CN112274521A - 党参炔苷缓释微囊制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物的制备技术领域，具体为一种党参炔苷缓释微囊以及制备方法，包括以下组分：党参炔苷、囊材。成囊过程中还用到了湿润剂、固化交联剂和pH调节剂。同时还公开了党参炔苷缓释微囊的制备工艺：将囊材溶于水中得到囊材溶液，用润湿剂润湿，采用pH调节剂调节pH至3.5‑4.5，溶液温度是35℃‑70℃。本发明提供的党参炔苷缓释微囊的组分比更好，制备的缓释微囊的缓释效果好，在水中的分散性能好，提高了药物的稳定性，增强了患者的顺应性，用于治疗胃黏膜的急性损伤。

Description

党参炔苷缓释微囊制剂及其制备方法
技术领域
本发明的实施例涉及一种植物药提取物，更具体的说涉及一种党参炔苷缓释微囊制剂及其制备方法。
背景技术
党参具有健脾益肺，养血生津。用于脾肺气虚，食少倦怠，咳嗽虚喘，气血不足，面色萎黄，心悸气短，津伤口渴，内热消渴。有研究表明党参煎剂对中枢神经系统、血液及造血系统、消化系统、内分泌系统和免疫系统均有作用。现代研究表明党参煎剂可以防止冠心病，治疗高血脂症，治疗低血压病，治疗化疗所致造血功能障碍，治疗功能性子宫出血，治疗神经官能症及预防急性高山反应。
党参中含有苷类、萜类、甾类、生物碱、黄酮、有机酸、糖类、氨基酸、微量元素及其它一些成分。每个类别又含有多种化合物，这些化合物都有自己独特的作用，或与其它成分相互作用。党参煎剂所含成分复杂并发挥综合作用，所以煎剂服用量大，有些不需要的成分也同时服用，降低了患者的顺应性，本发明提供一种化合物的制剂，大大减少了服药量，避免了治疗一种病症要同时服用其他不对症的成分，增强了患者的顺应性。
党参炔苷是一种聚乙炔化合物，从党参中分离出的一种水溶性成分，有抗癌、抗菌、抗炎、镇静、降压作用，还能调节前列腺素代谢，可作为党参质量控制的指标成分。党参煎剂能刺激胃泌素的释放，使血中胃泌素升高，增加胃窦及十二指肠黏膜组织中生长抑素的含量。党参有益于萎缩性和消化性溃疡的治疗。党参具有促进DNA、RNA及蛋白质的合成作用，从而达到胃粘膜的保护和修复作用。党参炔苷对Gas含量明显降低，EGF含量有一定程度提高，党参炔苷能够提高PG的含量，从而对抗Gas的泌酸作用，从而可用于治疗胃黏膜的急性损伤。党参炔苷可在一定程度下对抗胃酸分泌的增加，刺激胃粘膜合成释放EGF。党参炔苷对Gas和6-K-PGF有比较明显的作用。
党参炔苷为固体粉末，适口性差，制成缓释微囊，掩盖了党参炔苷的味道，便于服用，作用时间延长。与其它治疗胃黏膜损伤的中药处方相比，煎剂服用量大，顺应性差，给胃肠道增加负担，党参炔苷半衰期短，每日需要多次服药，制成缓释微囊后服用方便，减少服用次数，缓释微囊毒副作用小，在安全性、有效性、适应性方面有优势，可长期服用。另外党参炔苷不适宜长期暴漏在空气中，片剂的制备过程把党参炔苷充分暴露在空气中，而且片剂的制备时间长于微囊，都不利于党参炔苷的稳定，所以本发明选择缓释微囊作为党参炔苷的剂型。
胃黏膜屏障的破坏、胃黏膜损伤及溃疡形成因于损害因素和防御因素的失衡。胃黏膜防御因素包括黏膜和黏液屏障、黏液及碳酸氢盐的分泌、胃黏膜中PG的含量、细胞更新等。PG是机体内最重要的生物活性物质，可由多种细胞分泌，是一种局部激素，其不仅有抑制胃酸分泌的作用，且对胃粘膜有保护作用，具有强烈的细胞保护作用。PG广泛分布于整个消化道，其中PGE1、PGE2、PGF1α、PGF2α、PGA1最重要。胃黏膜上皮是一种更新很快的组织，生理条件下处于动态平衡。当胃黏膜损伤后，通过损伤区域的边缘黏膜细胞的活跃增殖来修复损伤，而EGF在对上皮的修复过程中起着重要的作用。
用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳将固体药物或液体药物包裹制成缓释微囊，囊膜具有透膜或半透膜性质，囊心物可借压力、pH值、温度或提取等方法释出。再将微囊与辅料均匀混合填装胶囊或者压制成片剂。与传统缓释剂型相比，它具有多单位给药系统，每一个单位可以作为独立的扩散系统，弥补传统缓释制剂存在的剂量突释缺点，提供平稳适宜的血药浓度。缓释微囊使药物安全性、有效性、适应性有了很大提高，是一种极具开发潜力的新剂型。
