CN111686304A

CN111686304A - 一种小尺寸经导管人工心脏瓣膜及其制备方法

Info

Publication number: CN111686304A
Application number: CN202010526984.2A
Authority: CN
Inventors: 王云兵; 郭高阳
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2020-06-11
Filing date: 2020-06-11
Publication date: 2020-09-22

Abstract

本发明公开了一种小尺寸经导管人工心脏瓣膜及其制备方法，属于医疗设备技术领域。该方法制备的瓣膜具有比现有瓣膜制备方法更小的输送尺寸，从而有利于瓣膜的植入，以及减少输送过程中的并发症。通过本发明的方法能够将原材料减小尺寸后经过切割以一定几何形状附着在框架组织上，从而制成可植入的人工心脏瓣膜。该可植入的人工心脏瓣膜在术前安装到导管输送系统，通过输送系统人工心脏瓣膜可通过经血管到达指定部位，完成瓣膜的替换。

Description

一种小尺寸经导管人工心脏瓣膜及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗设备技术领域，具体涉及一种小尺寸经导管人工心脏瓣膜及其制备方法。

背景技术

人工心脏瓣膜用于替换受损或患病的心脏瓣膜。在需要更换心脏瓣膜的部位，功能失调的瓣膜通常被更换为机械瓣膜或生物瓣膜。生物瓣通常优于机械瓣膜，因为它们通常不需要长期使用抗凝剂治疗，尤其当前生物瓣膜可以通过经导管方式植入，极大的减轻了手术风险和缩短了病人的恢复期。最常见的经导管生物瓣膜是由牛心包或者猪心包组成，心包组织经过交联后，连接在可折叠的框架结构上，可压缩在输送系统上，从而用于经导管植入。

目前的经导管生物瓣膜对于心包组织的选择有着苛刻的要求，尤其对厚度和力学强度有较高要求。较薄的组织抗拉性能较差，瓣膜容易出现早期撕裂，过厚的组织会增加输送尺寸，导致难以植入到目标部位并可能在输送过程中发生并发症，并且柔韧性欠佳。而且较厚的组织会导致装载过程中的过度压缩，从而对瓣膜组织造成损伤。

现有技术中通过在交联过程中施加压缩力的方法缩小瓣膜尺寸，这种方法的一个缺点是，衬底由于和组织密切接触，引起交联溶剂难以渗透到受到压力的组织部位，如果衬底做成可液体可透过性的结构，则难以保证组织表面的平整性，造成组织表面的粗糙结构，对于瓣膜的血流动力学是不利的。并且该方法在压缩瓣叶厚度的同时，由于交联密度的显著增加，往往会带来弹性模量的上升，导致瓣膜硬度升高，胶原纤维在弯曲过程中收到的应力增大，使用过程中容易造成力学性能下降，缩减瓣膜寿命。

现有技术中还通过使用去除组织表面材料的方法来减少瓣膜厚度，但这种方法容易造成对于瓣膜组织的破坏，并且该方法由于去除了一部分组织，因此会造成力学性能的下降。

发明内容

本发明的目的在于：针对上述现有技术中存在的不足，提供一种小尺寸经导管人工心脏瓣膜及其制备方法，制得的材料缩小输送尺寸，且不会损伤柔韧的组织瓣叶，也不会降低力学性能。

本发明采用的技术方案如下：

一种小尺寸经导管人工心脏瓣膜的制备方法，包括以下步骤：

S1.选择平坦的新鲜猪心包或者牛心包，在展平状态下进行干燥，使得心包组织减少至少50％的厚度；

S2.将S1所得干燥后的心包组织置于水溶液或多元醇溶液中浸泡，使得心包组织相对于新鲜的心包组织厚度降低至少20％；

S3.对S2所得心包组织进行交联，即得。

本发明首先提供具有第一厚度的新鲜猪心包或者牛心包；干燥后得到具有第二厚度显著小于第一厚度的心包组织，再将其放入水溶液中或多元醇溶液中得到具有第三厚度的心包组织，其厚度小于第一厚度且大于第二厚度，然后交联具有第三厚度的心包组织；得到生物瓣膜材料；本发明所得到的生物瓣膜材料力学性能与直接交联第一厚度的心包组织相当,然后由所述心包组织形成瓣叶组织。

