGE003
Figure 790451DEST_PATH_IMAGE004
Figure 79481DEST_PATH_IMAGE005
Figure 963123DEST_PATH_IMAGE006
Figure 781037DEST_PATH_IMAGE007
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Figure 842851DEST_PATH_IMAGE009
Figure 315421DEST_PATH_IMAGE010
Figure 100974DEST_PATH_IMAGE011
Figure 291784DEST_PATH_IMAGE012
Figure 47251DEST_PATH_IMAGE013
Figure 777922DEST_PATH_IMAGE014
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Figure 881324DEST_PATH_IMAGE016
Figure 440481DEST_PATH_IMAGE017
Figure 28589DEST_PATH_IMAGE018
Figure 749420DEST_PATH_IMAGE027
Figure 180401DEST_PATH_IMAGE028
Figure 153037DEST_PATH_IMAGE029
。
本发明合成了以下化合物结构：
Figure 454705DEST_PATH_IMAGE030
Figure 487383DEST_PATH_IMAGE031
Figure 140081DEST_PATH_IMAGE032
Figure 775462DEST_PATH_IMAGE033
化合物A1-21的制备方法
将取代的苯酰氯与2-溴乙胺反应得到中间体A；将哌嗪与苯烷基酰氯反应，得到中间体C；中间体A再与中间体C反应，得到目标化合物；反应式如下：
Figure 338161DEST_PATH_IMAGE034
中间体A的合成：将0.1mol 2-溴乙胺置于圆底烧瓶中，加入0.2mol三乙胺，再缓慢地冰浴滴加0.1mol取代苯酰氯，室温反应过夜，有白色晶体析出，抽滤、干燥，甲苯重结晶，即得。
中间体C的合成：将苯烷基酸和氯化亚砜在圆底烧瓶中加热回流反应5h，蒸除过量氯化亚砜，减压蒸馏，得到苯烷基酰氯；将六水哌嗪与冰醋酸在圆底烧瓶中搅拌至溶解，室温下滴加已合成的苯烷基酰氯，搅拌2h，加入水，再用氢氧化钠调ph至12，冷却放置，过滤，滤液用三氯甲烷提取，水洗至中性，蒸除三氯甲烷后得白色或黄色固体，用苯-石油醚重结晶得精品N－酰基哌嗪（中间体C）。
目标化合物的合成：将0.1mol中间体A和中间体C用甲苯溶解，再加入三乙胺、碘化钠，加热回流10h ,TLC监测反应完全，过滤，干燥，得油状物，快速柱层析分离，正己烷重结晶，得到产物。
中间体A合成的原料根据目标化合物采用对应的取代苯酰氯；中间体C的原料根据目标化合物采用对应的苯乙酰氯或者苯丙酰氯。
实施例1
化合物A1的合成：中间体A合成的原料采用3-氟苯酰氯，中间体C合成的原料采用苯乙酰氯，产率为83%，mp:176～178℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.81(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.60(m，2H，-CH2-)，2.65(m，4H，-CH2-)，2.50(m，2H，-CH2-)，4.54(m，6H，-CH2-)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z: calcd forC21H24N3O2F{［M + H］+}369.2。
实施例2
化合物A5的合成：中间体A合成的原料采用2-甲氧基苯酰氯，中间体C合成的原料采用苯乙酰氯，产率为82%，mp:167～168℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.81(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.60(m，2H，-CH2-)，2.65(m，4H，-CH2-)，2.50(m，2H，-CH2-)，4.54(m，6H，-CH2-)，3.81(s，3H，-CH3)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z:calcd for C22H27N3O3{［M + H］+}381.3。
实施例3
化合物A6的合成：中间体A合成的原料采用4-乙基苯酰氯，中间体C合成的原料采用苯乙酰氯，产率为80%，mp:171～172℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.81(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，2.80(m，4H，-CH2-)，2.65(m，4H，-CH2-)，2.50(m，2H，-CH2-)，4.54(m，6H，-CH2-)，3.81(s，3H，-CH3)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z:calcd for C23H29N3O2{［M + H］+}379.3。
实施例4
化合物A7的合成：中间体A合成的原料采用4-三氟甲基苯酰氯，中间体C合成的原料采用苯乙酰氯，产率为82%，mp:190～192℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.81(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.60(m，2H，-CH2-)，2.65(m，4H，-CH2-)，2.50(m，2H，-CH2-)，4.54(m，6H，-CH2-)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z: calcd forC22H24N3O2F3{［M + H］+}418.7。