目前未查到关于党参炔苷相关的缓释制剂专利。
发明内容
本发明的实施方式的目的在于提供一种党参炔苷缓释微囊制剂及其制备方法，用于改善党参炔苷适口性及释药速度，本发明的目的之一是提供一种党参炔苷缓释微囊制剂以及制备方法。该制备方法具有简单易行且生产成本低的特点。通过实验数据发现药物所占的比例与微囊的大小有关及囊壁的厚度有关，微囊的大小及囊壁的厚度与制备时的温度和pH值有关及搅拌速度和时间有关。缓释微囊的释放速度还与固化交联剂的用量及固化时的pH有关；
为了实现上述目的，本发明的实施方式设计了一种党参炔苷化合物的缓释微囊制剂，其特征在于，以重量百分比计，包括：
党参炔苷：10％-40％；
囊材：60％-90％；
所述的囊材与所述的党参炔苷比例为4:1-6:1；
所述的囊材为带正电荷和/或带负电荷的载体材料；
所述的囊材还包括固化交联剂、湿润剂、pH调节剂与去离子水。
进一步，所述的囊材为明胶或者为阿拉伯胶、桃胶、车前籽胶、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐中的一种或者多种的组合。
进一步，所述的明胶为带正电荷的囊材。
进一步，所述的阿拉伯胶、桃胶、车前籽胶、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐为带负电荷的囊材。
进一步，所述的固化交联剂为转谷氨酰胺酶或为甲醛、戊二醛、聚苯乙烯、明矾、氯化钙中的一种或者多种的组合。
进一步，所述的湿润剂为吐温中的一种。
进一步，所述的固化交联剂的浓度为20％-50％，用量为1-10ml。
进一步，所述的湿润剂的用量以重量百分比计为15％-30％。
进一步，所述pH调节剂为醋酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化镁中的一种或者多种的组合。
在本发明还公开了一种党参炔苷化合物的缓释微囊的制备方法，其特征在于，包括以下的步骤：
步骤S10：取囊材用水溶解得第一囊材溶液，并保持温度30℃-70℃；
步骤S20：取除步骤10中的囊材以外的另一种囊材用水溶解，得第二囊材溶液，并保持温度35℃-70℃,进入步骤30；
步骤S30：将芯材用湿润剂润湿，得囊芯,进入步骤S40；
步骤S40；在囊芯中加入第一囊材溶液，研磨后得第一中间品；进入步骤S50；
步骤S50:将步骤40中的第一中间品置于磁力搅拌器上搅拌，并加入步骤S20中的第二囊材溶液，继续搅拌，进入步骤S60；
步骤S60：加入pH调节剂调节pH值为3.5-4.5，搅拌至成囊，进入步骤S70；
步骤S70：加入蒸馏水稀释，使温度下降至20℃-40℃，并继续下降至20℃以下，进入步骤S80；
步骤S80：加入固化交联剂进行固化，得到微囊，进入步骤S90；
步骤S90：所得微囊进行过滤清洗，干燥，即得到党参炔苷化合物的缓释微囊制剂。
本发明同现有技术相比，本发明得到的党参炔苷微囊囊形圆整，光滑，载药明显，得率为80％-95％，包封率为65％-90％，载药量为20％-40％，均在12小时内缓慢释放。
通过本发明记载的发明方法制得的微囊进行影响因素试验，发现微囊的外观形态、载药量、体外释放度与考察前均无明显变化，表明微囊稳定性较好。
综上所述，与现有技术相比，本发明中的党参炔苷缓释微囊及其制备方法具有以下优点：
1.党参炔苷缓释微囊，为单一成分制剂，避免了同时服用其他成分，煎剂服用量大，顺应性差，给胃肠道增加负担，与其它治疗胃黏膜损伤的中药处方相比，本发明大大减少了服药量，增强了患者的顺应性。
2.党参炔苷为固体粉末，适口性差，制成缓释微囊，掩盖了党参炔苷的味道，便于服用。
3.党参炔苷半衰期短，每日需要多次服药，制成缓释微囊后服用方便，减少服用次数，作用时间延长。
4.缓释微囊毒副作用小，在安全性、有效性、适应性方面有优势，可长期服用。
