CN112162048B - 分离测定阿维a及其杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于液相色谱仪检测领域，具体涉及一种分离测定阿维A及其杂质的方法。该方法采用固定相为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，由流动相A和流动相B组成的流动相进行洗脱分离；所述流动相A为0.2‑1%冰乙酸水溶液，所述流动相B为有机溶剂。该方法可在60分钟内将阿维A及其8种杂质完全分离并进行检测，且准确度高，灵敏度好。

Description

分离测定阿维A及其杂质的方法
技术领域
本发明属于液相色谱仪检测领域，具体涉及一种分离测定阿维A及其杂质的方法。
背景技术
本品由Hoffmann-La Roche公司原研，2008年将该产品转让给Actavis，主要用于严重银屑病，包括：红皮性银屑病、局限性泛发性脓疱型银屑病。严重角质异常性疾病，如先天型鱼鳞病、毛发红糠疹、毛囊角化病。另外一些对其它治疗无效的角化异常性疾病。最早于2004年在美国上市，国内有原研Actavis Group PTC ehf.进口。阿维A化学名全反式-9-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯基)-3,7-二甲基-2,4,6,8-壬四烯酸，分子式为C21H26O3。结构式为：
Figure GDA0003716264010000011
通常来说，一种药物杂质总含量应小于1.0％，单个杂质含量要小于0.1％；对于制备阿维A过程中产生的杂质或引入的有关物质，不论是在原料药还是制剂中均需要进行严格控制。目前中国药典2020版、欧洲药典10.0版(方法与美国药典43版/英国药典2020版一致)中各收载了一种用液相色谱法分离测定阿维A及其相关杂质的方法，其中中国药典检测的杂质为4个相关杂质(结构式详见ChP2020)，欧洲药典检测的杂质为2个相关杂质(结构式详见EP10.0)，本发明检测的杂质为8个相关杂质，各个杂质的结构式见下表所示，其中EP10.0公开的杂质A、B与本发明杂质列表中的杂质A、B相同，ChP2020公开的杂质13-顺阿维A、9-顺阿维A、11-顺阿维A和13-乙基阿维A分别与本发明的杂质A、C、D和13-乙基阿维A相同，本发明中的杂质E和杂质H均为EP10.0和ChP2020标准中未收载杂质，且在EP10.0收载的色谱方法中，杂质A、C、D、E完全重合，13-乙基阿维A与主峰也完全重合，ChP2020收载的色谱方法中，不同的C18色谱柱对杂质分离情况影响很大，比如采用YMC-ODS-A色谱柱时杂质D与主峰完全重合，不能有效分离，采用Waters XTerra RP18时，杂质A与杂质D完全重合，且不能与主峰有效分离，杂质C与主峰重合，采用Alltima C18时，杂质ACDE能有效分离，但杂质B和杂质H因极性太弱不能洗脱出来，因此到目前为止，还没有公开的方法报道可同时分离下述表格中记载的8种杂质。因此开发一种有效且快速分离阿维A及其制剂中8种工艺及降解杂质的方法，对于药物的质量控制及降解途径研究都十分有意义。
Figure GDA0003716264010000021
Figure GDA0003716264010000031
发明内容
本发明目的在于提供一种分离阿维A及其杂质A-H的方法。该方法可同时实现阿维A及其8种杂质分离，且分离度好，灵敏度高。
所述方法采用固定相为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，由流动相A和流动相B组成的流动相进行洗脱分离；所述流动相A为0.2-1％冰乙酸水溶液，所述流动相B为有机溶剂；所述阿维A及其杂质A-H结构式如下所示，
Figure GDA0003716264010000032
Figure GDA0003716264010000041
优选地，所述流动相A为0.5％冰乙酸水溶液，所述流动相B为甲醇。进一步，所述洗脱具体为：所述流动相A和所述流动相B的体积为：
0≤t＜25min，所述流动相A的体积分数为15-20％，所述流动相B的体积分数为80-85％；
25≤t＜35min，所述流动相A的体积分数为0-20％，所述流动相B的体积分数为80-100％；
在35≤t＜51min时，所述流动相A的体积分数为0-5％，所述流动相B的体积分数为95-100％；
