CN114228218B - 一种植入式柔性高密度多功能神经探针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种植入式柔性高密度多功能神经探针及其制备方法，方法包括：采用多种聚合物制备第一复合聚合物预制胚；采用热拉法将第一复合聚合物预制胚拉制成细丝并截取若干细丝；再采用制备的复合聚合物细丝和多种聚合物等制备第二复合聚合物预制胚；采用热拉法将第二复合聚合物预制胚拉制成细丝并截取若干细丝；可多次重复预制胚制备和热拉伸；对最终得到细丝一端打磨抛光端面，清洗、烘干。本发明基于热拉法制备的柔性神经探针能够实现电极记录点、液体通道以及光通路的多功能和多通道集成，根据具体应用可以自由灵活集成不同种类、数量和几何参数的功能通道，同时通过不同角度打磨抛光可以实现对于同一平面或不同深度的刺激或信号采集。

Description

一种植入式柔性高密度多功能神经探针及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学工程技术领域，具体地，涉及一种植入式柔性高密度多功能神经探针及其制备方法。
背景技术
作为识别和操纵神经行为的器件，植入式神经探针在脑科学研究中扮演着重要的角色，并且具有十分重大的科学和技术潜力。神经探针为复杂的神经系统和外部世界构架起桥梁，其发明和发展极大地促进了神经再生、脑部疾病诊断、基因编辑、肿瘤免疫学和细胞操作技术等诸多领域的进步。
目前常用的神经探针主要采用硅基、金属或者玻璃等材料，这些材料其杨氏模量通常在50～500Gpa之间，与生物体软组织的杨氏模量相差2个数量级以上。受到生物体正常生理活动例如生物体呼吸、血管膨胀收缩等影响，植入器件会与植入区域生物组织不断发生摩擦和剪切作用，因此造成和加速植入区域的炎症反应以及胶质包覆带来的电极记录能力降低。除此之外，受到材料加工方法和能力的限制，传统神经探针通常只具备电生理信号采集、光刺激(信号采集)以及药物供给等功能中单一的一种功能。采用有别于传统神经探针基底材料的聚合物材料制备神经探针，能够有效降低器件整体杨氏模量，提高神经探针的生物相容性。
经过针对现有技术的检索发现：
华南理工大学Shifeng Zhou等人在Advanced Science，2020,7上撰文“FlexibleFiber Probe for Efficient Neural Stimulation and Detection”，其采用聚碳酸酯(Polycarbonate，PC)、聚偏氟乙烯(Poly(vinylidene fluoride),PVDF)和聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethyl methacrylate，PMMA)等聚合物材料，通过热拔工艺实现具有高度生物相容性的多峰光纤神经探针，能够实现高分辨率、高灵敏度的长期刺激和记录功能。
麻省理工大学的Polina Anikeeva等人在Nature Biotechnology，2015,33上撰文“Multifunctional fibers for simultaneous optical,electrical and chemicalinterrogation of neural circuits in vivo”，其采用聚碳酸酯(Polycarbonate，PC)、环烯烃共聚物 (Copolymers of cycloolefin，COC)、导电聚乙烯(conductive polyethylene(CPE))等聚合物材料，对多种聚合物材料棒和薄膜进行组织预制胚后通过热拔工艺制备出能够实现电生理信号采集、光刺激和药物供给这三种功能集成的柔性神经探针，并成功应用于小鼠长期在体实验。
但是现有聚合物材料的神经探针其功能通路密度低，通常只有数个到数十个采集/记录功能通道，因此亟需提出一种柔性高密度多功能神经探针的制备方法。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种植入式柔性高密度多功能神经探针及其制备方法。
本发明第一个方面提供一种植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，包括：
S1，制备实心或中空的第一复合聚合物预制胚：
