CN112174895A - 一种雄性激素受体抑制剂的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种雄性激素受体抑制剂的晶型及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式(I)所示的雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法。本发明的新晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。
Description
本申请是申请号为201811514940.7，申请日为2018年12月12日，发明名称为“一种雄性激素受体抑制剂的晶型及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种雄性激素受体抑制剂的新的晶型及其制备方法。
背景技术
前列腺癌(prostate cancer，PCa)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。正常前列腺上皮细胞的分化与生长以及前列腺癌的发展依赖于雄性激素，雄性激素主要在睾丸中被合成，大约占80～90％。合成的雄性激素进入细胞后结合雄性激素受体(Androgen receptor，AR)，引起热休克蛋白(HSP)从AR上解离并使AR进入细胞核，激活多个下游基因，包括前列腺特异抗原(PSA)。早期的前列腺癌对雄性激素敏感，施行睾丸切除术(去势)能够明显抑制前列腺癌的发展。但是去势手术具有一定的时效性，许多患者经过去势后一段时间经历了从雄性激素依赖性到雄性激素非依赖性的转变，对于抗雄性激素治疗不再有效，发展为雄激素非依赖性前列腺癌(androgenindependent prostate cancer，AIPC)，而AlPC的发生仍与PCa细胞内AR信号通路的活化有重要关系。
WO2014036897公开了一类新的AR拮抗剂，其中包括式(I)所示化合物，该化合物具有优异的活性以及更小的副作用，因此具有广阔的临床前景。
WO2017041622公开了式(I)所示化合物的I晶型；CN106518773A公开了式(I)所示化合物的II晶型。
众所周知，化合物可以以多种晶体形式存在。而作为药用活性成分的化合物晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶形式、制备方法及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。不同晶型的理化性质都略有不同，也会影响最终成药的药效及稳定性。因此，改善化合物的各方面性质是很有必要的，需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好理化稳定性的新晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示化合物的新晶型，新的晶型具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床。
本发明一方面提供了一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为4.52、9.215、13.92、14.98、18.62、23.99和32.822处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为4.52、9.215、13.92、14.98、18.62、23.28、23.99、28.63、32.822和33.33处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为4.52、9.215、13.92、14.98、18.62、19.47、23.28、23.99、28.63、32.822、33.33、37.825和38.31处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的B晶型的方法，所述方法包括：
(1)方法一，将式(I)所示化合物溶解于适量的溶剂中，挥发析晶，得到目标B晶型，所述溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种；或
(2)方法二，通过将式(I)所示化合物溶解于适量的良溶剂中，加入反溶剂析晶，过滤结晶即得到目标B晶型，所述良溶剂可以为醋酸、乙醇、异丙醇中的一种或多种，所述的反溶剂可以为石油醚、环己烷、正庚烷、正己烷中的一种或多种。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为8.735、9、15.04、15.66、17.79、18.992和20.365处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为8.735、9、15.04、15.66、17.79、18.992、20.365、22.837、23.975、24.433、27.517、29.48和30.274处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为8.735、9、15.04、15.66、17.79、18.992、20.365、22.145、22.837、23.975、24.433、27.517、29.48、30.274、30.735、31.688、33.19、35.715和44.893处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的C晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的C晶型的方法，所述方法包括：
通过将式(I)所示化合物溶解于适量的良溶剂中，加入反溶剂析晶，过滤结晶即得到目标C晶型，所述良溶剂可以为二氧六环，所述的反溶剂可以为石油醚、环己烷、正庚烷、正己烷中的一种或多种。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.715、10.109、13.515、13.925、14.78和16.28处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.715、10.109、13.515、13.925、14.78、16.28、20.815、23.255和24.695处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.715、10.109、13.515、13.925、14.78、16.28、16.96、20.815、23.255、24.695、26.23和26.714处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的D晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的D晶型的方法，所述方法包括：
通过将式(I)所示化合物溶解于适量的良溶剂中，加入反溶剂析晶，过滤结晶即得到目标D晶型，所述良溶剂可以为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、醋酸、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，所述的反溶剂可以为水、石油醚、环己烷、正庚烷、正己烷中的一种或多种。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的E晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.29、10.985、12.425、14.765、15.855、19.42和21.89处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的E晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.705、7.29、10.985、12.425、14.765、15.855、18.555、19.42、21.89、22.98和26.725处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的E晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.705、7.29、10.985、12.425、14.765、15.855、17.76、18.555、19.42、21.89、22.98、26.725、28.48和38.12处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的E晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的E晶型的方法，所述方法包括：