5.党参炔苷不适宜长期暴漏在空气中，其他制剂的制备过程把党参炔苷充分暴漏在空气中，都不利于党参炔苷的稳定，所以本发明选择缓释微囊作为党参炔苷的剂型。
6.用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳将固体药物或液体药物包裹制成缓释微囊，囊膜具有透膜或半透膜性质，囊心物可借压力、pH值、温度或提取等方法释出。再将微囊与辅料均匀混合填装胶囊或者压制成片剂。与传统缓释剂型相比，它具有多单位给药系统，每一个单位可以作为独立的扩散系统，弥补传统缓释制剂存在的剂量突释缺点，提供平稳适宜的血药浓度。缓释微囊使药物安全性、有效性、适应性有了很大提高。
附图说明
图1为实施例1党参炔苷缓释微囊的累计释放度曲线；
图2为实施例2党参炔苷缓释微囊的累计释放度曲线；
图3为实施例3党参炔苷缓释微囊的累计释放度曲线；
图4为实施例4党参炔苷缓释微囊的累计释放度曲线；
图5为实施例5党参炔苷缓释微囊的累计释放度曲线；
图6为实施例6党参炔苷缓释微囊的累计释放度曲线；
图7为实施例7党参炔苷缓释微囊的累计释放度曲线；
图8为实施例8党参炔苷缓释微囊的累计释放度曲线。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的各实施方式进行详细的阐述。然而，本领域的普通技术人员可以理解，在本发明各实施方式中，为了使读者更好地理解本申请而提出了许多技术细节。但是，即使没有这些技术细节和基于以下各实施方式的种种变化和修改，也可以实现本申请各权利要求所要求保护的技术方案。
本发明实施方式涉及一种党参炔苷化合物的缓释微囊制剂及制备方法，以重量百分比计，包括：
党参炔苷：10％-40％；
囊材：60％-90％；
所述的囊材与所述的党参炔苷比例为4:1-6:1；
囊材为带正电荷和/或带负电荷的载体材料；
囊材还包括固化交联剂、湿润剂、pH调节剂与去离子水。
囊材为明胶或者为阿拉伯胶、桃胶、车前籽胶、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐中的一种或者多种的组合。
其中，明胶为带正电荷的囊材。
其中，阿拉伯胶、桃胶、车前籽胶、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐为带负电荷的囊材。
其中，固化交联剂为转谷氨酰胺酶或为甲醛、戊二醛、聚苯乙烯、明矾、氯化钙中的一种或者多种的组合。
其中，湿润剂为吐温中的一种。
其中，固化交联剂的浓度为20％-50％，用量为1-10ml。
其中，湿润剂的用量以重量百分比计为15％-30％。
其中，pH调节剂为醋酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化镁中的一种或者多种的组合。
本发明还公开了一种党参炔苷化合物的缓释微囊的制备方法，其特征在于，包括以下的步骤：
步骤S10：取囊材用水溶解得第一囊材溶液，并保持温度30℃-70℃；
步骤S20：取除步骤10中的囊材以外的另一种囊材用水溶解，得第二囊材溶液，并保持温度35℃-70℃,进入步骤30；
步骤S30：将芯材用湿润剂润湿，得囊芯,进入步骤S40；
步骤S40；在囊芯中加入第一囊材溶液，研磨后得第一中间品；进入步骤S50；
步骤S50:将步骤40中的第一中间品置于磁力搅拌器上搅拌，并加入步骤S20中的第二囊材溶液，继续搅拌，进入步骤S60；
步骤S60：加入pH调节剂调节pH值为3.5-4.5，搅拌至成囊，进入步骤S70；
步骤S70：加入蒸馏水稀释，使温度下降至20℃-40℃，并继续下降至20℃以下，进入步骤S80；
步骤S80：加入固化交联剂进行固化，得到微囊，进入步骤S90；
步骤S90：所得微囊进行过滤清洗，干燥，即得到党参炔苷化合物的缓释微囊制剂。
在下列的实施例中，说明以上的技术效果：
实施例1
Figure BDA0002783851290000071
