CN112244839A - 用于长期植入的柔性电极探针及其制备方法、设备 - Google Patents
用于长期植入的柔性电极探针及其制备方法、设备 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112244839A CN112244839A CN202011053904.2A CN202011053904A CN112244839A CN 112244839 A CN112244839 A CN 112244839A CN 202011053904 A CN202011053904 A CN 202011053904A CN 112244839 A CN112244839 A CN 112244839A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- layer
- electrode
- elastic
- probe
- flexible electrode
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000523 sample Substances 0.000 title claims abstract description 134
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 230000007774 longterm Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 377
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 61
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 61
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229920001940 conductive polymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 61
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 19
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 18
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 14
- 238000004070 electrodeposition Methods 0.000 claims description 13
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 claims description 11
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 10
- GKWLILHTTGWKLQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothieno[3,4-b][1,4]dioxine Chemical compound O1CCOC2=CSC=C21 GKWLILHTTGWKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002120 photoresistant polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 7
- 238000000059 patterning Methods 0.000 claims description 7
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 claims description 7
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 3
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 7
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 7
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000004528 spin coating Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 229910001020 Au alloy Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 5
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 229910000599 Cr alloy Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001260 Pt alloy Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 4
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229910001252 Pd alloy Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 3
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 3
- 108010022355 Fibroins Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 2
- 229920001486 SU-8 photoresist Polymers 0.000 description 2
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001128 Sn alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000337 motor cortex Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 2
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001609 Poly(3,4-ethylenedioxythiophene) Polymers 0.000 description 1
- 108010013296 Sericins Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003575 carbonaceous material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910021389 graphene Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000001755 magnetron sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009489 vacuum treatment Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
- A61B5/6846—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive
- A61B5/6847—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive mounted on an invasive device
