CN112209867A - 一种2-炔基取代吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑炔基取代吲哚衍生物的合成方法,包括以下步骤:在铑催化剂、银添加剂和氧化剂的作用下,苯胺衍生物与1,3‑丁二炔衍生物在有机溶剂中发生环合反应,反应结束后经过后处理得到所述的2‑炔基取代吲哚衍生物。采用本发明的合成方法,操作简单,一步可以获得目标化合物。

Description

一种2-炔基取代吲哚类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种2-炔基取代吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
吲哚类化合物是广泛存在于自然界的一类杂环化合物,也是重要的有机原料和化工产品,在药剂、农业化学、材料化学等研究领域有着广泛的应用。近年来的研究发现炔基取代的吲哚化合物不仅自身具有良好的药物活性而且还可以作为有机合成中间体制备一系列吡喃并[4,3-b]吲哚-1 (5H)-酮化合物,如式一所示。
Figure RE-GDA0002823468780000011
式一炔基取代吲哚化合物的应用
传统合成此类化合物的方法为吲哚与炔溴在过渡金属钯的催化下经过偶联反应制备,如:2015年Brachet课题组提出了合成炔基取代吲哚的办法,如式二所示,此后合成此类化合物多应用此中方法,但是此种方法底物适用性有限,而且原料不易得。
Figure RE-GDA0002823468780000012
式二合成炔基取代吲哚化合物的合成路线
继Fisher吲哚合成法后,随着过渡金属催化的偶联反应研究的深入, Larock课题组发现了利用邻碘苯胺衍生物与内炔为原料,在钯催化下顺利实现2,3-二苯基吲哚类化合物的合成,如式三所示。然而,此方法中仍然需要对苯胺进行预官能化即卤化,这大大增加了反应的成本而且反应中产生的金属卤化物还会对环境造成污染,不符合绿色化学的概念。
Figure RE-GDA0002823468780000021
式三Larock吲哚合成法
近年来,过渡金属催化的碳氢键活化反应在构筑碳碳键以及碳杂键方面取得了飞速发展,而且应用此方法可以简便快捷的合成一系列环状化合物。基于此种设想,Kathiravan课题组报道了一种基于铑催化C-H键活化反应,利用苯胺与内炔为原料在温和的反应条件下合成了一系列2,3-二取代的吲哚类化合物,此外,国内史炳峰教授以及德国化学家Glorius教授课题组分别报道了钴催化的苯胺衍生物与内炔反应制备2,3-二取代吲哚类化合物的方法,如式四所示。
Figure RE-GDA0002823468780000022
式四基于过渡金属催化的碳氢键活化反应合成2,3-二取代吲哚化合物
然而,到目前为止,基于过渡金属催化的碳氢键活化反应一步实现2-炔基取代吲哚类化合物合成的报道尚较少。因此,基于我们课题组关于铑催化多取代萘酚衍生物合成的研究,我们提出应用苯胺衍生物和1,3-二炔为原料,利用铑作为催化剂,一步实现2-炔基取代吲哚类化合物的合成,为进一步研究此类化合物的生物活性及光电性质奠定基础。
发明内容
本发明提供了一种2-炔基取代吲哚衍生物的合成方法,该合成方法操作简单,反应收率高。
一种2-炔基取代吲哚衍生物的合成方法,包括以下步骤:在铑催化剂、银添加剂、酸添加剂和氧化剂的作用下,苯胺衍生物与1,3-丁二炔衍生物在有机溶剂中发生环合反应,反应结束后经过后处理得到所述的2-炔基取代吲哚衍生物;
所述的苯胺衍生物的结构如式(II)所示:
Figure RE-GDA0002823468780000031
所述的1,3-丁二炔衍生物的结构如式(III)所示:
Figure RE-GDA0002823468780000032
所述的2-炔基取代吲哚衍生物的结构如式(I)所示:
Figure RE-GDA0002823468780000033