本发明提供了具有良好力学性能的生物人工组织瓣叶，包括经导管人工心脏瓣膜。根据本发明进行处理后的瓣叶组织在实现与现有技术的瓣叶基本上相同的抗拉强度的同时，瓣叶厚度明显减少，同时不会带来弹性模量的显著增加，继续保持瓣叶组织柔韧的特性，这使得现有的经导管人工心脏瓣膜输送尺寸的能够进一步缩小，同时不会造成瓣膜的力学性能的下降或者造成硬度的上升。

进一步地，S1中干燥采用自然晾干、加热烘干、冷冻干燥或梯度溶剂脱水干燥中的至少一种。梯度溶剂脱水干燥的溶剂优选乙醇、异丙醇及其水溶液，干燥后的含水量小于40％。干燥后的心包组织蛋白分子失去水合作用，分子大小以及分子间距离显著减少，部分蛋白发生交联，因而组织厚度也随之减少。

进一步地，S2中水溶液为无机盐溶液、糖溶液、乙醇溶液或异丙醇溶液，多元醇溶液为甘油、聚乙二醇或者其水溶液。干燥组织在放入水溶液中或多元醇溶液中后，水分子或者醇分子进入蛋白分子内部，部分蛋白分子的水合作用恢复，分子距离增加，从而心包组织的厚度得以部分恢复。

进一步地，S2中在室温中浸泡3天-3周；优选为3周。

进一步地，S3中在多元醇溶液中进行交联。

进一步地，多元醇溶液为甘油、聚乙二醇或多糖中的至少一种，多元醇溶液中还包括交联试剂。

进一步地，交联试剂为0.1-2wt％的戊二醛。

进一步地，在交联得到具有较低厚度的生物瓣膜材料后，还可将其进一步浸泡于多元醇溶液中.

进一步地，多元醇溶液为甘油、聚乙二醇或多糖中的至少一种；在室温下浸泡3天-3周，优选为3周，使其柔韧性进一步恢复。

采用上述的方法制备得到的小尺寸经导管人工心脏瓣膜。

上述的小尺寸经导管人工心脏瓣膜在制备肺动脉瓣膜中的应用。

进一步地，所述肺动脉瓣膜包括瓣膜组件以及输送系统，瓣膜组件通过瓣叶组织连接在框架上形成；瓣叶组织通过本发明方法制得小尺寸经导管人工心脏瓣膜形成。

综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

1、本发明中，通过将新鲜的心包组织通过预先干燥，恢复，交联等步骤，得到厚度显著减少，并且不损失抗拉强度和弹性模量的交联心包组织，其力学性能与直接交联新鲜的心包组织相当；

2、本发明方法制备的瓣膜材料具有比现有瓣膜制备方法更小的输送尺寸，从而有利于瓣膜的植入，以及减少输送过程中的并发症；

3、本发明方法制备的瓣膜材料经过切割以一定几何形状附着在框架组织上，从而制成可植入的人工心脏瓣膜，该可植入的人工心脏瓣膜在术前安装到导管输送系统，通过输送系统人工心脏瓣膜可通过经血管到达指定部位，完成瓣膜的替换。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本发明的制备流程图；

图2为经导管人工心脏瓣膜制备流程图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。

因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

需要说明的是，术语“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本发明较佳的实施例提供一种小尺寸经导管人工心脏瓣膜的制备方法，具体步骤如下：

取新鲜猪心包，铺展固定在塑料平板上，通过自然干燥，干燥3小时后，膜开始变得透明，其厚度小于起始厚度的30％，然后将其置入甘油溶液中3周，接着置入无菌生理盐水中1周，其厚度有所增加，但小于起始厚度，接着使用包含25wt％甘油的0.625wt％戊二醛水溶溶液进行交联，交联时间为1周，交联完成后将瓣膜置于甘油溶液中3周，得到瓣叶组织，其厚度相对于直接进行交联处理的心包组织的厚度减少25％以上，并且力学性能和弹性模量与直接交联无显著差异。