- A61B5/6848—Needles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
- A61B2562/12—Manufacturing methods specially adapted for producing sensors for in-vivo measurements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
- A61B2562/12—Manufacturing methods specially adapted for producing sensors for in-vivo measurements
- A61B2562/125—Manufacturing methods specially adapted for producing sensors for in-vivo measurements characterised by the manufacture of electrodes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
- A61B2562/16—Details of sensor housings or probes; Details of structural supports for sensors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
- A61B2562/16—Details of sensor housings or probes; Details of structural supports for sensors
- A61B2562/164—Details of sensor housings or probes; Details of structural supports for sensors the sensor is mounted in or on a conformable substrate or carrier
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
Abstract
本申请公开了一种用于长期植入的柔性电极探针及其制备方法、设备，所述方法至少包括：获取初始柔性电极探针；至少在初始柔性电极探针中第二电极层的外露部表面形成导电修饰层；所述导电修饰层的材料包括生物相容性的导电聚合物；至少在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面形成包药的生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针。本申请提供的技术方案能够实现兼具高效率记录和/或刺激与长期稳定在体的特点，有效抑制了术中感染和术后炎症反应。
Description
技术领域
本发明本申请涉及生物电极技术领域，尤其涉及一种用于长期植入的柔性电极探针及其制备方法、设备。
背景技术
在生物科学研究领域，生物监测对各器官的科学研究、诊断等起着重要作用。以脑科学为例，脑电监测对于脑科学研究、脑疾病诊断和脑机接口技术发展起着不可替代的作用。针对脑电信号采集的方法主要依靠脑部电极，目前应用比较广泛的脑部电极包括3种：头皮脑电极(EEG)、皮层脑电极(ECoG)和颅内皮层内脑电极(LFP,Spikes)。这三种电极主要区别在于探测部位不同，从而得到的神经信号的频率以及信号分辨率不同。其中，颅内皮层内脑电极(以各种深度电极探针为主)作为唯一可以探测到单个神经元的动作电位，分辨率为最高，信号质量最好。
现有技术中，上述三种脑电极主要采用不可弯曲的脑电针式平面电极，然而，由于神经元与电极间的杨氏模量、机械强度差异极大，在在体实验中，由于电极与神经元的相对微运动，常对周围的神经元与脑组织造成持续的不可逆的伤害。因此，现有的脑电极会引起颅内的排异反应，形成疤痕组织。少则两三月，多则一两年，电极会被这些疤痕组织包裹，丧失感应脑电信号的能力。与此同时，手术过程中引入的感染及术后炎症也一直困扰着全世界的研究者，甚至有电极植入者为此失去生命。因此，研发一种能够长期植入的柔性电极探针至关重要。
发明内容
针对现有技术中的至少一种技术问题，本申请的目的在于，提供一种用于长期植入的柔性电极探针及其制备方法、设备。
为了解决上述技术问题，提供一种用于长期植入的柔性电极探针的制备方法，所述方法至少包括：
获取初始柔性电极探针；所述初始柔性电极探针包括弹性绝缘层、第一电极层、弹性阻隔层和第二电极层；所述第二电极层至少设置在所述弹性阻隔层中通孔位置处，所述第二电极层的隐藏部通过所述通孔与所述第一电极层中的所述电极接触点相接触，所述第二电极层的外露部设置在所述弹性阻隔层上；
至少在所述初始柔性电极探针中所述第二电极层的外露部表面形成导电修饰层；所述导电修饰层的材料包括生物相容性的导电聚合物；
至少在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面形成包药的生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针。
在一些实施例中，所述获取初始柔性电极探针包括：
提供基底，所述基底表面上形成有牺牲衬底；
在所述牺牲衬底表面形成图案化的弹性绝缘层；
在所述弹性绝缘层表面形成电极主体层，图案化所述电极主体层以形成第一电极层；所述第一电极层部包括若干电极走线和设置于至少一个所述电极走线端部的电极接触点；
在所述电极走线表面形成弹性阻隔层，所述弹性阻隔层设有与所述电极接触点一一对应的若干通孔；
在所述弹性阻隔层上的所述通孔位置处形成电极坯层，图案化所述电极坯层形成第二电极层；所述第二电极层至少设置在所述弹性阻隔层中所述通孔位置处，所述第二电极层的隐藏部通过所述通孔与所述第一电极层中的所述电极接触点相接触，所述第二电极层的外露部设置在所述弹性阻隔层上；
去除所述牺牲衬底，得到初始柔性电极探针。
在一些实施例中，所述至少在所述初始柔性电极探针中所述第二电极层的外露部表面形成导电修饰层包括：
配置包含至少一种导电聚合物单体和至少一种掺杂物的电解液；
将所述初始柔性电极置于所述电解液中，对所述初始柔性电极中外露的所述第二电极层表面进行电化学沉积；
去除所述初始柔性电极表面经电化学沉积后的多余电解液，在所述第二电极层表面形成预设厚度的导电修饰层。
在一些实施例中，所述导电聚合物单体包括3，4-乙烯二氧噻吩单体，所述掺杂物包括对甲苯磺酸盐；
所述电解液中3，4-乙烯二氧噻吩单体和对甲苯磺酸盐的摩尔比为1:5～1:10。
在一些实施例中，所述包药的生物材料保护层包括交联的包药蛋白修饰层，所述至少在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面形成包药的生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针包括：
提供蛋白溶液，并制备包含所述蛋白溶液和预设药物的蛋白混合溶液；
利用金属丝固定经导电修饰层修饰的初始柔性电极的方向，并将经金属丝固定后的电极置于所述蛋白混合溶液中；
按照预设提拉速度和预设提拉次数，将电极从所述蛋白混合溶液中提取；
静置预设时间后，在所述导电修饰层和所述弹性绝缘层表面形成生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针。
在一些实施例中，所述在所述导电修饰层和所述弹性绝缘层表面形成生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针包括：
根据预设药物缓释速率，对经静置后的电极进行真空水处理，在所述导电修饰层形成生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针。
在一些实施例中，其特征在于，
所述第一电极层为具有延展性和生物相容性的第一金属，所述第一金属包括Cr/Pd/Au；和/或
所述第二电极层为具有延展性和生物相容性的第二金属，所述第二金属包括Cr/Au/Pt/TiN；和/或
所述弹性绝缘层的材料和/或所述弹性阻隔层的材料包括光刻胶。