其中,R1选自H、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基;
R2选自取代或者未取代的芳基,所述芳基上的取代基为C1~C6烷基或 C1~C6烷氧基。
作为优选,R1选自H、甲基或者甲氧基。
作为优选,R2选自取代或者未取代的苯基,所述苯基上的取代基选自甲基或者甲氧基。
作为优选,所述铑催化剂为[Cp*RhCl2]2
作为优选,所述银添加剂为AgSbF6
作为优选,所述酸添加剂为特戊酸。
作为优选,所述有机溶剂为特戊醇。
作为优选,所述环合反应的温度为110~130℃,反应时间为10~20h。
作为优选,所述1,3-丁二炔衍生物、苯胺衍生物、铑催化剂、银添加剂和氧化剂的摩尔比为1:1~2:0.01~0.1:0.1~0.2:0.2~0.4。
同现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
(1)本发明的合成方法操作简单,不需要控制无水无氧操作,可以直接在空气作用下进行;
(2)本发明的合成方法底物不需要经过额外的预官能化,可直接进行C-H功能化反应,原子经济性好。
具体实施方式
实施例1
(1)由对甲氧基苯胺出发合成二甲氨基甲酰基保护的对甲氧基苯胺衍生物,如下式所示:
Figure RE-GDA0002823468780000041
具体过程如下:向带有磁子的100mL圆底烧瓶中依次加入1.23g,10 mmol对甲氧基苯胺和20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF),将体系放入冰水浴中冷却,并在搅拌器上开动搅拌,使对甲氧基苯胺完全溶解,而后向反应体系中加入0.5g氢化钠,充分搅拌20min,再由恒压滴液漏斗慢慢滴加20mmol的二甲氨基甲酰氯,至滴加完毕后继续搅拌2小时,由薄层色谱法判断反应是否完全,反应完全后,停止搅拌,先过滤,而后将滤液经旋转蒸发仪旋干,再向体系中加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥30min,旋干,得粗产品,而后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)纯化,得到1.40g产品,产率72%。
(2)由步骤(1)制备得到产品与1,4-二苯基-1,3-丁二炔反应,制备相应的2-炔基取代的吲哚衍生物,如下式所示:
Figure RE-GDA0002823468780000042
将39mg,0.2mmol 1a,0.1mmol 1,4-二苯基-1,3-丁二炔,3mg,0.005 mmol[Cp*RhCl2]2,7mg,0.02mmol AgSbF6,74mg,0.4mmol Cu(OAc)2和特戊酸21.2mg,2mL特戊醇加入50mL反应管中,于120摄氏度下反应 12小时后,停止反应,冷却,向其中加入5mL乙酸乙酯搅拌过滤,滤渣用9mL乙酸乙酯洗涤三次,将滤液用旋转蒸发仪旋干,得到粗产品,而后粗产品经过柱层析(PE/EA=10:1)分离得到33.5mg产品3aa,产率85%。产物表征数据如下:
5-methoxy-N,N-dimethyl-3-phenyl-2-(phenylethynyl)-1H-indole-1-carboxamide (3aa),1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ3.18(s,6H),3.86(s,3H),7.01-7.04(m,1H),7.23(d,1H, J=4Hz),7.34-7.36(m,3H),7.41-7.45(m,4H),7.52-7.56(m,2H),7.83-7.85(m,2H).13C NMR(100 MHz,CDCl3,TMS)δ55.9,96.3,101.6,113.1,115.3,117.4,122.6,125.0,127.2(2C),128.5,128.6, 128.7,129.1,131.2(2C),133.4,153.5,155.9.