实施例5
化合物A11的合成：中间体A合成的原料采用2-三氟甲基-5-氟苯酰氯，中间体C合成的原料采用苯乙酰氯，产率为81%，mp:190～192℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.81(m，3H，Ph-H)， 3.60(m，2H，-CH2-)，2.65(m，4H，-CH2-)，2.50(m，2H，-CH2-)，4.54(m，6H，-CH2-)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73(m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z: calcd for C22H23N3O2F4{［M + H］+}436.6。
实施例6
化合物A12的合成：中间体A合成的原料采用2-三氟甲基-5氟-苯酰氯，中间体C合成的原料采用苯丙酰氯，产率为85%，mp:181～182℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，8.81(m，3H，Ph-H)，2.60(m，2H，-CH2-)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，8H，-CH2-)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73(m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z: calcd for C23H25N3O2F4{［M + H］+}450.6。
实施例7
化合物A13的合成：中间体A合成的原料采用2-氟苯酰氯，中间体C合成的原料采用苯丙酰氯，产率为82%，mp:176～178℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.81(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，2.60(m，2H，-CH2-)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，8H，-CH2-)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z: calcd forC22H26N3O2F{［M + H］+}382.1。
实施例8
化合物A17的合成：中间体A合成的原料采用2-甲氧基苯酰氯，中间体C合成的原料采用苯丙酰氯，产率为80%，mp:167～168℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.81(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，2.60(m，2H，-CH2-)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，8H，-CH2-)，3.53(s，3H，-CH3)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z:calcd for C23H29N3O3{［M + H］+}394.1。
实施例9
化合物A18的合成：中间体A合成的原料采用4-乙基苯酰氯，中间体C合成的原料采用苯丙酰氯，产率为79%，mp:151～153℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.81(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.40(m，4H，-CH2-)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，8H，-CH2-)，3.53(s，3H，-CH3)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z:calcd for C24H31N3O2{［M + H］+}392.1。
实施例10
化合物A19的合成：中间体A合成的原料采用4-甲基苯酰氯，中间体C合成的原料采用苯丙酰氯，产率为78%，mp:151～152℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.81(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，2.65(m，2H，-CH2-)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，8H，-CH2-)，3.53(s，3H，-CH3)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z:calcd for C23H29N3O2{［M + H］+}378.0。
实施例11
化合物A21的合成：中间体A合成的原料采用苯酰氯，中间体C合成的原料采用苯丙酰氯，产率为81%，mp:156～158℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，8.11(m，3H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，2.65(m，2H，-CH2-)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，8H，-CH2-)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z: calcd forC22H27N3O2{［M + H］+}364.1。
实施例12