在一些实施例中，所述弹性绝缘层的厚度为400～500nm；和/或
所述电极隔离层的厚度为400～500nm。
本申请的第二方面还提供一种用于长期植入的柔性电极探针，所述柔性电极探针至少包括弹性绝缘层、第一电极层、弹性阻隔层、第二电极层、导电修饰层和生物材料保护层；其中，
所述第一电极层设置于所述弹性绝缘层和所述弹性阻隔层之间，所述第一电极层包括若干电极走线和设置于至少一个所述电极走线端部的电极接触点；
所述弹性阻隔层设有与所述电极接触点一一对应的若干通孔；所述第二电极层至少设置在所述弹性阻隔层中所述通孔位置处，所述第二电极层的隐藏部通过所述通孔与所述第一电极层中的所述电极接触点相接触，所述第二电极层的外露部设置在所述弹性阻隔层上；
所述导电修饰层至少覆盖在所述第二电极层的外露部表面；所述导电修饰层包括生物相容性的导电聚合物材料；
所述生物材料保护层中包裹有能够缓释的药物，且至少覆盖在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面。
在一些实施例中，所述柔性电极探针还包括植入方向导引层和/或弹性加强层；其中，
所述植入方向导引层设置在所述弹性阻隔层上远离所述第一电极层的一侧；所述植入方向导引层设有用于引导所述柔性电极探针植入的沟槽；
所述弹性加强层设置在所述弹性阻隔层上。
在一些实施例中，其特征在于，
所述第一电极层为具有延展性和生物相容性的第一金属，所述第一金属为Cr/Pd/Au；和/或
所述第二电极层为具有延展性和生物相容性的第二金属，所述第二金属为Cr/Au/Pt/TiN；和/或
所述弹性绝缘层的材料和/或所述弹性阻隔层的材料包括光刻胶；和/或
所述弹性绝缘层的厚度为400～500nm；和/或
所述电极隔离层的厚度为400～500nm。
本申请的第三方面还提供一种电子设备，包括上述任一所述的柔性电极探针，或上述任一所述的方法制备得到的的柔性电极探针。
本申请的一种用于长期植入的柔性电极探针及其制备方法、设备，至少具有如下有益效果：
本申请实施例通过在柔性电极探针中第二电极层的外露部表面形成导电修饰层和包药的生物材料保护层，在柔性电子探针植入脑内后，不仅可降低对周围组织的机械损失，而且可持续释放抗生素及免疫抑制剂等药物的功能，能够实现兼具高效率记录和/或刺激与长期稳定在体的特点，有效抑制了术中感染和术后炎症反应，可给脑功能探测和研究带来重大突破。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案和优点，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它附图。
图1是本申请实施例提供的一种用于长期植入的柔性电极探针的制备方法的流程示意图；
图2是本申请实施例提供的获取初始柔性电极探针步骤的流程示意图；
图3是本申请实施例提供的制作初始柔性电极探针的流程示意图；
图4是本申请实施例提供的获取初始柔性电极探针步骤的流程示意图；
图5是本申请一实施例制备得到的具有导电修饰层的初始柔性电极探针的结构爆炸示意图；
图6是本申请实施例提供的至少在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面形成包药的生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针的流程示意图；
图7是本申请实施例提供的制备生物材料保护层的过程示意图；
图8是将本申请实施例的柔性电极探针植入后的1周、5周和9周采集到的神经信号示意图；
图9a是在不同的浸涂次数制备得到的柔性电极探针的药物释放速率测试结果；
图9b是在不同的真空处理时间制备得到的柔性电极探针的药物释放速率测试结果。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
以下所称的“一个实施例”或“实施例”等是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本发明的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“左”、“右”、“顶”、“底”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含的包括一个或者更多个该特征。而且，术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。
图1是本申请实施例提供的一种用于长期植入的柔性电极探针的制备方法的流程示意图。如图1所示，本申请实施例提供了一种用于长期植入的柔性电极探针的制备方法至少包括：
S100，获取初始柔性电极探针；
其中，所述初始柔性电极探针包括弹性绝缘层、第一电极层、弹性阻隔层和第二电极层；所述第二电极层至少设置在所述弹性阻隔层中通孔位置处，所述第二电极层包括相互连接的隐藏部和外露部，所述第二电极层的隐藏部通过所述通孔与所述第一电极层中的所述电极接触点相接触，所述第二电极层的外露部设置在所述弹性阻隔层上。该第二电极层的外露部作为外露电极，用于与例如脑部等生物体相接触，以实现电极探针对生物体电信号的采集和记录等功能。
在一实施例中，图2示意了本申请实施例提供的获取初始柔性电极探针步骤的流程示意图，图3示意了本申请实施例提供的制作初始柔性电极探针的流程示意图。请参阅图2和3所示，所述获取初始柔性电极探针的步骤可具体至少包括：
S101，提供基底，所述基底表面上形成有牺牲衬底。
如图3(a)所示，先提供一基底11，在基底11的上表面上形成牺牲衬底12。其中，牺牲衬底12可通过沉积、旋涂、溅射等至少一种或组合方式形成在基底11上，本申请对此不作具体限定。
基底11的材质可以硅、碳化硅、蓝宝石、氧化铝等材料，其厚度可根据实际材料和情况进行调整。仅作为示例性的，基底11可为400μm厚的抛光硅片。
牺牲衬底12的材质可包括但不限于为镍、铝等不耐酸腐蚀的材料，其厚度可根据实际制备工艺和材料进行调整，本申请对此不作具体限定。仅作为示例性的，牺牲衬底12可为100nm厚的镍。
应理解，在其他实施例中，上述基底11和牺牲衬底12的材质还可选择任意合适的材料，本申请对此不作具体限定。
S103，在所述牺牲衬底表面形成图案化的弹性绝缘层。
如图3(b)所示，在牺牲衬底12表面通过旋涂等方式形成初始绝缘层，之后在该初始绝缘层上按照第一预设图案进行蚀刻或印刷，得到图案化的弹性绝缘层13。该第一预设图案与所需的柔性电极探针的形状相匹配，例如可为长条形、方形、圆形等，也可为其它异形形状，本申请对此不作具体限定。
弹性绝缘层13的材质可包括但不限于为光刻胶、聚酰亚胺、聚对二甲苯等等，其厚度可根据实际情况进行选择和调整，本申请对此不作具体限定。仅作为示例性的，弹性绝缘层13可为SU-8的光刻胶，例如SU-8 2000系列的光刻胶，其厚度范围可为小于1um，优选地为400～500nm。当然，在其他实施例中，根据实际应用情况，弹性绝缘层13还可选取其他适合材料，且厚度范围还可选取大于1um的数值。
S105，在所述弹性绝缘层表面形成电极主体层，图案化所述电极主体层以形成第一电极层；所述第一电极层部包括若干电极走线和设置于至少一个所述电极走线端部的电极接触点。
如图3(c)所示，在弹性绝缘层13表面形成电极主体层，之后在该电极主体层上按照第二预设图案进行蚀刻或印刷，得到图案化的第一电极层14。电极主体层的形成方法包括但不限于为离子沉积、磁控溅射、旋涂等至少一种或组合方法。
第一电极层14部包括若干电极走线和设置于至少一个所述电极走线端部的电极接触点。电极走线的数量可为一条或多条，电极接触点与电极走线的数量相匹配，也可为一个或多个。各电极走线之间可相互独立，也可设置多个电极走线中任意至少两条电极走线之间可连通，电极走线的具体形状可根据实际情况进行设置，例如直线走线形状、弯曲走线形状、异形走线形状等。相应的，该第二预设图案可为匹配该电极走线和电极接触点结构的图案。
第一电极层14为具有延展性和生物相容性的第一金属。该第一金属可为贵金属或者贵金属合金。第一电极层14的厚度可为10nm～1um中任意值，优选地可为100～500nm。仅作为示例性的，第一金属可为Cr/Au合金、Cr/Pt合金、Cr/Pd/Au合金等等。作为优选，第一电极层14为依次溅射形成的厚度为10nm/20nm/100nm的Cr/Pd/Au合金。当然，在其他实施例中，第一电极层14的选材及其厚度可根据实际情况进行调整。