通过将式(I)所示化合物溶解于乙醇中，降温析晶，过滤得到目标E晶型。
在某些实施方式中，所述降温析晶的温度小于10℃。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的F晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.24、12.52、15.43、15.885、18.44和21.59处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的F晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.24、9.436、12.52、13.895、15.43、15.885、18.44、21、21.59和37.705处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的F晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.24、9.436、12.52、13.895、15.43、15.885、16.912、18.44、21、21.59、22.47、31.084、37.705和39.28处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的F晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的F晶型的方法，所述方法包括：
通过将式(I)所示化合物溶解于乙酸乙酯中，降温析晶，过滤得到目标F晶型。
在某些实施方式中，所述降温析晶的温度小于10℃。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的G晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.889、8.832、13.375、14.58、15.9、17.834和18.865处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的G晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.889、8.832、13.375、14.58、15.9、17.834、18.865、20.545、21.265、23.005和25.156处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的G晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为7.889、8.832、13.375、14.58、15.9、17.834、18.865、20.545、21.265、23.005、25.156、25.975和26.784处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的G晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的G晶型的方法，所述方法包括：
将式(I)所示化合物溶解于二甲基亚砜中，挥发析晶，得到目标G晶型。
本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的H晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.48、13.165、15.68、16.535、18.96、22.2和22.65处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明另一方面提供了一种式(I)所示化合物的H晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.48、9.815、13.165、15.68、16.535、18.96、19.879、20.975、22.2、22.65、25.489和26.655处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的H晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.48、9.815、13.165、15.68、16.535、18.96、19.879、20.975、22.2、22.65、24.454、25.489、26.655、27.982、28.75和31.635处有特征峰。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种式(I)所示化合物的H晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示化合物的H晶型的方法，所述方法包括：
将本发明所述的式(I)所示化合物的D晶型置于水中转晶，得到目标H晶型。
本发明进一步涉及一种药物组合物，包含式(I)所示化合物的B、C、D、E、F、G、H晶型中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其由本发明所述的式(I)所示化合物的B、C、D、E、F、G、H晶型中的一种或多种晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。
本发明进一步涉及一种包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，包括将式(I)所示化合物的B、C、D、E、F、G、H晶型中的一种或多种晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的晶型或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明进一步涉及式(I)所示化合物的B、C、D、E、F、G、H晶型或本发明所述的药物组合物在制备治疗与雄性激素受体有关的疾病的药物中的用途；所述疾病优选前列腺癌。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本发明所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
本发明中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
本发明晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型等。
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。
本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为
或埃。
发明的有益效果
本发明制备的式(I)所示化合物的B、C、D、E、F、G、H晶型纯度较高，在光照、高温、高湿的条件下晶型稳定性良好；HPLC纯度变化小、化学稳定性高，在溶剂中的溶解速率较现有晶型更快，更有利于药物发挥作用；本发明得到的式(I)所示化合物的B、C、D、E、F、G、H晶型能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为式(I)所示化合物B晶型的XRPD图谱；