化合物A34的合成：合成方法同实施例11，中间体C合成的原料采用苯甲酰氯代替苯丙酰氯。产率为82%，mp:176～178℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，8.11(m，3H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，2.65(m，2H，-CH2-)，3.65(m，4H，-CH2-)，4.69(m，6H，-CH2-)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73(m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z: calcd for C20H23N3O2{［M + H］+}335.9。
化合物A22-27的制备方法
将取代的苯酰氯与2-溴乙胺反应得到中间体A，中间体A再与哌嗪反应，得到中间体B，中间体B与取代苯丙烯酰氯反应，得到目标化合物；反应式如下：
Figure 666375DEST_PATH_IMAGE035
。
R3选自卤素、烷基、甲氧基、硝基、卤代烷基或者氢。
中间体A的合成：将0.1mol 2-溴乙胺置于圆底烧瓶中，加入0.2mol三乙胺，再缓慢地冰浴滴加0.1mol取代苯酰氯，室温反应过夜，有白色晶体析出，抽滤、干燥，甲苯重结晶，即得。
中间体B的合成：将0.1mol无水哌嗪用三氯甲烷溶解，加入0.05mol无水碳酸钠，向溶液中滴加含0.1mol中间体A的三氯甲烷溶液，升温至50℃，回流反应5h，待回流完成后，冷却，静止24h，抽滤、干燥，无水乙醇重结晶，即得。
目标化合物的合成：将0.1mol中间体B用三氯甲烷溶解，加入0.05mol无水碳酸钠，向溶液中滴加0.1mol取代苯丙烯酰氯的三氯甲烷溶液，回流10h ,过滤，干燥，得油状物，快速柱层析分离，得粗品，正己烷重结晶，得到产物。
中间体A合成的原料根据目标化合物采用对应的取代苯酰氯；目标化合物的合成原料采用对应的取代苯丙烯酰氯。
实施例13
化合物A22的合成：中间体A合成的原料采用2-氟苯酰氯，目标化合物的合成原料采用苯丙烯酰氯。产率为82%，mp:106～108℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.51(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，6H，-CH2-)，6.42(d，1H，=CH)，8.02(m，3H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，7.62(d，1H，=CH)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z:calcd for C22H24N3O2F{［M + H］+}379.2。
实施例14
化合物A23的合成：中间体A合成的原料采用2-氟苯酰氯，目标化合物的合成原料采用4-氯苯丙烯酰氯。产率为81%，mp:107～108℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.51(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，6H，-CH2-)，6.42(d，1H，=CH)，8.02(m，2H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，7.62(d，1H，=CH)，1.07(s，1H，-NH-); HR-ESI-MS m/z:calcd for C22H23N3O2FCl{［M + H］+}413.5。
实施例15
化合物A24的合成：中间体A合成的原料采用2-氟苯酰氯，目标化合物的合成原料采用4-甲基苯丙烯酰氯。产率为85%，mp:110～111℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.51(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，6H，-CH2-)，6.42(d，1H，=CH)，8.02(m，2H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，7.62(d，1H，=CH)，1.07(s，1H，-NH-)，3.23(s，3H，-CH3)；HR-ESI-MS m/z: calcd for C23H26N3O2F{［M + H］+}394.1。
实施例16
化合物A25的合成：中间体A合成的原料采用2-氟苯酰氯，目标化合物的合成原料采用4-氟苯丙烯酰氯。产率为83%，mp:109～110℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.51(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，6H，-CH2-)，6.42(d，1H，=CH)，8.02(m，2H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，7.62(d，1H，=CH)，1.07(s，1H，-NH-);HR-ESI-MS m/z:calcd for C22H23N3O2F2{［M + H］+}398.2。
实施例17
化合物A26的合成：中间体A合成的原料采用2-氟苯酰氯，目标化合物的合成原料采用4-甲氧基苯丙烯酰氯。产率为82%，mp:102～103℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.51(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，6H，-CH2-)，6.42(d，1H，=CH)，8.02(m，2H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，7.62(d，1H，=CH)，1.07(s，1H，-NH-);3.23(s，3H，-CH3)，HR-ESI-MS m/z: calcd for C23H26N3O3F{［M + H］+}410.3。