S107，在所述电极走线表面形成弹性阻隔层，所述弹性阻隔层设有与所述电极接触点一一对应的若干通孔。
如图3(d)所示，可以直接在第一电极层14中的电极走线的表面通过沉积、旋涂等方式直接形成弹性阻隔层15，该弹性阻隔层15设有与所述电极接触点一一对应的若干通孔151，以使得可通过该通孔与第一电极14的电极接触点142导通。
作为另一示例，可以先在第一电极层14表面形成电极阻隔坯层，再在该电极阻隔坯层上开设暴露所述电极接触点至少部分的通孔，从而间接形成该弹性阻隔层15，以使得外界可通过该通孔与电极接触点导通。
可选地，通孔的形状可包括但不限于为圆形、方形、长条形、椭圆形或者异形中一种或多种，本申请对此不作具体限定。该通孔的尺寸可与电极接触点的尺寸相匹配，至少能够保证暴露至少部分的电极接触点。
S109，在所述弹性阻隔层上的所述通孔位置处形成电极坯层，图案化所述电极坯层形成第二电极层；所述第二电极层至少设置在所述弹性阻隔层中所述通孔位置处，所述第二电极层的隐藏部通过所述通孔与所述第一电极层中的所述电极接触点相接触，所述第二电极层的外露部设置在所述弹性阻隔层上。
如图3(e)所示，在弹性阻隔层15上的所述通孔位置处通过沉积、旋涂等方式形成电极坯层(未图示)，图案化该电极坯层形成外露的第二电极层16。所述第二电极层16至少设置在所述弹性阻隔层中所述通孔位置处，所述第二电极层可包括相互连接的隐藏部和外露部。仅作为示例，在电极探针的厚度方向，所述第二电极层包括依次分布的隐藏部和外露部，所述隐藏部填充在所述通孔中，且通过所述通孔与所述第一电极层中的所述电极接触点相接触；所述第二电极层的外露部设置在所述弹性阻隔层上。所述外露部的跨度尺寸(例如宽度和/或长度等)大于所述所述通孔的相应尺寸。
该第二电极层16为具有延展性和生物相容性的至少一种第二金属。该第二金属可为贵金属或者贵金属合金。第一电极层14的厚度可为10nm～1um中任意值，优选地可为100～500nm。应理解，这里的第一电极层14的厚度是指层设在弹性阻隔层上的部分的厚度。仅作为示例性的，第一金属可为Cr/Au合金、Cr/Pt合金、Cr/Pd/Au合金、Cr/Au/Pt/TiN合金等等。作为优选，第二电极层16为依次溅射形成的厚度为10nm/100nm/20nm/20nm的Cr/Au/Pt/TiN合金。当然，在其他实施例中，该第二电极层16的选材及其厚度可根据实际情况进行调整。
S111，去除所述牺牲衬底，得到初始柔性电极探针。
如图3(f)所示，通过去除掉牺牲衬底，得到初始柔性电极探针10。
可选地，可通过腐蚀剂去除掉牺牲衬底12，则初始柔性电极探针与基地脱离，从而得到初始柔性电极探针。其中，腐蚀剂包括但不限于为盐酸、硫酸等。
在一些实施例中，所述在所述弹性阻隔层上的所述通孔位置处形成电极坯层，图案化所述电极坯层形成第二电极层之后还可包括：
S110，在所述弹性阻隔层上形成弹性加强层。
具体地，按照柔性电极探针的植入方向，弹性阻隔层包括拼接而成的植入区和非植入区。其中，植入区上设有用于第二电极层与第一电极层的电极接触点相接触的通孔，以通过电极植入至生物体内进行监测。在植入区植入至生物体内时，该非植入区停留在生物体外。弹性加强层可设置在弹性阻隔层上该非植入区上，以增加柔性电极探针的整体强度，便于控制柔性电极探针的植入和后续操作。
仅作为示例的，弹性加强层的材质可包括但不限于为光刻胶、聚酰亚胺、聚对二甲苯等等，其厚度可根据实际情况进行选择和调整，本申请对此不作具体限定。仅作为示例性的，弹性加强层可为SU-8的光刻胶，例如SU-8 2000系列的光刻胶，其厚度范围可为小于1um，优选地为400～500nm。当然，在其他实施例中，根据实际应用情况，弹性加强层还可选取其他适合材料，且厚度范围还可选取大于1um的数值。
S200，至少在所述初始柔性电极探针中所述第二电极层的外露部表面形成导电修饰层；所述导电修饰层的材料包括生物相容性的导电聚合物。
在本实施例中，在所述初始柔性电极探针中所述第二电极层的外露部表面形成导电修饰层的方式包括但不限于为电化学沉积、旋涂等。在其他实施例中，除了可以在第二电极层的外露部表面形成导电修饰层外，还可在弹性阻隔层表面形成导电修饰层。
在一实施例中，图4示意了本申请实施例提供的获取初始柔性电极探针步骤的流程示意图，请参阅图4所示，所述至少在所述初始柔性电极探针中所述第二电极层的外露部表面形成导电修饰层的具体过程可包括：
S201，配置包含至少一种导电聚合物单体和至少一种掺杂物的电解液。
其中，导电聚合物单体可包括3,4-乙烯二氧噻吩单体，掺杂物可包括对甲苯磺酸盐。电解液中3,4-乙烯二氧噻吩单体和对甲苯磺酸盐的摩尔比为1:5～1:10。
仅作为示例，将导电聚合物单体和惨杂物溶解在溶液中，制备成所需的电解液。该溶液可包括但不限于为水、水和乙腈混合液、或者其它适用成分液体。
需要说明的是，电解液中还可包括其他生物相容性好的导电物质，例如石墨烯基、纳米碳管基等导电碳材料。
S203，将所述初始柔性电极置于所述电解液中，对所述初始柔性电极中外露的所述第二电极层表面进行电化学沉积。
仅作为示例，电化学沉积条件可为：0.8V的恒电位模式，参考电极为Ag/AgCl电极，对电极为铂丝，工作电极为初始柔性电极，沉积电流为0.1μA，沉积温度为室温。应理解，电化学沉积条件包括但不限于此，其还可为其他满足要求的参数条件，本申请对此不作具体限制。
S205，去除所述初始柔性电极表面经电化学沉积后的多余电解液，在所述第二电极层表面形成导电修饰层。
在电化学沉积结束后，对涂层电极进行清洗以去除电极表面残留电解液，从而在第二电极层表面形成预设厚度的导电修饰层。
下面具体介绍电化学沉积制备导电修饰层的步骤：
以恒电压电镀的方法，在初始柔性电极的外露第二电极层表面形成了导电聚合物PEDOT：PTS薄膜。具体的：将0.01m EDOT单体和0.1m PTS溶解在乙腈和水的50/50vol％的混合物中，制备成电解液。将电解液置于连接电化学工作站的化学池中，初始柔性电极连接电化学工作站的工作电极，参考电极(Ag/AgCl电极)和对电极连接到与EDOT/PTS溶液接触的铂丝上。在0.8V的恒电位模式下，在室温下进行电化学沉积，聚合时间可以改变以控制涂层厚度。当电化学沉积最终完成后，涂层电极在去离子水中浸泡24小时，以去除多余的电解质，然后干燥使用。在导电聚合物层完全覆盖第二电极的外露部后，电极阻抗最多可降低95％。
图5示出了本申请一实施例制备得到的具有导电修饰层的初始柔性电极探针的结构爆炸示意图。参见图5所示，初始柔性电极探针10包括弹性绝缘层13、第一电极层14、弹性阻隔层15、第二电极层16和导电修饰层20；所述第一电极层14包括若干电极走线和设置于至少一个所述电极走线端部的电极接触点；所述弹性阻隔层15设有与电极接触点一一对应的若干通孔151，所述第二电极层16至少设置在所述弹性阻隔层15中通孔位置处，所述第二电极层16为阵列结构，且均布在通孔151对应的位置处。以垂直于弹性阻隔层方向为投影方向，所述第二电极层16正投影面积大于所述通孔151的轮廓的正投影面积。所述导电修饰层20呈阵列结构，且均匀设置在第二电极层16的外露部表面，所述导电修饰层20的形状尺寸与第二电极层16的外露部分相关联。
应理解，图5仅仅为一种示例性的实施例，该具有导电修饰层的初始柔性电极探针的结构还可根据实际情况进行调整。例如，该阵列结构不限于图5中所示的矩形阵列结构，还可为环形阵列结构，或者其他线性或圆周形状的阵列结构，也可为其他非阵列结构。
S300，至少在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面形成包药的生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针。
在本实施例中，在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面表面形成包药的生物材料保护层的方式包括但不限于为沉积、旋涂等。在其他实施例中，除了可以在导电修饰层表面和弹性绝缘层表面形成导电修饰层外，还可在弹性阻隔层表面形成生物材料保护层。