在51≤t≤57min时，所述流动相A的体积分数为15-20％，所述流动相B的体积分数为80-85％。
优选地，所述流动相A和所述流动相B的体积为：
Figure GDA0003716264010000042
进一步，所述分离在60min中内完成。
进一步，所述有机溶剂为甲醇。
进一步，所述流动相流速为0.5-2.0ml/min。
进一步，所述色谱柱柱箱温度为25-45℃。
进一步，在进行前述分离之前，采用四氢呋喃和甲醇溶解样品。
具体地，在本发明的具体实施方式中，选择的是Alltima C18色谱柱。
本发明目的在于还提供一种测定阿维A及其杂质A-H的方法。
所述方法包括以下步骤：
(1)利用前述的方法分离阿维A及其杂质A-H；
(2)分离后进入检测波长为210-400nm的检测器进行测定。
进一步，在步骤(1)之前，配制阿维A对照品溶液。
具体为：精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。
进一步，若停留时间为20.682+1min出峰，则测定含有阿维A。
进一步，若在停留时间为17.152+1min出峰，则测定含有杂质A(13-顺阿维A)；若在停留时间为37.610±1出峰，则测定含有杂质B(阿维A乙酯)；若在停留时间为22.503±1min出峰，则测定含有杂质C(9-顺阿维A)；若在停留时间为18.942±1min出峰，则测定含有杂质D(11-顺阿维A)；若在停留时间为15.452±1min出峰，则测定含有杂质E(11,13-二顺阿维A)；若停留时间为26.710±1min出峰，则测定含有杂质F(13-乙基阿维A)；若停留时间为30.345min±1min出峰，则测定含有杂质杂质G(维A酸)；若在停留时间为47.107±1min出峰，则测定含有杂质H。
进一步，步骤(2)得到所述阿维A及其各杂质的峰面积，然后采用加校正因子的主成分自身对照法测定各杂质含量。
进一步，所述杂质A(13-顺阿维A)校正因子为1.2；所述杂质B(阿维A乙酯)校正因子为1.10；所述杂质C(9-顺阿维A)校正因子为1.5；所述杂质D(11-顺阿维A)校正因子为2.0；所述杂质E(11,13-二顺阿维A)校正因子为1.9；所述杂质F(13-乙基阿维A)校正因子为1.0；所述杂质G(维A酸)校正因子为1.0；所述杂质H校正因子为1.1。
本发明的有益效果在于：
本发明提供同时分离测定阿维A及其8种杂质的方法，可在60分钟内将阿维A及其8种杂质A、B、C、D、E、F(13-乙基阿维A)、G(维A酸)、H进行分离和检测完全分离并进行检测，且准确度高，灵敏度好。
本发明解决了阿维A及其制剂的8种工艺及降解杂质的分离测定问题，从而确保了阿维A及其制剂的质量可控，并最终确定产品的安全有效。
附图说明
图1为本发明方法的检测混合图谱。
图2为ChP2020方法采用YMC色谱柱混合图谱。
图3为ChP2020方法采用Waters色谱柱混合图谱。
图4为ChP2020方法采用Alltima色谱柱混合图谱。
图5为EP10.0/BP2020/USP43方法混合图谱。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明实施例在分离检测之前取阿维A适量，用总体积5％的四氢呋喃溶解样品后加甲醇配制成每1ml含阿维A 0.1mg-1.0mg的样品溶液。
本发明实施例中，精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml置50ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。
实施例1
选用型号为岛津LC-20A的色谱仪，色谱柱型号为Alltima C18(250×4.6mm，5μm)，流动相A为0.5％醋酸水；流动相B为甲醇；取步骤(1)的样品溶液10μl注入液相色谱仪中，设置流动相流速为1.5ml/min，检测波长为360nm，色谱柱柱箱温度为25℃，按下表1所示的数据进行线性梯度洗脱，完成对样品溶液的分离及测定，当样分离测定结果如图1所示。
表1进行线性梯度洗脱流动相A和流动相B的体积
Figure GDA0003716264010000071
实施例2定量限和检测限
定量限溶液：精密称取各杂质对照品，配成一定浓度的溶液，并逐级稀释得定量限溶液，如表1所示。
检测限溶液：精密移取定量限溶液5ml，置10ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得检测限溶液，如表2所示。