实施例2

取新鲜猪心包，铺展固定在塑料平板中间，通过冷冻干燥，干燥6小时后，其厚度小于起始厚度的20％，然后将其置入甘油溶液中3周，接着置入无菌生理盐水中1周，其厚度有所增加，但小于起始厚度，接着使用包含25wt％甘油的0.625wt％戊二醛水溶溶液进行交联，交联时间为1周，交联完成后将瓣膜置于甘油溶液中3周，得到瓣叶组织，其厚度相对于直接进行交联处理的心包组织的厚度减少30％以上，并且力学性能和弹性模量与直接交联无显著差异。

实施例3

取新鲜牛心包，铺展固定在塑料平板中间，通过冷冻干燥，干燥6小时后，其厚度小于起始厚度的10％，然后将其置入甘油溶液中3周，接着置入无菌生理盐水中1周，其厚度有所增加，但小于起始厚度，接着使用包含25wt％甘油的0.625wt％戊二醛水溶溶液进行交联，交联时间为1周，交联完成后将瓣膜置于甘油溶液中3周，得到瓣叶组织，其厚度相对于直接进行交联处理的心包组织的厚度减少50％以上，并且力学性能和弹性模量与直接交联无显著差异。

实施例4

在实施例1的基础上，本发明较佳的实施例还提供一种经导管肺动脉瓣膜，包括瓣膜组件以及输送系统，瓣膜组件通过瓣叶组织连接在框架上形成。其中，瓣叶组织为实施例1制得产品形成，在交联前进行部分干燥以减少其厚度，同时不丧失抗拉强度和柔韧性。

实施例5

在实施例2的基础上，本发明较佳的实施例还提供一种经导管肺动脉瓣膜，实施例2制得产品形成瓣叶组织后连接到框架上，和框架一起被压缩到输送系统上，由于瓣叶组织较薄，所以理想的输送尺寸比常规处理尺寸降低2F。一旦到达植入部位，框架可以展开到其膨胀状态，使瓣叶组织起到瓣膜的作用。

实验例

有效开口面积测试

测试方法：按照ISO 5840-3经过脉动流测试。

将实施例1和实施例2中的制得的生物瓣膜材料，以及心包膜通过直接交联获得的瓣膜材料按照相同工艺缝制直径29mm的人工心脏瓣膜，分别测试有效开口面积。实施例1为2.323cm²，实施例2为2.518cm²，直接交联的瓣膜为2.503cm²。结果显示有效开口面积无显著差异，本发明方法制得的产品功能与新鲜心包组织直接交联后功能相当。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种小尺寸经导管人工心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S3.对S2所得心包组织进行交联，即得。

2.根据权利要求1所述的小尺寸经导管人工心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述S1中干燥采用自然晾干、加热烘干、冷冻干燥或溶剂处理梯度脱水干燥中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的小尺寸经导管人工心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述S2中水溶液为无机盐溶液、糖溶液、乙醇溶液或异丙醇溶液，多元醇溶液为甘油、聚乙二醇或者其水溶液。

4.根据权利要求1所述的小尺寸经导管人工心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述S2中在室温下浸泡3天-3周。

5.根据权利要求1所述的小尺寸经导管人工心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述S3中在多元醇溶液中进行交联。

6.根据权利要求5所述的小尺寸经导管人工心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述多元醇溶液为甘油、聚乙二醇或多糖中的至少一种，所述多元醇溶液中还包括交联试剂。

7.根据权利要求6所述的小尺寸经导管人工心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述交联试剂为0.1-2wt％的戊二醛。

8.根据权利要求1所述的小尺寸经导管人工心脏瓣膜的制备方法，其特征在于，所述S3制得的材料再次浸泡于多元醇溶液中；所述多元醇为甘油、聚乙二醇或多糖中的至少一种；在室温下浸泡3天-3周。

9.采用权利要求1-8中任一项所述的方法制备得到的小尺寸经导管人工心脏瓣膜。

10.根据权利要求9所述的小尺寸经导管人工心脏瓣膜在制备肺动脉瓣膜中的应用。