CN112220971A - 一种人工生物心脏瓣膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人工生物心脏瓣膜及其制备方法，制备方法如下：将异种生物组织通过原位共聚的方式交联并与水凝胶复合，然后将所得到的生物组织进行适度脱水得到干燥的生物组织；本发明得到的生物组织在湿态时具有较强的机械强度和抗撕裂性能，在干燥状态下具有较好的弹性和柔韧性，在长期应力条件下不会发生永久变形，在放入水中可以恢复原有形状，因此可以在生产时以干燥状态预装在瓣膜输送系统上，降低了传统的介入生物瓣膜在生产、运输中的成本，缩短手术时间。并且避免了传统介入生物瓣膜因采用戊二醛交联而造成的醛基残留，提高了瓣膜的抗钙化性能，增强了血液相容性，有助于延长瓣膜使用寿命。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料以及医疗器械技术领域，尤其是一种人工生物心脏瓣膜及其制备方法。
背景技术
随着老龄化进程的不断发展和世界人口的不断增加，瓣膜疾病的发病人数不断攀高，严重威胁着病人生命和影响病人的生活质量。对于药物治疗效果不佳、病程进展严重的心脏瓣膜病，目前最有效的治疗方法是人工心脏瓣膜置换术。经导管主动脉瓣植入术彻底改变了人工生物心脏瓣膜置换术的操作程序，是介入心脏病学史上的一个重大突破，使得医生可以不开胸，只需穿刺血管即可完成瓣膜置换，大大缩短了手术操作时间，降低了麻醉和输血带来的风险，缩短了患者的恢复时间，同时也降低了治疗成本。自从2002年第一例介入型瓣膜置换术实施以来，全世界已经植入了超过250000个经导管替换的主动脉瓣。
虽然介入瓣膜置换术具有微创、操作简单和病人术后恢复时间短等优点，但是目前临床上使用的介入生物心脏瓣膜所使用的生物组织几乎都是使用传统的戊二醛交联技术。近几十年的临床资料表明，戊二醛交联组织在使用过程中易发生瓣膜结构恶化，最终将导致生物瓣膜的失效。瓣膜结构恶化的一个常见表现是瓣叶撕裂，这可能是由于瓣叶长期暴露于应力下，引起瓣膜组织的机械性能下降所致。对于介入生物瓣膜来说，其耐久性问题更加严重，因为介入生物瓣膜不仅使用戊二醛处理过的生物材料，而且会经历压握卷曲和导管输送过程，这一过程会对瓣膜组织造成额外的机械损伤。此外，最新的亚临床数据表明，介入生物瓣膜在植入1至3个月后的血栓发生率高达10％-15％。因此需要改善目前临床使用的瓣膜材料的血液相容性，以降低血栓形成率。目前使用的戊二醛交联组织在生产过程中必须一直储存在戊二醛溶液中，包括交联、灭菌、保存和运输，存在戊二醛液体泄漏的风险。在手术植入之前，心脏瓣膜必须预先冲洗数次，并由医生通过专用的装置压缩安装在输送导管内。这个过程会增加细菌感染的风险，并且延长手术时间，而且存在冲洗不彻底，增加戊二醛毒性残留的风险，可以直接使用预安装的干态介入心脏瓣膜来解决这些问题。湿态的戊二醛交联组织在脱水后会变硬变脆，压握卷曲时会造成纤维撕裂和断裂，进一步影响其力学性能和耐久性。现有技术中报道过使用多元醇干燥生物组织的方法，但是得到的组织弹性和韧性不够，压握时会发生永久变形。因此，用于预安装介入心脏瓣膜的生物材料必须能够在干燥状态下抵抗加载的应力，并在复水后能够恢复到展开状态，无纤维损伤，基于此要求，现有技术还需要进一步改善。
发明内容
本发明的目的：为了解决上述现有技术的不足提供一种人工生物心脏瓣膜及其制备方法，该人工生物心脏瓣膜在湿态时具有较强的机械强度和抗撕裂性能，在干燥状态下具有较好的弹性和柔韧性，在长期应力条件下不会发生永久变形，在放入水中可以恢复原有形状。
本发明采用的技术方案如下：
一种人工生物心脏瓣膜，人工生物心脏瓣膜的瓣叶为水凝胶填充的干燥生物瓣膜组织；瓣叶通过原位共聚与水凝胶复合，使得水凝胶填充在生物瓣膜组织中纤维间的空隙中。
干燥是指该生物瓣膜中水分含量低于生物瓣膜完全水合时候的含水量。
本发明所采用的原位共聚交联是通过在生物组织表面引入双键，在引发剂的作用下双键之间发生聚合反应，从而实现生物组织的交联。由亲水单体在引发剂的作用下聚合成的具有三维结构的网络的水凝胶，使得水分可以分散并保留于网络中。该水凝胶分散在生物组织的空隙中，具有一定的机械强度，可以分散和吸收应力，增强生物瓣膜的机械强度和弹性。
进一步地，生物瓣膜组织是猪心包或牛心包。