所述第一复合聚合物预制胚由第一绝缘聚合物、第一导电聚合物和/或第一光波导聚合物制成，其中，将所述第一导电聚合物和/或所述第一光波导聚合物掺杂于所述第一绝缘聚合物内部，且所述第一导电聚合物和/或所述第一光波导聚合物沿所述第一绝缘聚合物的轴向通长均匀分布；
S2，利用热拉法将S1制备的所述第一复合聚合物预制胚拉制成第一复合聚合物细丝，再从所述第一复合聚合物细丝上截取若干第二复合聚合物细丝；
S3，采用S2截取的若干第二复合聚合物细丝、第二绝缘聚合物、第二导电聚合物和/或第二光波导聚合物制备实心或中空的第二复合聚合物预制胚，其中，若干所述第二复合聚合物细丝、所述第二导电聚合物和/或所述第二光波导聚合物掺杂于所述第二绝缘聚合物内，且若干所述第二复合聚合物细丝、所述第二导电聚合物和/或所述第二光波导聚合物沿所述第二绝缘聚合物的轴向通长均匀分布；
S4，利用热拉法将S3制备的所述第二复合聚合物预制胚拉制成第三复合聚合物细丝，再从所述第三复合聚合物细丝上截取若干第四复合聚合物细丝；
S5，对S4截取的所述第四复合聚合物细丝一端进行打磨抛光，之后进行清洗、烘干，得到植入式柔性高密度多功能神经探针。
优选地，S1中，所述第一绝缘聚合物、所述第一导电聚合物和所述第一光波导聚合物，采用的聚合物材料为聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯或聚氯乙酸中任一种。
优选地，S3中，所述第二复合聚合物细丝、所述第二绝缘聚合物、所述第二导电聚合物和所述第二光波导聚合物，采用的聚合物材料为聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯或聚氯乙酸中任一种。
优选地，所述第一复合聚合物预制胚、所述第二复合聚合物预制胚可根据实际需求设计不同几何形状和参数。
优选地，所述S2，利用热拉法将S1制备的所述第一复合聚合物预制胚拉制成第一复合聚合物细丝，其中，所述热拉法的温度设定为150℃-250℃。
优选地，所述S4，利用热拉法将S3制备的所述第二复合聚合物预制胚拉制成第三复合聚合物细丝，其中，所述热拉法的温度设定为150℃-250℃。
优选地，S2和S3中所述聚合物薄膜图形化可以根据实际需求设计不同几何形状和参数。
优选地，所述S6，对S4截取的所述第二复合聚合物细丝一端进行打磨抛光，其中，打磨抛光角度设定为0°-85°，以实现同一平面或不同深度神经组织的刺激、给药和信号采集。
优选地，在所述S5之前，还包括：重复S3、S4进行多次热拉，以实现高密度的功能通路集成。
本发明第二个方面提供一种植入式柔性高密度多功能神经探针，由上述植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法制备得到，包括：绝缘聚合物探针本体，所述绝缘聚合物探针本体内均匀地分布有若干复合聚合物细丝、若干柱状的导电聚合物，且若干复合聚合物细丝、所述导电聚合物沿所述绝缘聚合物探针本体轴向通长布设，构成若干功能通道；每个所述复合聚合物细丝上集成有若干均匀分布地功能通道。
优选地，所述绝缘聚合物探针本体沿轴向设有用于给药的液体通路的中心通孔。
与现有技术相比，本发明具有如下至少一种的有益效果：
本发明上述制备方法，基于多次热拉法制备柔性神经探针，能够实现电极记录点、液体通道以及光通路的多功能和多通道集成，根据具体应用可以自由灵活集成不同种类、数量和几何参数的功能通道；同时基于聚合物材料制备的神经探针具备与生物组织更接近的杨氏模量，其生物相容性显著提升，更易于进行体内长期埋置实验，克服了现有聚合物材料的神经探针其功能通路密度低，通常只有数个到数十个采集/记录功能通道；制备过程简单便捷，成本较低，组合更为灵活。
本发明上述制备方法，进一步通过对复合聚合物细丝端部以不同角度打磨抛光，可实现对于同一平面或不同深度的刺激或信号采集。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1是本发明一优选实施例的植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法的流程示意图；
图2a是本发明一优选实施例的第一种结构设计的第一复合聚合物预制胚；
图2b是本发明一优选实施例的第二种结构设计的第一复合聚合物预制胚；
图2c是本发明一优选实施例的第三种结构设计的第一复合聚合物预制胚；
图2d是本发明一优选实施例的第四种结构设计的第一复合聚合物预制胚；
图3a是本发明一优选实施例的制备第二复合聚合物预制胚的结构示意图；