将明胶加入到1％的氯化钙溶液中，滴加盐酸溶液调节pH值至6.1，得到第一囊材溶液；将海藻酸钠配制成3mg/ml的溶液，加入党参炔苷，搅拌混合，并保持溶液温度在50℃，得到第二囊材溶液。第一囊材溶液置于磁力搅拌器上，在50℃条件下，设置搅拌速度300rpm，将上述第二囊材溶液缓缓加入到囊材溶液1中，搅拌30分钟，冷却，静置使其沉降，倾去上清液，用水清洗，过滤，所得微囊在50℃条件下真空干燥。装瓶。获得党参炔苷缓释微囊的得率90.8％，包封率74.3％，载药量21.7％，4小时累积释放度为45.5％，12小时的累积释放度为86.4％。
实施例2
Figure BDA0002783851290000072
将明胶在50℃的水浴中溶解配制成30mg/ml的溶液，得囊材溶液1；称取党参炔苷和阿拉伯胶，缓缓加入少量50℃水，研磨均匀，转移至烧杯中，加入水至足量835ml，置于磁力搅拌器上，设置搅拌速度500rpm，温度50℃；缓缓加入明胶溶液，搅拌30分钟。滴加醋酸溶液调节pH值至3.8，继续搅拌20分钟。成囊后，加入水稀释2倍，然后冰浴迅速冷却至10℃以下。加入甲醛溶液，用20％的碳酸钠溶液调节pH值至8.6，搅拌10分钟，静置使其沉降，倾去上清液，过滤，用水清洗，所得微囊在50℃条件下真空干燥。装瓶。获得党参炔苷缓释微囊的得率89.4％，包封率80.0％，载药量25.6％，4小时累积释放度为67.2％，12小时的累积释放度为93.6％。
实施例3
Figure BDA0002783851290000081
将阿拉伯胶在50℃的水浴中溶解配制成30mg/ml的溶液，得囊材溶液1；将明胶在50℃的水浴中溶解配制成30mg/ml的溶液得囊材溶液2；称取党参炔苷用吐温-80完全湿润，加入囊材溶液1，保持在50℃，研磨成混悬液，得中间品1；中间品1中再加入囊材溶液2，混合均匀，充分研磨。转移至烧杯中，置于磁力搅拌器上，在50℃条件下，搅拌速度500rpm，搅拌30分钟。滴加醋酸溶液调节pH值至3.8，继续搅拌20分钟。成囊后，加入水稀释2倍，然后冰浴迅速冷却至10℃以下。加入25％的戊二醛溶液，用20％的碳酸钠溶液调节pH值至8.6，搅拌速度100rpm，搅拌10分钟，静置使其沉降，倾去上清液，过滤，用水清洗，所得微囊在50℃条件下真空干燥。装瓶。获得党参炔苷缓释微囊的得率92.4％，包封率82.1％，载药量38.6％，4小时累积释放度为50.8％，12小时的累积释放度为87.5％。
实施例4
与实施例3的不同之处在于，囊材溶液中的胶料与党参炔苷的投料量之比为6:1，获得党参炔苷缓释微囊的得率96.4％，包封率88.1％，载药量33.6％，4小时累积释放度为51.4％，12小时的累积释放度为90.8％。
实施例5
与实施例3的不同之处在于，所用的固化剂为甲醛，获得党参炔苷缓释微囊的得率90.6％，包封率80.8％，载药量34.2％，4小时累积释放度为46.7％，12小时的累积释放度为89.0％。
实施例6
与实施例3的不同之处在于，固化时的pH值为8.0，获得党参炔苷缓释微囊的得率89.3％，包封率78.8％，载药量32.2％，4小时累积释放度为42.2％，12小时的累积释放度为95.4％。
实施例7
与实施例3的不同之处在于，成囊时的温度为40℃，获得党参炔苷缓释微囊的得率90.6％，包封率85.8％，载药量31.2％，4小时累积释放度为59.9％，12小时的累积释放度为89.5％。
实施例8
与实施例3的不同之处在于，成囊时的搅拌速度为800rpm，获得党参炔苷缓释微囊的得率86.8％，包封率83.2％，载药量29.7％，4小时累积释放度为56.4％，12小时的累积释放度为92.1％。
通过上述的实施例，发现党参炔苷缓释微囊的得率、包封率、载药量、4小时累积释放度以及12小时的累积释放度均取得了良好地技术效果，具有以下优点：
1.党参炔苷缓释微囊，减少了服药量，增强了患者的顺应性。
2.改变了党参炔苷为固体粉末，适口性差的缺点，制成缓释微囊，掩盖了党参炔苷的味道，便于服用。
3.党参炔苷半衰期短，每日需要多次服药，制成缓释微囊后服用方便，减少服用次数，作用时间延长。