在一些实施例中，图6示意了本申请实施例提供的至少在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面形成包药的生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针的流程示意图，图7是本申请实施例提供的制备生物材料保护层的过程示意图。如图6和7所示，其具体过程可包括：
S301，提供蛋白溶液，并制备包含所述蛋白溶液和预设药物的蛋白混合溶液。
其中，蛋白溶液中所包含的蛋白质成分包括动物蛋白、植物蛋白中的至少一种，例如丝蛋白等。该预设药物可为抗生素和免疫抑制剂药物。
仅作为具体实施例，以蛋白溶液为丝蛋白溶液为例，蛋白溶液的制备的具体过程为：将蚕茧在0.02m Na2CO3水溶液中煮沸60min后，在蒸馏水中漂洗3×30min，随后除去Na2CO3和丝胶。脱胶后的丝茧需要被干燥放置12小时以上，然后在60℃的9.3m LiBr溶液中溶解4小时。随后该溶液需要在蒸馏水中透析48小时，之后在在18000r/min的转速下下离心2×20分钟。通过测量溶液体积和最终干燥重量来确定溶液的浓度。将50ml，7％浓度的丝蛋白溶液放入袋式过滤器中，放置在4℃环境下浓缩，直到溶液中蚕丝蛋白的的质量分数达到28％，为初始柔性电极探针的生物材料保护层作准备。
S303，利用金属丝固定经导电修饰层修饰的初始柔性电极的方向，并将经金属丝固定后的电极置于所述蛋白混合溶液中。
其中，金属丝可为但不限于为钨丝等。
当然，为了保证金属丝能够起到固定初始柔性电极的作用，初始柔性电极探针可设置在设有沟槽的衬底上，金属丝能够穿过该沟槽以固定初始柔性电极探针，进而带动初始柔性电极探针进行运动。该沟槽的延伸方向与初始柔性电极探针的运动方向保持一致；该沟槽的尺寸与金属丝的尺寸相匹配。
S305，按照预设提拉速度和预设提拉次数，将电极从所述蛋白混合溶液中提取。
将经金属丝固定后的电极置于所述蛋白混合溶液中，并按照预设提拉速度，不断地将电极从所述蛋白混合溶液中提取并撤回到环境空气中，之后再放回至蛋白混合溶液中，如此反复直至达到预设提拉次数后结束。
仅作为示例，该预设提拉速度可为50μm/min～500μm/min，例如可为100μm/min、200μm/min等；该预设提拉次数可为1～20次。
需要说明的是，在实际应用中，预设提拉速度和预设提拉次数并不限于此，它们还可根据实际情况进行调整。通过可以改变浸涂的次数和时间来控制初始柔性电极表面的生物材料保护层的厚度。
S307，静置预设时间后，在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面形成生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针。
在提拉结束后，将经提拉后的电极取出并静置预定时间，以在导电修饰层上形成预设厚度的生物材料保护层，从而得到用于长期植入的柔性电极探针。
仅作为具体实施例，如图7所示，以金属丝为钨丝为例，生物材料保护层的制备具体包括：初始柔性电极探针用70％的酒精消毒后，转移到去离子水中。随后用50微米直径钨丝固定初始柔性电极的方向，在室温下浸入混合预设药物的浓缩丝蛋白溶液中。将初始柔性电极以约200μm/min的速度从丝蛋白溶液中撤回到环境空气中，并放置10分钟，以在导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面上形成生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极。
本申请实施例通过利用金属丝和浸涂的方法在柔性电极探针的表面形成生物材料保护层，可在金属丝和柔性电极探针之间形成粘合力，有利于金属丝引导柔性电极探针的植入，减小柔性电极探针的植入操作的难度。
本申请实施例通过在柔性电极探针的第二电极层的外露部表面形成导电修饰层和包药的生物材料保护层，在柔性电子探针植入脑内后，不仅可降低对周围组织的机械损失，而且可持续释放抗生素及免疫抑制剂等药物的功能，能够实现兼具高效率记录和/或刺激与长期稳定在体的特点，有效抑制了术中感染和术后炎症反应，可给脑功能探测和研究带来重大突破。
本申请实施例可用于各种大鼠，小鼠的颅内神经信号采集，作为满足各种需要长期在体记录，且对信号质量和记录稳定性具有较高要求的活体脑电实验的解决方案。
在一些实施例中，本申请实施例中在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面形成预设厚度的生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针还可包括：
根据预设药物缓释速率，对经静置后的电极进行真空水处理，在所述导电修饰层和所述弹性绝缘层表面形成生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针。
其中，水处理可包括水蒸汽处理。具体地，根据预设药物缓释速率，确定对经静置后的电极探针的水处理时间，按照该确定的水处理时间对提拉静置后的电极进行水处理交联，进而在导电修饰层形成预设厚度的生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针。
当然，在其他实施例中，还可通过酒精处理等其他交联处理方式对制备得到的电极探针进行处理。
这里通过对经蛋白混合溶液浸涂的电极进行真空水处理，可实现对生物材料保护层中的蛋白质进行水处理交联，从而调整生物材料保护层的蛋白质降解速率。进而控制生物材料保护层中包埋的预设药物的缓释速率，达到药物释放的可控，提高柔性电极在长期植入人体内的稳定性和安全性。
本申请实施例还提供一种用于长期植入的柔性电极探针，所述柔性电极探针至少包括弹性绝缘层、第一电极层、弹性阻隔层、第二电极层、导电修饰层和生物材料保护层；其中，
所述第一电极层设置于所述弹性绝缘层和所述弹性阻隔层之间，所述第一电极层包括若干电极走线和设置于至少一个所述电极走线端部的电极接触点；
所述弹性阻隔层设有与所述电极接触点一一对应的若干通孔；所述第二电极层至少设置在所述弹性阻隔层中所述通孔位置处，所述第二电极层的隐藏部通过所述通孔与所述第一电极层中的所述电极接触点相接触，所述第二电极层的外露部设置在所述弹性阻隔层上；
所述导电修饰层至少覆盖在所述第二电极层的外露部表面；所述导电修饰层包括生物相容性的导电聚合物材料；
所述生物材料保护层中包裹有能够缓释的药物，且至少覆盖在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面。
在一些实施例中，所述柔性电极探针还包括植入方向导引层和/或弹性加强层；其中，
所述植入方向导引层设置在所述弹性阻隔层上远离所述第一电极层的一侧；所述植入方向导引层设有用于引导所述柔性电极探针植入的沟槽。该植入方向引导层可设置在硅片上，沟槽的宽度与引导探针植入的金属丝的尺寸相匹配。本申请对植入方向引导层的材料和尺寸不作具体限定，只需满足植入方向引导的作用即可。
所述弹性加强层设置在所述弹性阻隔层上。具体地，按照植入方向，弹性阻隔层包括拼接而成的植入区和非植入区。其中，植入区上设有用于第二电极层与第一电极层的电极接触点相接触的通孔并植入至生物体内进行监测。在植入区植入至生物体内时，该非植入区停留在生物体外。弹性加强层可设置在弹性阻隔层上该非植入区上，以增加柔性电极探针的整体强度，便于柔性电极探针的植入和操作。
当然，为了匹配柔性电极探针的植入，所述柔性电极探针还可包括金属丝，该金属丝容置于方向引导层的沟槽中，并与柔性电极探针通过可降解的生物材料结合在一起。且在柔性电极探针植入后，随着生物材料的降解，金属丝与探针之间的结合力变弱后便可以取出，以减少对生物体的伤害。
在一些实施例中，所述第一电极层为具有延展性和生物相容性的第一金属，所述第一金属为Cr/Pd/Au；和/或
所述第二电极层为具有延展性和生物相容性的第二金属，所述第二金属为Cr/Au/Pt/TiN；和/或
所述弹性绝缘层的材料和/或所述弹性阻隔层的材料包括光刻胶；和/或
所述弹性绝缘层的厚度为400～500nm；和/或
所述电极隔离层的厚度为400～500nm。