图3b为图3a的前视图；
图4a是本发明一优选实施例的第一种结构设计的第二复合聚合物预制胚；
图4b是本发明一优选实施例的第二种结构设计的第二复合聚合物预制胚；
图4c是本发明一优选实施例的第三种结构设计的第二复合聚合物预制胚；
图5是本发明一优选实施例的通过热拉法将聚合物预制胚制备成聚合物细丝的过程示意图；
图6是本发明一优选实施例的将截取下的第四复合聚合物细丝一端进行打磨抛光的过程示意图；
图中标记分别表示为：第一复合聚合物预制胚1、导电聚合物101、第一复合聚合物102、第二复合聚合物预制胚2、光通路3、液体通道4、第二复合聚合物细丝11、加热器21、牵引器22。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供一种植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，按照以下步骤执行：
S1，采用导电聚乙烯和聚碳酸酯制备用于第一次热拉的实心的第一复合聚合物预制胚。参照图2a所示，第一复合聚合物预制胚1为柱状结构，其中，若干柱状的导电聚乙烯(即导电聚合物101)均匀地掺杂于柱状的聚碳酸酯102内部，且若干柱状的导电聚乙烯沿柱状的聚碳酸酯102的轴向通长分布，并将导电聚乙烯的两端暴露于柱状的聚碳酸酯102端面上，形成若干电刺激/记录通路。
S2，参照图1中a、b以及图5所示，利用热拉法在预设参数下将第一复合聚合物预制胚拉制成第一复合聚合物细丝，再从第一复合聚合物细丝上截取若干第二复合聚合物细丝。预设参数主要由加热温度和拉制速度组成，其中加热温度与复合聚合物材料有关，本步骤的加热温度设定在150℃。
S3，采用S2截取的若干第二复合聚合物细丝和聚碳酸酯制备用于第二次热拉的第二复合聚合物预制胚，参照图3a、图3b所示，第二复合聚合物预制胚2为柱状结构，其中，若干第二复合聚合物细丝11均匀地掺杂于柱状的聚碳酸酯内部，且若干第二复合聚合物细丝11沿聚碳酸酯的轴向通长分布，并将第二复合聚合物细丝11的两端暴露于柱状的聚碳酸酯端面上，形成若干电刺激/记录通路。
S4，利用热拉法在预设参数下将S3制备的第二复合聚合物预制胚制成第三复合聚合物细丝，从第三复合聚合物细丝上截取若干第四复合聚合物细丝。本步骤的加热温度设定在150℃。图1中c、d对S2制备的第二复合聚合物细丝进行重复拉伸，提高器件通道密度。
S5，参照图1中e、f所示，对截取下的第四复合聚合物细丝一端进行打磨抛光，依次使用去离子水、丙酮、无水乙醇和去离子水清洗，烘干，得到植入式柔性高密度电刺激/采集神经探针。
实施例2
本实施例提供一种植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，按照以下步骤执行：
S1，采用导电聚乙烯和聚碳酸酯等制备用于第一次热拉的实心第一复合聚合物预制胚。参照图2a所示，第一复合聚合物预制胚为柱状结构，其中，若干柱状的导电聚乙烯均匀地掺杂于柱状的聚碳酸酯内部，且若干柱状的导电聚乙烯沿柱状的聚碳酸酯的轴向通长分布，并将导电聚乙烯的两端暴露于柱状的聚碳酸酯端面上，形成若干电刺激/ 记录通路。
S2，采用热拉法在预设参数下将第一复合聚合物预制胚拉制成第一复合聚合物细丝，从第一复合聚合物细丝上截取若干第二复合聚合物细丝。本步骤的热拉法的加热温度设定在200℃。
S3，采用S2截取的若干第二复合聚合物细丝和聚碳酸酯制备用于第二次热拉的第二复合聚合物预制胚。参照图3a、图3b所示，第二复合聚合物预制胚为柱状结构，其中，若干第二复合聚合物细丝均匀地掺杂于柱状的聚碳酸酯内部，且若干第二复合聚合物细丝沿聚碳酸酯的轴向通长分布，并将第二复合聚合物细丝的两端暴露于柱状的聚碳酸酯端面上。
S4，采用热拉法在预设参数下将第二复合聚合物预制胚拉制成第三复合聚合物细丝，从第三复合聚合物细丝上截取若干第四复合聚合物细丝。本步骤的热拉法的加热温度设定在200℃。
S5，采用S4得到的第四复合聚合物细丝和聚碳酸酯制备用于第三次热拉的第三复合聚合物预制胚。
S6，采用热拉法在预设参数下将第三复合聚合物预制胚拉制成第五复合聚合物细丝，从第五复合聚合物细丝上截取第六复合聚合物细丝；本步骤的热拉法的加热温度设定在 200℃。
S7，采用S6截取的第六复合聚合物细丝和聚碳酸酯制备用于第四次热拉的第六复合聚合物预制胚。
S8，采用热拉法在预设参数下将第六复合聚合物预制胚拉制成第七复合聚合物细丝，从第七复合聚合物细丝上截取第八复合聚合物细丝。本步骤的热拉法的加热温度设定在 200℃。