4.缓释微囊毒副作用小，在安全性、有效性、适应性方面有优势，可长期服用。
5.党参炔苷不适宜长期暴漏在空气中，其他制剂的制备过程把党参炔苷充分暴漏在空气中，都不利于党参炔苷的稳定，所以本发明选择缓释微囊作为党参炔苷的剂型。
6.用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳将固体药物或液体药物包裹制成缓释微囊，囊膜具有透膜或半透膜性质，囊心物可借压力、pH值、温度或提取等方法释出。再将微囊与辅料均匀混合填装胶囊或者压制成片剂。与传统缓释剂型相比，它具有多单位给药系统，每一个单位可以作为独立的扩散系统，弥补传统缓释制剂存在的剂量突释缺点，提供平稳适宜的血药浓度。缓释微囊使药物安全性、有效性、适应性有了很大提高。
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.一种党参炔苷化合物的缓释微囊制剂，其特征在于，以重量百分比计，包括：
党参炔苷：10％-40％；
囊材：60％-90％；
所述的囊材与所述的党参炔苷比例为4:1-6:1；
所述的囊材为带正电荷和/或带负电荷的载体材料；
所述的囊材还包括固化交联剂、湿润剂、pH调节剂与去离子水。
2.根据权利要求1所述的党参炔苷化合物的缓释微囊制剂，其特征在于，所述的囊材为明胶或者为阿拉伯胶、桃胶、车前籽胶、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐中的一种或者多种的组合。
3.根据权利要求2所述的党参炔苷化合物的缓释微囊制剂，其特征在于，所述的明胶为带正电荷的囊材。
4.根据权利要求2所述的党参炔苷化合物的缓释微囊制剂，其特征在于，所述的阿拉伯胶、桃胶、车前籽胶、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠、海藻酸盐为带负电荷的囊材。
5.根据权利要求1所述的党参炔苷化合物的缓释微囊制剂，其特征在于，所述的固化交联剂为转谷氨酰胺酶或为甲醛、戊二醛、聚苯乙烯、明矾、氯化钙中的一种或者多种的组合。
6.根据权利要求1所述的党参炔苷化合物的缓释微囊制剂，其特征在于，所述的湿润剂为吐温中的一种。
7.根据权利要求5所述的党参炔苷化合物的缓释微囊制剂，其特征在于，所述的固化交联剂的浓度为20％-50％，用量为1-10ml。
8.根据权利要求7所述的党参炔苷化合物的缓释微囊制剂，其特征在于，所述的湿润剂的用量以重量百分比计为15％-30％。
9.根据权利要求1所述的党参炔苷化合物的缓释微囊制剂，其特征在于，所述pH调节剂为醋酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化镁中的一种或者多种的组合。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的党参炔苷化合物的缓释微囊的制备方法，其特征在于，所述的党参炔苷化合物的缓释微囊的制备方法为复凝聚法，包括以下的步骤：
步骤S10：取囊材用水溶解得第一囊材溶液，并保持温度30℃-70℃；
步骤S20：取除步骤10中的囊材以外的另一种囊材用水溶解，得第二囊材溶液，并保持温度35℃-70℃,进入步骤30；
步骤S30：将芯材用湿润剂润湿，得囊芯,进入步骤S40；
步骤S40；在囊芯中加入第一囊材溶液，研磨后得第一中间品；进入步骤S50；
步骤S50:将步骤40中的第一中间品置于磁力搅拌器上搅拌，并加入步骤S20中的第二囊材溶液，继续搅拌，进入步骤S60；
步骤S60：加入pH调节剂调节pH值为3.5-4.5，搅拌至成囊，进入步骤S70；
步骤S70：加入蒸馏水稀释，使温度下降至20℃-40℃，并继续下降至20℃以下，进入步骤S80；
步骤S80：加入固化交联剂进行固化，得到微囊，进入步骤S90；
步骤S90：所得微囊进行过滤清洗，干燥，即得到党参炔苷化合物的缓释微囊制剂。
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