进一步地，基于已处理组织的重量，所述瓣叶的水分含量小于30％。
上述的人工生物心脏瓣膜的制备方法，包括以下步骤：
a.将生物瓣膜组织浸泡在亲水单体溶液中进行修饰，得到修饰后生物组织；
b.将修饰后生物组织浸泡在水凝胶单体溶液中；
c.将上述经水凝胶浸泡处理后的生物组织浸泡在引发剂以及多巴胺和EGCG的混合溶液中，在30-40℃下放置10-30h；
d.将上述c处理后的生物组织置入含有巯基化合物的溶液；
e.将上述d处理后得到的生物组织经光照引发聚合，然后脱水、干燥，即得。
进一步地，亲水单体为甲基丙烯酸酐；所述亲水单体与生物瓣膜组织的重量比为1-2:1。
进一步地，上述修饰过程具体为：将生物瓣膜组织浸泡在去离子水中，不断滴加甲基丙烯酸酐单体，使得甲基丙烯酸酐单体和生物瓣膜组织最终重量比为1：1，并调节溶液pH在5-9左右，静置反应24h。
进一步地，水凝胶单体为N-丙烯酰甘酰胺单体，浓度为20-40wt％，优选为30wt％。通过选择该水凝胶，能够改善生物瓣膜的血液相容性，并降低免疫反应。
进一步地，引发剂以及多巴胺和EGCG的混合溶液为含20-80mM过硫酸铵和亚硫酸氢钠或0.1-1wt％2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，以及0.05-0.2mg/mL多巴胺和0.05-0.2mg/mLEGCG的PBS混合溶液。
进一步地，引发剂以及多巴胺和EGCG的混合溶液为含50mM过硫酸铵和亚硫酸氢钠或0.5wt％2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，以及0.1mg/mL多巴胺和0.1mg/mLEGCG的PBS混合溶液；其中，过硫酸铵和亚硫酸氢钠的体积比为1:1。
进一步地，巯基化合物为巯基乙醇、半胱氨酸和谷胱甘肽中的至少一种。用于去除反应残留的不饱和基团及引发剂。
进一步地，光照引发聚合具体为：在氮气保护下由紫外光光照20-40min引发聚合。
进一步地，脱水具体为：使用甘油/乙醇溶液浸泡进行第一步脱水，然后在湿度30-40％的环境中进行第二次脱水；最终获得瓣叶的水分含量小于30％，基于已处理组织的重量。
进一步地，甘油/乙醇溶液的浓度为50vt％。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明通过原位共聚的方式交联并与水凝胶复合，然后进行适度脱水制备生物瓣膜。首先通过在生物组织表面修饰双键，然后在生物组织的空隙中引入亲水单体，然后加入引发剂，引发生物组织内部的交联反应并使亲水单体聚合形成具有三维网状结构的水凝胶，进一步通过甘油/乙醇溶液对水凝胶复合生物瓣膜进行干燥脱水，从而大大提高了生物瓣膜组织的生物相容性和力学性能，并且能够在重新植入人体后快速复水，恢复到压握前的形状，从而可以用于预装介入生物瓣膜的制造；
2、本发明所使用原位共聚交联的方式避免了传统戊二醛交联方式导致的醛基残留，增强了瓣膜的抗钙化性能和血液相容性，有望延长生物瓣膜的使用寿命。本发明所得组织在湿态时具有较强的机械性能和抗撕裂性能，能够减少微撕裂的发生，有望改善介入生物瓣膜的耐久性问题；
3、本发明所得人工生物心脏瓣膜组织具有良好的弹性和抵抗变形的能力，因此可以长期以干态形式压握装备在导管输送系统上，在人体中释放后瓣膜组织可以快速复水展开，恢复原有形状并发挥瓣膜的正常功能；
4、本发明的生物瓣膜组织中复合的水凝胶可以提高戊二醛交联瓣膜的血液相容性，并降低免疫反应；
5、本发明使用水凝胶填充生物瓣膜组织中纤维间的空隙，一方面可以增强瓣膜的应力分散能力，提供优异的抗撕裂性能和弹性，另一方面水凝胶的加入可以加快干燥瓣膜水合时候的复水速度，从而便于瓣膜在植入后恢复压握前的形状。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为Glut-PP组织经过模拟压握后在磷酸缓冲盐溶液中的回复情况；
图2为pNAGA/RPC-PP组织经过模拟压握后在磷酸缓冲盐溶液中的回复情况；
图3为Glut-PP组织的血小板黏附情况；
图4为pNAGA/RPC-PP组织的血小板回复情况；
图5为制备流程示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明较佳实施例提供一种人工生物心脏瓣膜的制备方法，具体步骤如下：