S9，对S8截取下的第八复合聚合物细丝一端进行打磨抛光，依次使用去离子水、丙酮、无水乙醇和去离子水清洗，烘干，得到植入式柔性高密度多功能神经探针。
本实施例的制备方法中，进行四次重复热拉步骤，与上述实施例1相比，可实现更高密度(数十个到数万个)的功能通路集成。
实施例3
本实施例提供一种植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，按照以下步骤执行：
S1，采用导电聚乙烯和聚碳酸酯制备用于第一次热拉的实心第一复合聚合物预制胚；参照图2a所示，第一复合聚合物预制胚为柱状结构，其中，柱状的导电聚乙烯均匀地掺杂于柱状的聚碳酸酯内部，且柱状的导电聚乙烯沿柱状的聚碳酸酯的轴向通长分布，即将导电聚乙烯的两端暴露于柱状的聚碳酸酯端面上，形成若干电刺激/记录通路。
S2，采用热拉法在预设参数下将第一复合聚合物预制胚拉制成第一复合聚合物细丝，从第一复合聚合物细丝上截取若干第二复合聚合物细丝。本步骤的热拉法的加热温度设定在250℃。
S3，采用第二复合聚合物细丝、聚碳酸酯和聚偏二氯乙烯制备用于第二次热拉的空心(即预留液体通道4)的第二复合聚合物预制胚。参照图4b所示，第二复合聚合物预制胚为柱状结构，其中，第二复合聚合物细丝均匀地掺杂于柱状的聚碳酸酯内部，且第二复合聚合物细丝沿聚碳酸酯的轴向通长分布，并将第二复合聚合物细丝的两端暴露于柱状的聚碳酸酯端面上，形成若干电刺激/记录通路；聚偏二氯乙烯掺杂于柱状的聚碳酸酯内部，并将聚偏二氯乙烯的两端暴露于柱状的聚碳酸酯端面上，聚偏二氯乙烯靠近聚碳酸酯的空心位置，形成光通路3。
S4，采用热拉法在预设参数下将S3制备得到第二复合聚合物预制胚拉制成预留液体通路的第三复合聚合物细丝，从第三复合聚合物细丝上截取第四复合聚合物细丝。本步骤的热拉法的加热温度设定在250℃。
S5，对S4截取下的第四复合聚合物细丝一端进行打磨抛光，依次使用去离子水、丙酮、无水乙醇和去离子水清洗，烘干。
上述S5可以采用不同角度进行打磨抛光，用于各功能通路表面形貌的优化，其中，参照图6中(a)所示，为次用0°进行打磨抛光，制备用于同一脑区平面信号采集/刺激的柔性高密度多功能集成神经探针，图6中(b)、(c)所示为不同角度打磨抛光，可制备用于不同脑区深度信号采集/刺激的柔性高密度多功能集成神经探针，比如数十个到数万个功能通路。
上述实施例中的S1、S3的制备的第一复合聚合物预制胚、第二复合聚合物预制胚可以根据实际需求设计不同几何形状和参数，例如：第一复合聚合物预制胚的结构除了采用如图2a所示的低电刺激/记录通路集成密度的复合聚合物预制胚结构前视示意图，还可以采用如图2b为集成有电刺激/记录通路、光波导通路以及液体通路的复合聚合物预制胚结构前视示意图，如图2c所示及如图2d为集成不同几何参数电刺激/记录通路的复合聚合物预制胚结构前视示意图。上述S3中制备的第二复合聚合物预制胚的结构还可以采用如图4a所示的集成有电刺激/记录通路和液体通路的第二复合聚合物预制胚结构前视示意图，或者如图4c所示的集成有不同几何参数电刺激/记录通路和液体通路的第二复合聚合物预制胚结构前视示意图。
本发明上述实施例，基于聚合物材料、热拉法制备出的神经探针能够实现电生理信号采集、光刺激和药物供给等多种功能集成，且由于基于聚合物材料的神经探针具备与生物组织更接近的杨氏模量，其生物相容性显著提升，更易于进行体内长期埋置实验。根据具体应用可以自由灵活集成不同种类、数量和几何参数的功能通道，同时通过不同角度打磨抛光可以实现对于同一平面或不同深度的刺激或信号采集。该种方法制备过程简单便捷，成本较低，组合更为灵活。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质。

Claims (10)

1.一种植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，其特征在于，包括，按照以下步骤执行：
S1，制备实心或中空的第一复合聚合物预制胚：
所述第一复合聚合物预制胚由第一绝缘聚合物、第一导电聚合物和/或第一光波导聚合物制成，其中，将所述第一导电聚合物和/或所述第一光波导聚合物掺杂于所述第一绝缘聚合物内部，且所述第一导电聚合物和/或所述第一光波导聚合物沿所述第一绝缘聚合物的轴向通长均匀分布；
S2，利用热拉法将S1制备的所述第一复合聚合物预制胚拉制成第一复合聚合物细丝，再从所述第一复合聚合物细丝上截取若干第二复合聚合物细丝；