实施例18
化合物A27的合成：中间体A合成的原料采用4-甲氧基苯酰氯，目标化合物的合成原料采用苯丙烯酰氯。产率为85%，mp:103～105℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.51(m，2H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，4.89(m，6H，-CH2-)，6.42(d，1H，=CH)，8.56(m，3H，Ph-H)，6.73 (m，2H，Ph-H)，7.62(d，1H，=CH)，1.07(s，1H，-NH-);3.23(s，3H，-CH3)，HR-ESI-MS m/z: calcd for C23H27N3O2{［M + H］+}392.3。
化合物A29-33的制备方法
将取代的苯酰氯与2-溴乙胺反应得到中间体A，中间体A再与哌嗪反应，得到中间体B，中间体B与取代苯甲醛反应，得到目标化合物；反应式如下：
Figure 681735DEST_PATH_IMAGE036
中间体A的合成：将0.1mol 2-溴乙胺置于圆底烧瓶中，加入0.2mol三乙胺，再缓慢地冰浴滴加0.1mol取代苯酰氯，室温反应过夜，有白色晶体析出，抽滤、干燥，甲苯重结晶，即得。
中间体B的合成：将0.1mol无水哌嗪用三氯甲烷溶解，加入0.05mol无水碳酸钠，向溶液中滴加含0.1mol中间体A的三氯甲烷溶液，升温至50℃，回流反应5h，待回流完成后，冷却，静止24h，抽滤、干燥，无水乙醇重结晶，即得。
目标化合物的合成：将0.1mol中间体B用二氯乙烷溶解，加入0.2mol取代苯甲醛和0.2mol三乙酰氧基硼氢化钠，将反应混合物在室温下，氮气气氛下搅拌18h并浓缩，加入饱和NaHCO3,并将水溶液用二氯乙烷萃取，将有机相用无水Na2SO4干燥，得油状物，快速柱层析分离，得粗品，正己烷重结晶，得到产物。
中间体A合成的原料根据目标化合物采用对应的取代苯酰氯；目标化合物的合成原料采用对应的取代苯甲醛。
实施例19
化合物A29的合成：中间体A合成的原料采用苯酰氯；目标化合物的合成原料采用4-氟苯甲醛。产率为76%，mp:146～147℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.51(m，3H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，5.26(m，8H，-CH2-)，8.02(m，2H，Ph-H)，6.73(m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-);HR-ESI-MS m/z: calcd for C20H24N3OF{［M + H］+}356.0。
实施例20
化合物A31的合成：中间体A合成的原料采用苯酰氯；目标化合物的合成原料采用3，4-二氟苯甲醛。产率为81%，mp:146～147℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.51(m，3H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，5.26(m，8H，-CH2-)，7.02(m，2H，Ph-H)，6.13(m，1H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-);HR-ESI-MS m/z: calcd for C20H23N3OF2{［M + H］+}374.0。
实施例21
化合物A33的合成：中间体A合成的原料采用苯酰氯；目标化合物的合成原料采用4-甲氧基苯甲醛。产率为78%，mp:156～158℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.51(m，3H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.65(m，4H，-CH2-)，2.90(m，2H，-CH2-)，5.26(m，8H，-CH2-)，7.02(m，2H，Ph-H)，6.75(m，2H，Ph-H)，1.07(s，1H，-NH-)，3.52(s，3H，-CH3);HR-ESI-MS m/z: calcd for C21H27N3O2{［M + H］+}367.9。
实施例22
化合物A28的合成：合成方法同实施例21，目标化合物的合成原料采用异丁醛与中间体B反应。产率为78%，mp:105～106℃。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)，δ:8.84(s，1H，-NH-)，7.51(m，3H，Ph-H)，6.98 (m，2H，Ph-H)，3.65(m，4H，-CH2-)，3.76(s，3H，-CH3)，2.90(m，2H，-CH2-)，5.26(m，8H，-CH2-)，1.07(s，1H，-NH-)，3.52(s，3H，-CH3)，1.52(d，1H，-CH-);HR-ESI-MS m/z: calcd for C17H27N3O{［M + H］+}303.5。
实施例23
化合物A35的合成
将0.1mol 2-溴乙胺置于圆底烧瓶中，加入0.2mol三乙胺，再缓慢地冰浴滴加0.1mol对甲氧基苯酰氯，室温反应过夜，有白色晶体析出，抽滤、干燥，甲苯重结晶，得到白色晶体。
将0.1mol无水哌嗪用三氯甲烷溶解，加入0.05mol无水碳酸钠，向溶液中滴加含0.1mol中间体A的三氯甲烷溶液，升温至50℃，回流反应5h，待回流完成后，冷却，静止24h，抽滤、干燥，无水乙醇重结晶，得到白色晶体，产率为85%。
本发明的合成原料购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，常规化学试剂购自天津市福晨化学试剂厂。
对本发明的乙基苯甲酰胺类化合物进行如下生物活性检测
表面麻醉实验
在眼科手术和检查等多个操作中表面麻醉是非常常用的手段，在眼科检查、青光眼手术、近视治疗手术以及白内障手术等都是常用的手段。