测定方法：
取上述定量限溶液连续进样3次，检测限溶液连续进样2次，计算主峰峰高与噪声的比值(信噪比)。记录色谱图，试验结果见表1和表2。
Figure GDA0003716264010000072
Figure GDA0003716264010000073
表2阿维A及各杂质的定量限
Figure GDA0003716264010000074
Figure GDA0003716264010000081
表3阿维A及各杂质的检测限
Figure GDA0003716264010000091
对比例1
利用《中国药典》2020版(ChP2020)的方法采用YMC色谱柱对样品溶液进行分离检测，分离检测结果如图2。
对比例2
利用《中国药典》2020版(ChP2020)的方法采用Waters色谱柱对样品溶液进行分离检测，分离检测结果如图3。
对比例3
利用《中国药典》2020版(ChP2020)的方法采用Alltima色谱柱对样品溶液进行分离检测，分离检测结果如图4。
对比例4
利用《欧洲药典》10.0版(EP10.0)或《美国药典》43版(/USP43)或《英国药典》2020版(BP2020)的方法对样品溶液进行分离检测，分离检测结果如图5。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.分离阿维A及其杂质A-H的方法，其特征在于，所述方法采用固定相为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，由流动相A和流动相B组成的流动相进行洗脱分离；所述流动相A为0.2-1％冰乙酸水溶液，所述流动相B为甲醇；所述杂质A为13-顺阿维A，所述杂质B为阿维A乙酯，所述杂质C为9-顺阿维A，所述杂质D为11-顺阿维A，所述杂质E为11,13-二顺阿维A，所述杂质F为13-乙基阿维A，所述杂质G为维A酸；所述阿维A及其杂质A-H结构式如下所示，
Figure FDA0003666589730000011
Figure FDA0003666589730000021
所述洗脱具体为：所述流动相A和所述流动相B的体积为：
0≤t＜25min，所述流动相A的体积分数为15-20％，所述流动相B的体积分数为80-85％；
25≤t＜35min，所述流动相A的体积分数为0-20％，所述流动相B的体积分数为80-100％；
在35≤t＜51min时，所述流动相A的体积分数为0-5％，所述流动相B的体积分数为95-100％；
在51≤t≤57min时，所述流动相A的体积分数为15-20％，所述流动相B的体积分数为80-85％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相流速为0.5-2.0ml/min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱柱箱温度为25-45℃。
4.测定阿维A及其杂质A-H的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)利用权利要求1-3任一所述的方法分离阿维A及其杂质A-H；
(2)分离后进入检测波长为210-400nm的检测器进行测定。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(1)前，配制阿维A对照品溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，若在停留时间为17.152±1min出峰，则测定含有杂质A；若在停留时间为37.610±1min出峰，则测定含有杂质B；若在停留时间为22.503±1min出峰，则测定含有杂质C；若在停留时间为18.942±1min出峰，则测定含有杂质D；若在停留时间为15.452±1min出峰，则测定含有杂质E；若停留时间为26.710±1min出峰，则测定含有杂质F；若停留时间为30.345min±1min出峰，则测定含有杂质杂质G；若在停留时间为47.107±1min出峰，则测定含有杂质H。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)得到所述阿维A及其各杂质的峰面积，然后采用加校正因子的主成分自身对照法测定各杂质含量。
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