需要说明的是，这里的弹性绝缘层、第一电极层、弹性阻隔层、第二电极层、弹性加强层、导电修饰层和生物材料保护层的具体结构、材质及其有益效果可参见上述方法实施例，在此不再赘述。
本申请实施例还提供一种电子设备，该电子设备可包括上述任一实施例所述的柔性电极探针，或者上述任一方法实施例制备得到的的柔性电极探针。
该电子设备可包括但不限于为植入式神经刺激器、植入式神经记录器、植入式刺激-记录器等。具体地，以脑部器官为例，该电子设备具体可为脑神经刺激器、脑神经记录器、脑神经刺激-记录器等等。
需要说明的是，这里的柔性电极探针的具体结构、材质及其有益效果可参见上述实施例，在此不再赘述。
试验例1
为了验证本申请提供的柔性电极探针应用于脑区的长期在体记录的效果。以大小鼠为试验对象，将上述实施例提供的柔性电极探针植入C57BL/6系小鼠运动皮层M1区进行小鼠各个脑区的长期在体记录试验。具体试验过程如下：
小鼠经过麻醉后，剃去头部毛发，切开头皮并清除颅骨上结缔组织。在运动皮层M1处钻开一直径500微米的小孔，并植入柔性电极探针。用注射器沿着电极滴加PBS缓冲溶液，溶解包裹电极表面的包药生物材料保护层，释放其中的例如抗生素和免疫抑制剂药物，并抽回用于引导植入方向的微细钨丝。约3分钟后，在植入位点周围滴加少量柔性生物胶，并用牙科水泥封闭裸露的颅骨表面。2-3天后可开始记录小鼠的脑电信号。图8示意了植入后的1周、5周和9周采集到的神经信号示意图。根据图8可知，该神经信号表现出高信噪比，且长期稳定的特点。
试验例2
实验环境：浓缩蛋白溶液质量分数为28％，与雷帕霉素粉末混合制备成1mg/ml溶液。柔性电极探针用70％酒精溶液消毒后，用去离子水冲洗。之后将柔性电极探针浸没在蛋白/雷帕霉素溶液中，以200μm/min的速度缓慢抽出，放置5-10分钟后，进行下一次浸涂，记录浸涂次数。将浸涂后的电极探针被放置在含有水蒸气的真空皿中处理，记录水蒸气处理时间。将经过不同浸涂次数(例如1～9中奇数次)和水处理时间(例如15min、30min、60min)的柔性电极探针，浸泡在1ml去离子水中，利用液相色谱仪检测药物释放速率，其检测结果如图9所示。其中，图9a中所用柔性电极探针的真空处理时间为15min，图9b中所用的柔性电极探针的探针浸涂次数为9次。从图9结果可见，柔性电极探针在生物材料保护层溶液浸涂次数越多，其药物释放速率逐渐增加；而在含有水蒸气的真空皿中处理的时间越长，其药物释放速率也缓慢。
本申请实施例通过在柔性电极探针的第二电极层的外露表面形成导电修饰层和包药的生物材料保护层，在柔性电子探针植入脑内后，不仅可降低对周围组织的机械损失，而且可持续释放抗生素及免疫抑制剂等药物的功能，能够实现兼具高效率记录和/或刺激与长期稳定在体的特点，有效抑制了术中感染和术后炎症反应，可给脑功能探测和研究带来重大突破。
本申请实施例可用于各种大鼠，小鼠的颅内神经信号采集，作为满足各种需要长期在体记录，且对信号质量和记录稳定性具有较高要求的活体脑电实验的解决方案。
上述说明已经充分揭露了本申请的具体实施方式。需要指出的是，熟悉该领域的技术人员对本申请的具体实施方式所做的任何改动均不脱离本申请的权利要求书的范围。相应地，本申请的权利要求的范围也并不仅仅局限于前述具体实施方式。
Claims (10)
1.一种用于长期植入的柔性电极探针的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括：
获取初始柔性电极探针；所述初始柔性电极探针包括弹性绝缘层、第一电极层、弹性阻隔层和第二电极层；所述第二电极层至少设置在所述弹性阻隔层中通孔位置处，所述第二电极层的隐藏部通过所述通孔与所述第一电极层中的所述电极接触点相接触，所述第二电极层的外露部设置在所述弹性阻隔层上；
至少在所述初始柔性电极探针中所述第二电极层的外露部表面形成导电修饰层；所述导电修饰层的材料包括生物相容性的导电聚合物；
至少在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面形成包药的生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述获取初始柔性电极探针包括：
提供基底，所述基底表面上形成有牺牲衬底；
在所述牺牲衬底表面形成图案化的弹性绝缘层；
在所述弹性绝缘层表面形成电极主体层，图案化所述电极主体层以形成第一电极层；所述第一电极层部包括若干电极走线和设置于至少一个所述电极走线端部的电极接触点；
在所述电极走线表面形成弹性阻隔层，所述弹性阻隔层设有与所述电极接触点一一对应的若干通孔；
在所述弹性阻隔层上的所述通孔位置处形成电极坯层，图案化所述电极坯层形成第二电极层；所述第二电极层至少设置在所述弹性阻隔层中所述通孔位置处，所述第二电极层的隐藏部通过所述通孔与所述第一电极层中的所述电极接触点相接触，所述第二电极层的外露部设置在所述弹性阻隔层上；
去除所述牺牲衬底，得到初始柔性电极探针。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述至少在所述初始柔性电极探针中所述第二电极层的外露部表面形成导电修饰层包括：
配置包含至少一种导电聚合物单体和至少一种掺杂物的电解液；
将所述初始柔性电极置于所述电解液中，对所述初始柔性电极中外露的所述第二电极层表面进行电化学沉积；
去除所述初始柔性电极表面经电化学沉积后的多余电解液，在所述第二电极层表面形成预设厚度的导电修饰层。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述导电聚合物单体包括3，4-乙烯二氧噻吩单体，所述掺杂物包括对甲苯磺酸盐；
所述电解液中3，4-乙烯二氧噻吩单体和对甲苯磺酸盐的摩尔比为1:5～1:10。
5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于，所述包药的生物材料保护层包括交联的包药蛋白修饰层，所述至少在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面形成包药的生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针包括：
提供蛋白溶液，并制备包含所述蛋白溶液和预设药物的蛋白混合溶液；
利用金属丝固定经导电修饰层修饰的初始柔性电极的方向，并将经金属丝固定后的电极置于所述蛋白混合溶液中；
按照预设提拉速度和预设提拉次数，将电极从所述蛋白混合溶液中提取；
静置预设时间后，在所述导电修饰层和所述弹性绝缘层表面形成生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述在所述导电修饰层和所述弹性绝缘层表面形成生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针包括：
根据预设药物缓释速率，对经静置后的电极探针进行真空水处理，在所述导电修饰层和所述弹性绝缘层表面形成生物材料保护层，得到用于长期植入的柔性电极探针。
7.一种用于长期植入的柔性电极探针，其特征在于，所述柔性电极探针至少包括弹性绝缘层、第一电极层、弹性阻隔层、第二电极层、导电修饰层和生物材料保护层；其中，
所述第一电极层设置于所述弹性绝缘层和所述弹性阻隔层之间，所述第一电极层包括若干电极走线和设置于至少一个所述电极走线端部的电极接触点；
所述弹性阻隔层设有与所述电极接触点一一对应的若干通孔；所述第二电极层至少设置在所述弹性阻隔层中所述通孔位置处，所述第二电极层的隐藏部通过所述通孔与所述第一电极层中的所述电极接触点相接触，所述第二电极层的外露部设置在所述弹性阻隔层上；
所述导电修饰层至少覆盖在所述第二电极层的外露部表面；所述导电修饰层包括生物相容性的导电聚合物材料；
所述生物材料保护层中包裹有能够缓释的药物，且至少覆盖在所述导电修饰层表面和所述弹性绝缘层表面。
8.根据权利要求7所述的柔性电极探针，其特征在于，所述柔性电极探针还包括植入方向导引层和/或弹性加强层；其中，
所述植入方向导引层设置在所述弹性阻隔层上远离所述第一电极层的一侧；所述植入方向导引层设有用于引导所述柔性电极探针植入的沟槽；
所述弹性加强层设置在所述弹性阻隔层上。
9.根据权利要求7或8所述的柔性电极探针，其特征在于，
所述第一电极层为具有延展性和生物相容性的第一金属，所述第一金属为Cr/Pd/Au；和/或