a.首先，将新鲜的脱细胞猪心包浸泡在去离子水中，不断滴加甲基丙烯酸酐单体，使单体和瓣膜组织重量比为1.0，并调节溶液pH6左右，反应24h。
b.将修饰单体后的猪心包洗净，随即浸泡在30wt％水凝胶单体N-丙烯酰甘酰胺单体(NAGA)溶液中。
c.将经过上述处理的猪心包浸泡在含0.5wt％2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(Irgacure2959)引发剂，以及0.1mg/mL多巴胺和0.1mg/mLEGCG的PBS溶液中，在37℃下放置24h。
d.聚合后的组织经去离子水彻底清洗，加入含有巯基乙醇的溶液中以去除反应残留的不饱和基团及引发剂。
e.然后夹在两片石英玻璃中，在紫外光和氮气保护下引发聚合。光照30min后，取出生物组织并彻底清洗。
f.然后在50vt％的甘油/乙醇溶液中浸泡24h进行脱水，然后取出生物组织平铺于塑料板上进行干燥，干燥温度为室温，湿度控制在30-40％。
本实施例中制得的人工生物心脏瓣膜命名为pNAGA/RPC-PP。
实施例2
本发明较佳实施例提供一种人工生物心脏瓣膜的制备方法，具体步骤如下：
a.首先，将新鲜的脱细胞猪心包浸泡在去离子水中，不断滴加甲基丙烯酸酐单体，使单体和瓣膜组织重量比为1.0，并调节溶液pH7左右，反应24h。
b.将修饰单体后的猪心包洗净，随即浸泡在30wt％水凝胶单体N-丙烯酰甘酰胺单体(NAGA)溶液中。
c.将经过上述处理的猪心包浸泡在含50mM过硫酸铵和亚硫酸氢铵引发剂，以及0.1mg/mL多巴胺和0.1mg/mLEGCG的PBS溶液中，在37℃下放置24h。其中，过硫酸铵和亚硫酸氢铵的体积比为1:1。
d.聚合后的组织经去离子水彻底清洗，加入含有巯基乙醇的溶液中以去除反应残留的不饱和基团及引发剂。
e.然后夹在两片石英玻璃中，在紫外光和氮气保护下引发聚合。光照30min后，取出生物组织并彻底清洗。
f.然后在50vt％的甘油/乙醇溶液中浸泡24h进行脱水，然后取出生物组织平铺于塑料板上进行干燥，干燥温度为室温，湿度控制在30-40％。
实验例
设置对照组1，与实施例1制得的产品分别进行压握模拟实验、机械性能测试、血液相容性评价、抗钙化性能测试。
对照组1：将猪心包浸泡在0.5vt％的戊二醛PBS溶液中交联24h。然后在5vt0％的甘油/乙醇溶液中浸泡24小时进行脱水，然后取出生物组织平铺于塑料板上进行干燥，干燥温度为室温，湿度控制在30-40％。制得的瓣膜命名为Glut-PP。
(1)压握模拟实验
分别将将试验组样品与对照组样品裁剪成3*3cm2的正方形，随意卷曲，放入内径5毫米的聚丙烯管中密封，用环氧乙烷灭菌后，将聚丙烯管在37℃培养箱中放置10天，然后从管中取出生物组织，并完全浸没在磷酸缓冲盐缓冲溶液中，观察其展开情况。
图1为对照组经过模拟压握后在磷酸缓冲盐溶液中的回复情况，可以观察到戊二醛交联的不含水凝胶生物组织无法展开，而在图2中，试验组样品能完全展开。这表明水凝胶的引入对于心包组织在压握卷曲过程中产生的应力有较好的抵抗作用，可以明显提高瓣膜在干燥状态下抵抗变形的能力。
(2)机械性能测试
将试验组样品与对照组样品分别切成长方形样品，在室温下用万能试验机进行机械性能测试，并分析其极限抗拉强度、抗剪切强度和抗撕裂强度。
表1机械强度对比表
由表1可以发现，试验组的极限抗拉强度、抗剪切强度和抗撕裂强度均优于对照组。这表明水凝胶的引入对于提高戊二醛交联组织的机械强度有显著作用。
(3)血液相容性评价
将试验组样品与对照组样品分别切成直径6毫米的圆片样品，浸泡于富血小板血浆中，在37℃下孵育1小时，然后用磷酸缓冲盐冲洗3次，去除未黏附的血小板。随后用4％的多聚甲醛固定样品，并用30％、50％、80％、100％的乙醇梯度脱水、冻干、喷金，进行扫描电镜观察血小板黏附情况。
图3为对照组的血小板黏附情况，对照粗材料表面粘附有大量的血小板。相反，在图4中，试验组材料表面几乎没有血小板，这些结果说明通过原位共聚交联并复合水凝胶的生物组织具有良好的抗血小板黏附的能力。
(4)抗钙化性能测试