本发明利用兔角膜反射麻醉模型分析比较表面麻醉效果，分别对35个目标化合物进行活性检测，并以达克罗宁的对照组进行比较，药液浓度均为1%。检测内容包括药物起效时间、作用时间和角膜反射比例。从起效时间到失效时间为作用时间，在药物作用时间内。
将药物滴入实验用兔的左眼，所有兔的右眼滴入生理盐水。药物滴入后使其停留3min，开始角膜刺激。角膜刺激实验用兔须沿上、中、下、左、右五点轻触角膜，在进行100下刺激后，发生眨眼反射小于10次，认为麻醉起效，记录初次起效的时间和失效时间。记录刺激次数（100次）为分母，眨眼次数为分子，得到每次测试的角膜反射比例。滴药完毕前半小时每3min测一次，后半小时每5min测一次，分析比较各组在起效时间内的眨眼反射比例平均值，结果见表1。
表1 兔角膜反射表面麻醉检测结果
Figure 855227DEST_PATH_IMAGE037
Figure 272433DEST_PATH_IMAGE038
Figure 771548DEST_PATH_IMAGE039
Figure 277134DEST_PATH_IMAGE040
结果证实,化合物A1-35在滴加后均未出现红、肿、疼痛等改变，且均具有表面麻醉的作用，其中，化合物A1-27对表面麻醉的起效明显，起效时间均在10分钟内，特别是化合物A22-27的角膜反射比例低于罗克达宁，起效时间更快，作用时间更长。
表面麻醉对角膜内皮细胞的影响
通过利用兔角膜表面麻醉模型，分析化合物A22-27和A35以及罗克达宁滴眼后的角膜损伤情况。将无眼疾的每只兔子的两个眼睛都滴入相应的药液处理，药液浓度均为1%，设置生理盐水对照组。5h后，用非接触式角膜内皮镜的主机推向固定好的兔眼球，当到一定距离时，松开操作杆，由仪器自动聚焦并拍摄角膜内皮细胞图像。非接触式角膜内皮镜所拍摄图像传输到电脑中，由角膜内皮细胞分析软件自动进行分析显示测量结果。将中央区角膜内皮细胞作为观察对象，分析各组角膜内皮细胞变异系数（CV）、六边形细胞比率（6A）、内皮细胞密度（CD）和中央角膜厚度，检测结果见表2。
表2 对用药后角膜内皮细胞的检测结果
Figure 519897DEST_PATH_IMAGE041
由表2可见，化合物A22-27对角膜内皮细胞CD、CV、6A数据，以及中央角膜厚度与生理盐水组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），特别是化合物A26和A27，用药后的角膜检测数据变化较达克罗宁更接近生理盐水，对角膜无损伤。而化合物A35可增厚中央角膜厚度。结果证明利用化合物A22-27进行角膜表面麻醉对角膜影响小，用于眼睛是安全的。
神经阻滞麻醉实验
神经阻滞是在祌经干、丛、节的周围注射局麻药，阻滞其冲动传导，使所支配的区域产生麻醉作用。
利用大鼠尾神经阻滞模型分析化合物A1-35和罗克达宁在神经阻滞麻醉中的作用，设置生理盐水组，药液浓度为1%。在距离鼠尾4cm处扎上弹力止血带，消毒局部皮肤，采用1ml注射器进行尾神经阻滞,注药0.8ml。
将光照强度设定为75，热辐射甩尾仪检测甩尾时间(TFL）。将鼠尾仪面板调试位置，大鼠固定后，调整投照窗口位置，防止烧烫伤，最长照射时间35s，正常大鼠甩尾时间在2-4秒为正常基础值范围，即基础TFL。距鼠尾末端3cm处是测试部位，为神经阻滞的远端。待大鼠安静后，检测35秒动物甩尾时间，利用最大效应百分比（MPE）换算检测35秒内测得的TFL数据，即（麻醉后TFL-基础TFL）／（35－基础TFL）ｘ100％，反应镇痛效果。如果麻醉给药后MPE升高50％为镇痛起效时间；MPE升高50％以上至恢复到50％以下的时间是镇痛作用持续时间。在给药后，每隔2min检测一次，直到MPE恢复到50％以下。检测结果见表3。
表3 大鼠尾神经阻滞检测结果
Figure 916243DEST_PATH_IMAGE042
Figure 461625DEST_PATH_IMAGE043
Figure 310632DEST_PATH_IMAGE044
Figure 966873DEST_PATH_IMAGE045
结果证实化合物A35通过热辐射甩尾实验麻醉无效，化合物A22-27和罗克达宁的有效率都在90％以上，证实化合物A22-27具有神经阻滞麻醉作用，且起效时间与作用时间均与罗克达宁相当，甚至更佳。
中枢神经毒性实验
选取健康雄性大鼠70只，分为7组，每组10只，分别腹腔注射同一剂量的化合物A22-27和罗克达宁，选择致惊厥剂量40mg／kg，观察记录各组大鼠出现神经毒性阳性反应的例数、阴性反应的例数、总例数，记录发生惊厥实验鼠惊厥潜伏时间及持续时间。实验鼠行为依照Racine法进行分级。惊厥结束以抽搐停止，恢复自主行动为标准。检测结果见表4。
表4 中枢神经毒性实验结果
Figure 483305DEST_PATH_IMAGE046
由结果可见，在相同致惊厥剂量下，化合物A26和A27的大鼠惊厥比例比罗克达宁小，惊厥潜伏时间更长，惊厥持续时间更短，中枢神经毒性小。
以上所述实施例仅表达了本发明的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用，其特征在于，所述化合物结构选自以下结构中的一种：
Figure FDA0003103594760000011
Figure FDA0003103594760000021
2.根据权利要求1所述乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用，其特征在于，所述麻醉药为乙基苯甲酰胺类化合物和药用辅料制成的各种制剂。
3.根据权利要求1所述乙基苯甲酰胺类化合物在制备局部麻醉药中的应用，其特征在于，所述麻醉药用于神经阻滞麻醉。
4.根据权利要求1所述乙基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，将取代的苯酰氯与2-溴乙胺反应得到中间体A，中间体A再与哌嗪反应，得到中间体B，中间体B与取代苯丙烯酰氯反应，得到目标化合物；反应式如下：
Figure FDA0003103594760000022
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