所述第二电极层为具有延展性和生物相容性的第二金属，所述第二金属为Cr/Au/Pt/TiN；和/或
所述弹性绝缘层的材料和/或所述弹性阻隔层的材料包括光刻胶；和/或
所述弹性绝缘层的厚度为400～500nm；和/或
所述电极隔离层的厚度为400～500nm。
10.一种电子设备，其特征在于，包括权利要求7-9任一所述的柔性电极探针，或权利要求1-6任一所述的方法制备得到的柔性电极探针。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011053904.2A CN112244839B (zh) | 2020-09-29 | 2020-09-29 | 用于长期植入的柔性电极探针及其制备方法、设备 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011053904.2A CN112244839B (zh) | 2020-09-29 | 2020-09-29 | 用于长期植入的柔性电极探针及其制备方法、设备 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112244839A true CN112244839A (zh) | 2021-01-22 |
| CN112244839B CN112244839B (zh) | 2022-03-25 |
Family
ID=74233809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011053904.2A Active CN112244839B (zh) | 2020-09-29 | 2020-09-29 | 用于长期植入的柔性电极探针及其制备方法、设备 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112244839B (zh) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113729717A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-12-03 | 江西脑虎科技有限公司 | 一种柔性电极探针的制备方法及其结构 |
| CN114228218A (zh) * | 2021-12-13 | 2022-03-25 | 上海交通大学 | 一种植入式柔性高密度多功能神经探针及其制备方法 |
| CN114404675A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-04-29 | 上海派拉纶生物技术股份有限公司 | 一种医用针绝缘防护生物相容性涂层 |
| CN114671935A (zh) * | 2022-04-25 | 2022-06-28 | 上海脑虎科技有限公司 | 基于基因重组蛛丝蛋白溶液的柔性探针的制备方法及结构 |
| CN116236206A (zh) * | 2023-05-10 | 2023-06-09 | 苏州浪潮智能科技有限公司 | 一种神经微电极及其制备方法 |
| WO2023103255A1 (zh) * | 2021-12-09 | 2023-06-15 | 南方科技大学 | 柔性肌电电极阵列及其制备方法和应用 |
| WO2023240687A1 (zh) * | 2022-06-17 | 2023-12-21 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | 一种用于针灸的柔性电极及其制造方法 |
| CN118178855A (zh) * | 2024-05-16 | 2024-06-14 | 哈尔滨工业大学(深圳)(哈尔滨工业大学深圳科技创新研究院) | 生物电极及其制备方法与应用 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1911470A (zh) * | 2006-07-28 | 2007-02-14 | 中国科学院上海微系统与信息技术研究所 | 一种集成药剂释放功能的植入式微电极、制作方法及应用 |
| US20110054579A1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-03-03 | Advanced Microfab, LLC | Flexible penetrating electrodes for neuronal stimulation and recording and method of manufacturing same |
| CN102458564A (zh) * | 2009-06-09 | 2012-05-16 | 神经毫微股份公司 | 用于控制药物释放到组织中的包含微电极和多重微电极的装置 |
| CN104330440A (zh) * | 2014-10-27 | 2015-02-04 | 中国科学院半导体研究所 | 基于有机晶体管的植入式柔性传感器及制备方法 |
| CN104340956A (zh) * | 2014-09-29 | 2015-02-11 | 上海交通大学 | 可植入多通道柔性微管电极及其制备方法 |
| CN111053535A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-04-24 | 上海交通大学 | 用于生物植入的柔性可拉伸神经探针以及其制备方法 |
| US10667709B2 (en) * | 2016-05-27 | 2020-06-02 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Hybrid diamond-polymer thin film sensors and fabrication method |
-
2020
- 2020-09-29 CN CN202011053904.2A patent/CN112244839B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1911470A (zh) * | 2006-07-28 | 2007-02-14 | 中国科学院上海微系统与信息技术研究所 | 一种集成药剂释放功能的植入式微电极、制作方法及应用 |
| CN102458564A (zh) * | 2009-06-09 | 2012-05-16 | 神经毫微股份公司 | 用于控制药物释放到组织中的包含微电极和多重微电极的装置 |
| US20110054579A1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-03-03 | Advanced Microfab, LLC | Flexible penetrating electrodes for neuronal stimulation and recording and method of manufacturing same |
| CN104340956A (zh) * | 2014-09-29 | 2015-02-11 | 上海交通大学 | 可植入多通道柔性微管电极及其制备方法 |
| CN104330440A (zh) * | 2014-10-27 | 2015-02-04 | 中国科学院半导体研究所 | 基于有机晶体管的植入式柔性传感器及制备方法 |
| US10667709B2 (en) * | 2016-05-27 | 2020-06-02 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Hybrid diamond-polymer thin film sensors and fabrication method |