将试验组样品和对照组样品清洗好并裁剪成1cm×1cm的。向20天左右幼年SD大鼠大鼠腹腔注射3％戊巴比妥钠0.1mL进行麻醉，剃除脊柱两旁肌肉上的皮毛，碘酒和酒精常规消毒。右侧背部皮下植入试验组样品1个，左侧背部皮下植入对照组样品1个，缝合皮肤切口。30天后，采用颈椎脱臼法对动物进行安乐死，取出移植物。小心除去移植物表面的宿主组织，生理盐水冲洗干净。冷冻干燥后称量干重，之后采用6N浓盐酸在90摄氏度水浴锅中消解直到无可见固体颗粒，之后采用电感耦合等离子体发射光谱仪进行钙元素的定量分析。
对实施例1、对照组1制得的材料分别进行抗钙化性能测试，结果如下表2所示。由表2可知，实施例组的挂钙量减少。
表2挂钙量含量表
| 挂钙量μg/mg | |
| 对照组1 | 32.15±1.56 |
| 实施例1 | 2.31±0.52 |
综上，本发明通过原位共聚的方式交联并与水凝胶复合制备得到的干燥的生物瓣膜组织，该生物组织具有良好的抗钙化性能和血液相容性，使用寿命能因此得以延长。同时该生物组织具有良好的抗撕裂性能和弹性性能，能够在干燥状态下长时间压握于输送系统而不产生结构损伤，并在浸泡于盐酸缓冲盐溶液时快速复水以恢复原有形状，可以用于预装式介入生物心脏瓣膜的制造。
当然，以上只是本发明的典型实例，除此之外，本发明还可以有其它多种具体实施方式，凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
Claims (10)
1.一种人工生物心脏瓣膜，其特征在于，所述人工生物心脏瓣膜的瓣叶为水凝胶填充的干燥生物瓣膜组织；所述瓣叶通过原位共聚与水凝胶复合，使得水凝胶填充在所述生物瓣膜组织中纤维间的空隙中。
2.根据权利要求1所述的人工生物心脏瓣膜，其特征在于，所述生物瓣膜组织是猪心包或牛心包。
3.根据权利要求1中所述的人工生物心脏瓣膜，其特征在于，基于已处理组织的重量，所述瓣叶的水分含量小于30％。
4.权利要求1-3中任一项中所述的人工生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.将生物瓣膜组织浸泡在亲水单体溶液中进行修饰，得到修饰后生物组织；
b.将修饰后生物组织浸泡在水凝胶单体溶液中；
c.将上述经水凝胶浸泡处理后的生物组织浸泡在引发剂以及多巴胺和EGCG的混合溶液中，在30-40℃下放置10-30h；
d.将上述c处理后的生物组织置入含有巯基化合物的溶液；
e.将上述d处理后得到的生物组织经光照引发聚合，然后脱水、干燥，即得。
5.根据权利要求4所述的人工生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述亲水单体为甲基丙烯酸酐；所述亲水单体与生物瓣膜组织的重量比为1-2:1。
6.根据权利要求4所述的人工生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述水凝胶单体为N-丙烯酰甘酰胺单体，浓度为20-40wt％。
7.根据权利要求4所述的人工生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述引发剂以及多巴胺和EGCG的混合溶液为含20-80mM过硫酸铵和亚硫酸氢钠或0.1-1wt％2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，以及0.05-0.2mg/mL多巴胺和0.05-0.2mg/mLEGCG的PBS混合溶液。
8.根据权利要求4所述的人工生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述巯基化合物为巯基乙醇、半胱氨酸和谷胱甘肽中的至少一种。
9.根据权利要求4所述的人工生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述光照引发聚合具体为：在氮气保护下由紫外光光照20-40min引发聚合。
10.根据权利要求4所述的人工生物心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述脱水过程具体为：使用甘油/乙醇溶液浸泡进行第一步脱水，然后在湿度30-40％的环境中进行第二次脱水。
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