实施例2
(1)由间甲基苯胺出发合成二甲氨基甲酰基保护的间甲基备苯胺衍生物,如下式所示:
Figure RE-GDA0002823468780000051
具体反应过程是:具体过程如下:向带有磁子的100mL圆底烧瓶中依次加入1.07g,10mmol间甲基苯胺和20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF),将体系放入冰水浴中冷却,并在搅拌器上开动搅拌,使间甲基苯胺完全溶解,而后向反应体系中加入0.5g氢化钠,充分搅拌20min,再由恒压滴液漏斗慢慢滴加20mmol的二甲氨基甲酰氯,至滴加完毕后继续搅拌2小时,由薄层色谱法判断反应是否完全,反应完全后,停止搅拌,先过滤,而后将滤液经旋转蒸发仪旋干,再向体系中加入50mL二氯甲烷和20mL 水萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥30min,旋干,得粗产品,而后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)纯化,得到1.21g产品,产率68%。
(2)由步骤(1)制备得到产品与1,4-二苯基-1,3-丁二炔反应,制备相应的2-炔基取代的吲哚衍生物,如下式所示:
Figure RE-GDA0002823468780000052
具体反应过程是:将36mg,0.2mmol 1b,0.1mmol 1,4-二苯基-1,3- 丁二炔,3mg,0.005mmol[Cp*RhCl2]2,7mg,0.02mmol AgSbF6,74mg,0.4 mmol Cu(OAc)2和特戊酸21.2mg,2mL特戊醇加入50mL反应管中,于 120摄氏度下反应12小时后,停止反应,冷却,向其中加入5mL乙酸乙酯搅拌过滤,滤渣用9mL乙酸乙酯洗涤三次,将滤液用旋转蒸发仪旋干,得到粗产品,而后粗产品经过柱层析(PE/EA=10:1)分离得到19mg产品3aa,产率50%。产物表征数据如下:
产物表征数据如下:
N,N,6-trimethyl-3-phenyl-2-(phenylethynyl)-1H-indole-1-carboxamide(3.3.1-4)1H NMR(400MHz,CDCl3,TMS)δ2.51(s,3H),3.19(s,6H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.35-7.36(m,4H), 7.40-7.44(m,3H),7.53(t,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8Hz,1H),7.86-7.88(m,2H).13C NMR(100 MHz,CDCl3,TMS),δ21.9,26.9,81.2,96.1,112.1,116.1,120.0,122.7,124.0,124.4,125.1,127.2, 128.5,128.6,129.1,131.2,133.5,135.5,136.5,153.6.
实施例3~5
反应条件与实施例1步骤(2)相同,不同之处在于化合物1a中的R 替换为表1中的其他条件,结果如表1所示,反应式如下:
Figure RE-GDA0002823468780000061
表1实施例3~5的反应底物和反应结果
Figure RE-GDA0002823468780000062
实施例6~23
实施例6~23的反应底物与与实施例1步骤(2)相同,不同之处反应条件不同,反应条件和结果如表2所示。
表2实施例6~23的反应条件和反应结果
Figure RE-GDA0002823468780000071
实施例6~23的结果表明,催化剂、添加剂、氧化剂、溶剂和酸都会对反应结果产生较大的影响。

Claims (9)

1.一种2-炔基取代吲哚衍生物的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:在铑催化剂、银添加剂、酸添加剂和氧化剂的作用下,苯胺衍生物与1,3-丁二炔衍生物在有机溶剂中发生环合反应,反应结束后经过后处理得到所述的2-炔基取代吲哚衍生物;
所述的苯胺衍生物的结构如式(II)所示:
Figure FDA0002656117130000011
所述的1,3-丁二炔衍生物的结构如式(III)所示:
Figure FDA0002656117130000012
所述的2-炔基取代吲哚衍生物的结构如式(I)所示:
Figure FDA0002656117130000013
其中,R1选自H、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基;
R2选自取代或者未取代的芳基,所述芳基上的取代基为C1~C6烷基或C1~C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的2-炔基取代吲哚衍生物的合成方法,其特征在于,R1选自H、甲基或者甲氧基。
3.根据权利要求1所述的2-炔基取代吲哚衍生物的合成方法,其特征在于,R2选自取代或者未取代的苯基,所述苯基上的取代基选自甲基或者甲氧基。
4.根据权利要求1所述的2-炔基取代吲哚衍生物的合成方法,其特征在于,所述铑催化剂为[Cp*RhCl2]2
5.根据权利要求1所述的2-炔基取代吲哚衍生物的合成方法,其特征在于,所述银添加剂为AgSbF6
6.根据权利要求1所述的2-炔基取代吲哚衍生物的合成方法,其特征在于,所述酸添加剂为特戊酸。
7.根据权利要求1所述的2-炔基取代吲哚衍生物的合成方法,其特征在于,所述有机溶剂为特戊醇。
8.根据权利要求1所述的2-炔基取代吲哚衍生物的合成方法,其特征在于,所述环合反应的温度为110~130℃,反应时间为10~20h。
9.根据权利要求1所述的2-炔基取代吲哚衍生物的合成方法,其特征在于,所述1,3-丁二炔衍生物、苯胺衍生物、铑催化剂、银添加剂和氧化剂的摩尔比为1:1~2:0.01~0.1:0.1~0.2:0.2~0.4。
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