S3，采用S2截取的若干第二复合聚合物细丝、第二绝缘聚合物、第二导电聚合物和/或第二光波导聚合物制备实心或中空的第二复合聚合物预制胚，其中，若干所述第二复合聚合物细丝、所述第二导电聚合物和/或所述第二光波导聚合物掺杂于所述第二绝缘聚合物内，且若干所述第二复合聚合物细丝、所述第二导电聚合物和/或所述第二光波导聚合物沿所述第二绝缘聚合物的轴向通长均匀分布；
S4，利用热拉法将S3制备的所述第二复合聚合物预制胚拉制成第三复合聚合物细丝，再从所述第三复合聚合物细丝上截取若干第四复合聚合物细丝；
S5，对S4截取的所述第四复合聚合物细丝一端进行打磨抛光，之后进行清洗、烘干，得到植入式柔性高密度多功能神经探针。
2.根据权利要求1所述的植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，其特征在于，所述第一绝缘聚合物，采用的聚合物材料为聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯或聚氯乙酸中任一种；
所述第一导电聚合物，采用的聚合物材料为导电聚乙烯、导电聚丙烯、导电聚苯乙烯、导电聚甲基丙烯酸甲酯或导电聚氯乙酸中任一种；
所述第一光波导聚合物，采用的聚合物材料为光波导聚乙烯、光波导聚丙烯、光波导聚苯乙烯、光波导聚甲基丙烯酸甲酯或光波导聚氯乙酸中任一种。
3.根据权利要求1所述的植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，其特征在于，所述第二复合聚合物细丝、所述第二绝缘聚合物，采用的聚合物材料为聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯或聚氯乙酸中任一种；
所述第二导电聚合物，采用的聚合物材料为导电聚乙烯、导电聚丙烯、导电聚苯乙烯、导电聚甲基丙烯酸甲酯或导电聚氯乙酸中任一种；
所述第二光波导聚合物，采用的聚合物材料为光波导聚乙烯、光波导聚丙烯、光波导聚苯乙烯、光波导聚甲基丙烯酸甲酯或光波导聚氯乙酸中任一种。
4.根据权利要求1所述的植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，其特征在于，所述第一复合聚合物预制胚、所述第二复合聚合物预制胚根据实际需求设计不同几何形状和参数。
5.根据权利要求1所述的植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，其特征在于，所述S2，利用热拉法将S1制备的所述第一复合聚合物预制胚拉制成第一复合聚合物细丝，其中，所述热拉法的温度设定为150℃-250℃。
6.根据权利要求1所述的植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，其特征在于，所述S4，利用热拉法将S3制备的所述第二复合聚合物预制胚拉制成第三复合聚合物细丝，其中，所述热拉法的温度设定为150℃-250℃。
7.根据权利要求1所述的植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，其特征在于，所述S5，对S4截取的所述第二复合聚合物细丝一端进行打磨抛光，其中，打磨抛光角度设定为0°-85°，以实现同一平面或不同深度神经组织的刺激、给药和信号采集。
8.根据权利要求1-7任一项所述的植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法，其特征在于，在所述S5之前，还包括：重复S3、S4进行多次热拉，以实现高密度的功能通路集成。
9.一种植入式柔性高密度多功能神经探针，其特征在于，由上述权利要求1-8任一项所述的植入式柔性高密度多功能神经探针的制备方法制备得到，包括：绝缘聚合物探针本体，所述绝缘聚合物探针本体内均匀地分布有若干复合聚合物细丝、若干柱状的导电聚合物，且若干复合聚合物细丝、所述导电聚合物沿所述绝缘聚合物探针本体轴向通长布设，构成若干功能通道；每个所述复合聚合物细丝上集成有若干均匀分布地功能通道。
10.根据权利要求9所述的植入式柔性高密度多功能神经探针，其特征在于，所述绝缘聚合物探针本体沿轴向设有用于给药的液体通路的中心通孔。
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