图2为式(I)所示化合物C晶型的XRPD图谱；
图3为式(I)所示化合物D晶型的XRPD图谱；
图4为式(I)所示化合物E晶型的XRPD图谱；
图5为式(I)所示化合物F晶型的XRPD图谱；
图6为式(I)所示化合物G晶型的XRPD图谱；
图7为式(I)所示化合物H晶型的XRPD图谱；
图8为式(I)所示化合物B晶型的DSC图谱；
图9为式(I)所示化合物C晶型的DSC图谱；
图10为式(I)所示化合物D晶型的DSC图谱；
图11为式(I)所示化合物E晶型的DSC图谱；
图12为式(I)所示化合物F晶型的DSC图谱；
图13为式(I)所示化合物G晶型的DSC图谱；
图14为式(I)所示化合物H晶型的DSC图谱。
图15为B、D、H、I晶型SGF生理介质溶出曲线
图16为B、D、H、I晶型FESSIF生理介质溶出曲线
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
试验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：MettlerToledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-300℃
2、X-射线衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：Bruker D8 Discover A25 X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：4-60°
电压：40KV，电流：40mA
实施例1
称取150mg式(I)所示化合物的I晶型(根据WO2017041622公开的方法制备)放入反应瓶中，加入6ml乙醇溶解，再加入30ml石油醚，室温静置30min，过滤，得到式(I)所示化合物的B晶型。其X-射线衍射图谱见图1，其DSC谱图见图8，其特征峰位置如下表所示：
表1、B晶型特征峰
实施例2
称取150mg式(I)所示化合物的I晶型放入反应瓶中，加入0.5ml二氧六环溶解，再加入5ml正己烷，在室温静置6h，过滤得到式(I)所示化合物的C晶型。其X-射线衍射图谱见图2，其DSC谱图见图9，其特征峰位置如下表所示：
表2、C晶型特征峰
实施例3
称取150mg式(I)所示化合物的I晶型放入反应瓶中，加入0.5ml乙腈，溶解，再加入5ml水，在室温静置1h，过滤得到式(I)所示化合物的D晶型。其X-射线衍射图谱见图3，其DSC谱图见图10，其特征峰位置如下表所示：
表3、D晶型特征峰
实施例4
称取100mg式(I)所示化合物的I晶型放入反应瓶中，加入3ml乙醇，室温搅拌溶解，降至-5℃析晶，过滤得到式(I)所示化合物的E晶型。其X-射线衍射图谱见图4，其DSC谱图见图11，其特征峰位置如下表所示：
表4、E晶型特征峰
实施例5
称取180mg式(I)所示化合物的I晶型放入反应瓶中，加入1.1ml乙酸乙酯，室温搅拌溶解，降至-5℃析晶，过滤得到式(I)所示化合物的F晶型。其X-射线衍射图谱见图5，其DSC谱图见图12，其特征峰位置如下表所示：
表5、F晶型特征峰
实施例6
称取100mg式(I)所示化合物的I晶型放入反应瓶中，加入0.3ml DMSO，溶解，室温敞口放置至溶剂完全挥发，得到式(I)所示化合物的G晶型。其X-射线衍射图谱见图6，其DSC谱图见图13，其特征峰位置如下表所示：
表6、G晶型特征峰
实施例7
称取100mg实施例3所得的式(I)所示化合物的D晶型放入反应瓶中，加入3ml水，室温搅拌过夜，过滤，得到式(I)所示化合物的H晶型。其X-射线衍射图谱见图7，其DSC谱图见图14，其特征峰位置如下表所示：
表7、H晶型特征峰
实施例8
将B、C、D、E、F、H晶型样品在不同放置条件下进行物理稳定性试验。放置条件为：
1、40℃，湿度75％，开口；
2、25℃，湿度60％，开口；
3、5℃，密闭；
4、光照，开口。
试验结果如表8所示。
表8、各晶型物理稳定性
注：√表示晶型未发生变化；×表示晶型发生变化。
由表中可以看出：晶型C、E、F在1周时晶型即发生转变，物理稳定性差；晶型B、D、H稳定性1月均未发生转变，物理稳定性良好。
实施例9
将B、D、H三种晶型样品置于不同湿度条件下测试化学稳定性，结果如表9所示。所述晶型纯度通过HPLC检测，其检测条件为Kromasil 100-5C18(4.6mm×25cm，5μm)，流动相：甲醇/水，检测波长：230nm。
表9、各晶型化学稳定性
从表9中可以看出，B、D、H晶型纯度都较高，且在各条件下纯度基本不下降，稳定性良好。
实施例10
分别称量20mg样品的B、D、H和I晶型放置于固有溶出速率金属模块中，在20磅压力条件下保持30s，分别加入20ml SGF(模拟胃液)/FESSIF(模拟喂食状态肠液)生理介质中，保温于37℃，整个过程保持100rpm，然后在5、15、30、45、60、90、120min分别取0.5ml溶液用0.22um水相微滤膜过滤，同时补液0.5ml相同生理介质，按照HPLC含量测定方法测定浓度。结果如图15、16所示。
结果显示：D、H晶型溶出速率在SGF与I晶型溶出速率基本相同，B晶型溶出速率明显高于I晶型。而B、D、H晶型溶出速率在FESSIF生理介质中溶出速率明显快于I晶型，D晶型与H晶型溶出速率非常接近，B晶型溶出速率高于D晶型与H晶型。
Claims (11)
1.式(I)所示化合物的H晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.48、13.165、15.68、16.535、18.96、22.2和22.65处有特征峰，
2.根据权利要求1所述的H晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.48、9.815、13.165、15.68、16.535、18.96、19.879、20.975、22.2、22.65、25.489和26.655处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的H晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在2θ角为6.48、9.815、13.165、15.68、16.535、18.96、19.879、20.975、22.2、22.65、24.454、25.489、26.655、27.982、28.75和31.635处有特征峰。
4.根据权利要求1所述的H晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的式(I)所示化合物的晶型，其特征在于：所述2θ角的误差范围为±0.2。
6.药物组合物，包含如权利要求1-5所述的式(I)所示化合物的H晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.药物组合物，其由权利要求1-5所述的式(I)所示化合物的H晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。
8.一种包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，包括将权利要求1-5所述的式(I)所示化合物的H晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
9.一种制备如权利要求1-5所述的式(I)所示化合物的H晶型的方法，包括：将式(I)所示化合物的D晶型置于水中转晶。
10.权利要求1-5所述的式(I)所示化合物的H晶型或权利要求6、7所述的药物组合物在制备治疗与雄性激素受体有关的疾病的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，所述疾病选自前列腺癌。
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