| CN111053535A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-04-24 | 上海交通大学 | 用于生物植入的柔性可拉伸神经探针以及其制备方法 |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113729717A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-12-03 | 江西脑虎科技有限公司 | 一种柔性电极探针的制备方法及其结构 |
| WO2023103255A1 (zh) * | 2021-12-09 | 2023-06-15 | 南方科技大学 | 柔性肌电电极阵列及其制备方法和应用 |
| CN114228218A (zh) * | 2021-12-13 | 2022-03-25 | 上海交通大学 | 一种植入式柔性高密度多功能神经探针及其制备方法 |
| CN114228218B (zh) * | 2021-12-13 | 2023-02-28 | 上海交通大学 | 一种植入式柔性高密度多功能神经探针及其制备方法 |
| CN114404675A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-04-29 | 上海派拉纶生物技术股份有限公司 | 一种医用针绝缘防护生物相容性涂层 |
| CN114671935A (zh) * | 2022-04-25 | 2022-06-28 | 上海脑虎科技有限公司 | 基于基因重组蛛丝蛋白溶液的柔性探针的制备方法及结构 |
| WO2023240687A1 (zh) * | 2022-06-17 | 2023-12-21 | 中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 | 一种用于针灸的柔性电极及其制造方法 |
| CN116236206A (zh) * | 2023-05-10 | 2023-06-09 | 苏州浪潮智能科技有限公司 | 一种神经微电极及其制备方法 |
| CN116236206B (zh) * | 2023-05-10 | 2023-08-11 | 苏州浪潮智能科技有限公司 | 一种神经微电极及其制备方法 |
| CN118178855A (zh) * | 2024-05-16 | 2024-06-14 | 哈尔滨工业大学(深圳)(哈尔滨工业大学深圳科技创新研究院) | 生物电极及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112244839B (zh) | 2022-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112244839B (zh) | 用于长期植入的柔性电极探针及其制备方法、设备 | |
| Rousche et al. | Flexible polyimide-based intracortical electrode arrays with bioactive capability | |
| Deku et al. | Amorphous silicon carbide ultramicroelectrode arrays for neural stimulation and recording | |
| US6829498B2 (en) | Device for creating a neural interface and method for making same | |
| US20160331326A1 (en) | Flexible neural strip electrodes, flexible neural ribbon electrodes and compartment based embedded nerve tissue electrode interfaces for peripheral nerves | |
| Cheung | Implantable microscale neural interfaces | |
| US20100145216A1 (en) | Neural Interface Assembly and Method For Making and Implanting The Same | |
| Yu et al. | A parylene self-locking cuff electrode for peripheral nerve stimulation and recording | |
| Ghane-Motlagh et al. | Design and implementation challenges of microelectrode arrays: a review | |
| Xu et al. | Acute in vivo testing of a conformal polymer microelectrode array for multi-region hippocampal recordings | |
| Shen et al. | Translational opportunities and challenges of invasive electrodes for neural interfaces | |
| CN103079462A (zh) | 植入式微元件电极 | |
| US20200261025A1 (en) | System and method for making and implanting high-density electrode arrays | |
| Ghane-Motlagh et al. | A review of microelectrode array technologies: design and implementation challenges | |
| US11553866B2 (en) | Nanofiber mesh bioelectrode, and method for producing the same | |
| CN114631822A (zh) | 一种柔性神经电极、制备方法及设备 | |
| Steins et al. | A flexible protruding microelectrode array for neural interfacing in bioelectronic medicine | |
| Xu et al. | Design, fabrication, and evaluation of a parylene thin-film electrode array for cochlear implants | |
| CN112717273A (zh) | 一种微柱状结构神经电刺激电极及其制备方法 | |
| Ceyssens et al. | Resorbable scaffold based chronic neural electrode arrays | |
| Stieglitz et al. | Evaluation of polyimide as substrate material for electrodes to interface the peripheral nervous system | |
| Leber et al. | Novel method of fabricating self-dissolvable and freely floating neural array | |
| Myllymaa et al. | Flexible implantable thin film neural electrodes | |
| Ejserholm et al. | A polymer based electrode array for recordings in the cerebellum | |
| Zhou et al. | Current and emerging strategies for biocompatible materials for implantable electronics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |