CN112118840A - 用于预防或治疗实体癌或血癌的包含1,2-萘醌衍生化合物的药物组合物 - Google Patents
用于预防或治疗实体癌或血癌的包含1,2-萘醌衍生化合物的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗实体癌或血癌(例如急性白血病或慢性白血病)的药物组合物，其包括1,2‑萘醌衍生化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，其中所述1,2‑萘醌衍生化合物在杀死各种实体癌、急性白血病和慢性白血病的癌细胞方面具有优异的效果，因此，可用作用于预防或治疗癌症，特别是实体癌、急性白血病或慢性白血病的药物组合物。
Description
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年4月9日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2018-0040913、10-2018-0040884和10-2018-0040895的权益，通过援引将其公开内容整体上并入本文。
本发明涉及用于预防或治疗实体癌或血癌(例如急性白血病或慢性白血病)的药物组合物，所述药物组合物包含1,2-萘醌衍生化合物。
背景技术
细胞是构成身体的最小单位，在正常条件下通过细胞自身的调节功能分裂和生长，并且当寿命耗尽或细胞受损时，它们自身死亡并维持总数的平衡。但是，当由于各种原因导致在细胞自身的调节功能方面出现问题时，必须正常死亡的异常细胞过度生长，并且在一些情况下，它浸润周围组织和器官以形成块(团块)并破坏现存的结构或使其变形，并且这种情况可以定义为癌症。
癌症是人类必须解决的难治性疾病之一，并且已经在全世界投入巨大的资金来开发治疗癌症，并且医学技术也正在创新地发展。然而，癌症死亡倾向于持续增加。根据韩国国家统计局的公告，在韩国的癌症患者的情况下，据报告在2012年的基础上出现了约220,000名新癌症患者。该数量已经增加至2002年出现的新癌症患者数量的约两倍，并且可以看出癌症患者的数量每年迅速增加。然而，在约220,000名癌症患者中，约70,000名死于癌症，因此迫切需要开发用于治疗癌症的治疗剂。
目前，癌症患者的治疗依赖于手术、放射治疗和化学治疗(施用约40种显示出强细胞毒性的细胞毒性抗癌物质)，但是这些治疗中的大多数还限于早期癌症患者或特定癌症，因此癌症死亡仍在增加。
另一方面，白血病根据细胞的分化程度即恶化率分为急性和慢性，并且根据细胞的起源分为骨髓性和淋巴细胞性。因此，它被分类为急性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病。
急性白血病是由于骨髓异常而过度形成异常的白细胞祖细胞或血小板祖细胞的疾病。当骨髓细胞增殖时，其被称为急性髓细胞性白血病(AML)，而当淋巴细胞增殖时，其被称为急性淋巴细胞性白血病(ALL)。由于异常白细胞增加并占据造血作用发生的位置，因此不形成正常的白细胞、红细胞、血小板等，从而容易发生感染或出血。如果不进行处理，他们在几个月内死亡。最近，由于化学疗法的发展，婴儿中急性白血病的生存率显著提高，但在成人中生存率仍然低。
急性髓细胞性白血病是由在非淋巴细胞或骨髓中制造的非淋巴或骨髓白细胞的干细胞引起的恶性肿瘤，并且是这样一种造血肿瘤，其中在造血母细胞中发生基因突变，髓系祖细胞在各个阶段停止分化，因此未成熟的成髓细胞增殖成单克隆的组。其表现出骨髓功能障碍症状，如贫血、发热、感染性增加和出血倾向，并且还可能表现出器官被肿瘤细胞浸润的症状，如脾肿大和淋巴结病。
急性淋巴细胞性白血病是在血液和骨髓中的淋巴细胞谱系细胞中发展的血癌，并且已知由参与淋巴细胞谱系细胞的增殖、分化、成熟和破坏过程的若干基因中的突变引起。目前，遗传突变的原因尚未明确鉴定，但据估计，与其它癌症一样，涉及遗传易感性、病毒、多种致癌物和电离辐射。在急性淋巴细胞性白血病中观察到的症状是当异常白血病细胞损害正常血细胞形成的过程时，或当异常白血病细胞浸润器官如淋巴结、脾、肝、脑和脊髓时发生的症状，与其它白血病相似。
另一方面，慢性髓性白血病是由费城染色体引起的，其由易位现象产生，其中人9号染色体和22号染色体的某一部分被切割，然后两个切割物改变并彼此移动它们的位置。其是由骨髓中异常细胞的过度增殖引起的疾病，而具有费城染色体的造血干细胞的克隆异常扩增。因为这种疾病占所有成人白血病的约25％，并且经常发生在30岁至50岁的人中，所以它也被称为成人白血病，但是它可以发生在所有年龄组中，并且甚至发生在儿童或青少年中。
费城染色体由于染色体易位而引起9号染色体上的ABL基因和22号染色体上的BCR基因之间的融合。BCR-ABL融合基因允许生产具有异常酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白。异常酪氨酸激酶的激活引起恶性细胞的异常扩增，从而发生血癌。
慢性淋巴细胞性白血病是这样一种疾病，其中淋巴细胞(一种白细胞)，生长并转变成肿瘤，并因此在骨髓中过度生长，从而干扰正常血细胞的产生。当正常白细胞的数量减少时，感染的风险增加，当红细胞的数量减少时，发生贫血，并且充当止血剂的血小板的数量减少，使得停止出血的时间也增加。慢性淋巴细胞性白血病在韩国非常罕见，但在美国最常发生。其常出现在50岁以后男性中。慢性淋巴细胞性白血病的发病原因尚未阐明，并且与环境或职业无关，而且与病毒或辐射照射无关。然而，在具有慢性淋巴细胞性白血病的直系家庭中，发展成慢性淋巴细胞性白血病或其他淋巴组织增生性疾病的可能性是普通人群的三倍。当有家族史时，其比没有家族史的人年轻约十岁时出现。
治疗白血病的标准方法包括化学疗法、造血干细胞移植、放射疗法等。在化学疗法的情况下，通常包括与两种以上抗癌剂组合使用的方法。理想的化学疗法是抗白血病药物不抑制正常的造血，并且应该仅对白血病细胞显示选择性作用，而不引起其它有害的副作用。然而，大多数抗白血病药物在一定程度上可以杀死非常接近理想状态的白血病细胞，但是因为它也抑制正常的造血作用并引起其它有害的副作用，所以对白血病的治疗存在限制。另外，耐药性白血病细胞的抗肿瘤作用弱，可能引起副作用，因此可能不进行充分的化学疗法。
造血干细胞移植(HSCT)超出了过去使用骨髓的骨髓移植(BMT)的领域，目前，它意味着使用存在于外周血(PB)和脐带血(CB)中的所有形式的造血母细胞作为移植源进行移植。造血干细胞移植是这样一种治疗方法，其中在造血患者中使用抗癌化学疗法和放射疗法除去癌细胞和患者自身的造血干细胞，然后移植新的造血母细胞。从早期骨髓移植的限制性概念出发，其在诸如难治性自身免疫疾病、实体癌、白血病、再生障碍性贫血、以白血病为代表的恶性淋巴瘤等各种领域中成为有效且有前途的治疗工具。然而，迄今为止，由于高剂量化学疗法治疗和同种异体移植后发生的移植物抗宿主病，这是一种并发症发生率高的治疗方法。
因此，为了有效的癌症治疗，重要的是使用诸如放射疗法、手术和化学疗法等各种方法来建立和应用适合于每个癌症患者的治疗计划。此外，开发用于治疗各种形式的癌症(例如实体瘤和血液癌症)的新的治疗剂也是给予工业的重要任务。
另一方面，作为与1,2-萘醌衍生化合物相关的现有文献，韩国未审查专利申请公报No.10-2015-0080423、10-2015-0080425和10-2015-0080426公开了1,2-萘醌衍生物及其制备方法，但是，这些专利涉及用于治疗代谢性疾病的组合物，并且它们没有公开具有本发明的结构的1,2-萘醌衍生化合物对实体癌、急性白血病和血液癌(例如慢性白血病)具有治疗效果。
【现有技术文献】
【专利文献】
(专利文献1)韩国未审查专利公报No.10-2015-0080423(标题为1,2-萘醌衍生物及其制备方法，于2015年7月9日公开)
(专利文献2)韩国未审查专利公开公报No.10-2015-0080425(标题为1,2-萘醌衍生物及其制备方法，于2015年7月9日公开)
(专利文献3)韩国未审查专利公开公报No.10-2015-0080426(标题为1,2-萘醌衍生物及其制备方法，于2015年7月9日公开)
发明内容
【技术问题】
本发明的目的是提供用于预防或治疗实体癌或血癌的药物组合物，其包含1,2-萘醌衍生化合物。
【技术方案】
本发明涉及用于预防或治疗实体癌或血癌的药物组合物，其包含由以下化学式1表示的1,2-萘醌衍生化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。在优选的实施方式中，血癌是急性白血病、慢性白血病、耐药性慢性白血病或难治性急性白血病。
本发明涉及用于预防或治疗实体癌的药物组合物，其包含由以下化学式1表示的1,2-萘醌衍生化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[化学式1]
在化学式1中，
R1和R2各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C2-C10杂芳基、-NO2、-NR′1R′2、-NR′1(CO(O)R′2)、-NR′1(C(O)NR′1R′2)、-CO(O)R′1、-C(O)NR′1R′2、-CN、-SO(O)R′1、-SO(O)NR′1R′2、-NR′1(SO(O)R′2)、-CSNR′1R′2，或者R1和R2一起形成C4-C10芳基的环状结构或C2-C10杂芳基的环状结构，其中R′1和R′2各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR″1R″2)m-C4-C10芳基、-(CR″1R″2)m-C4-C10杂芳基或NR″1R″2，R″1和R″2各自独立地为氢、C1-C3烷基，或者R″1和R″2一起形成C4-C10芳基的环状结构，
R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C10链烯基(alkene)、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、-(CR′5R′6)m-C3-C8杂环烷基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-(CR′5R′6)m(O)COR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4、-NR′3(C(O)R′4)、-SO(O)R′3、-SO(O)NR′3R′4、-NR′3(SO(O)R′4)、-CSNR′3R′4、其中化学式1的化合物是"A"的-CH2A，或其中化学式1的化合物是"A"的-A，其中R′3和R′4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3，或者R′3和R′4一起形成C2-C10杂环烷基的环状结构或C1-C10杂芳基的环状结构，R′5和R′6各自独立地为氢或C1-C3烷基，R″3是C1-C6烷基；
Q1和Q2各自独立地为CO、COR6或COR7，
当Q1是CO且Q2是CO时，Q1和Q2形成单键，
当Q1是COR6且Q2是COR7时，Q1和Q2形成双键，
R6和R7各自独立地为氢、C1-C10烷氧基、C1-C6烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C2-C10杂芳基、-CO(O)R′7、-C(O)NR′7R′8、-SO(O)R′7、-SO(O)NR′7R′8、-SO3R′7、-PO3R′7、-CSNR′7R′8，或者R6和R7一起形成C3-C10杂环烷基的环状结构或C3-C10杂芳基的环状结构，R′7和R′8各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR″4R″5)m′-C4-C10芳基，R″4和R″5各自独立地为氢、C1-C3烷氧基；
当Q1是具有取代基或不具有取代基的C3-C5杂环烷基的环状结构且Q2是CO时，或者，当Q1是CO且Q2是具有取代基或不具有取代基的C3-C5杂环烷基的环状结构时，Q1和Q2形成单键；
m和m'各自独立地为1至4的整数；
杂原子为选自N、O和S中的至少一种；
X1至X4各自独立地为CH或N(R″6)，X5是N，X6是C，X7是N，其中R″6是氢或C1-C3烷基；
在所述化学式中，符号
表示单键或双键，符号
表示单键或可以不形成键，符号
表示包括其的环状结构是或不是芳族的；并且
取代是指被选自羟基、卤素元素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C2-C10杂芳基组成的组中的一个或多个取代基取代。
术语“烷基”是指具有单键的直链或支链烃基，并且可以包括例如C1-C10烷基，特别是C1-C6烷基，更特别是甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基等。
术语“烷氧基”是指与具有单键的直链或支链饱和烃键合的氧基，并且可以包括例如C1-C10烷氧基，特别是C1-C6烷氧基，更特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基等。
术语“环烷基”是指具有单键的饱和烃环基，并且根据碳原子数可以包括例如C3-C10环烷基，特别是C3-C8环烷基，更特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”是指具有单键的饱和烃环基，其除碳原子外还包含一个或多个杂原子如N、O或S作为环成员。根据环中所含杂原子的数目和类型以及碳原子数的不同，杂环烷基包括例如含有一个或多个，特别是一至三个选自由N、O和S组成的组中的杂原子的C2-C8杂环烷基、C2-C10杂环烷基或C2-C5杂环烷基，更特别是氮丙啶、吡咯烷、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基或四氢吡喃基等。
术语“芳基”是指包含至少一个具有共享π-电子体系的环的芳族取代基，并且包括单环或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。例如，根据环中包含的碳原子数，芳基特别是C4-C10芳基，更特别是C6-C10芳基，还更特别是苯基、萘基等。
术语“杂芳基”是指除了碳原子之外还含有一个或多个杂原子如N、O或S作为环成员的芳族环状化合物。例如，根据环中包含的杂原子的数量和类型以及碳原子数，杂芳基包括C1-C10杂芳基，更特别是C1-C8杂芳基、C2-C10杂芳基或C2-C5杂芳基，其含有一个或多个、特别是一至三个选自由N、O和S组成的组中的杂原子。
芳基或杂芳基的实例包括苯基、萘基、呋喃基、吡喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、三嗪基、三唑基(triazyl)等，但不限于此。
术语“芳氧基”是指其中形成芳族取代基的任何一个碳与氧键合的基团。例如，当氧与苯基连接时，它可以表示为-O-C6H5、-C6H4-O-。
在本发明中，“取代基”可以是选自由以下基团组成的组中的至少一种，优选一至三种：卤素、羟基、氰基、硝基、不具有取代基或具有取代基的烷基、不具有取代基或具有取代基的烯基、不具有取代基或具有取代基的炔基、不具有取代基或具有取代基的烷氧基、不具有取代基或具有取代基的烷氧基羰基、不具有取代基或具有取代基的环烷基、不具有取代基或具有取代基的杂环烷基、不具有取代基或具有取代基的芳基和不具有取代基或具有取代基的杂芳基。具体地，取代基可以是选自由以下基团组成的组中的至少一种：羟基、卤素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C2-C10杂芳基。
此外，含有本发明的1,2-萘醌衍生化合物的前药被认为是以下一种类型的化合物，其不包括在化学式1中Q1是CO且Q2是CO的情况。作为前药中包括的实例，下列化合物等与之相对应。
优选地，其可以是用于治疗实体癌或血癌的药物组合物，其包括由化学式1表示的1,2-萘醌衍生化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，其中：
在化学式1中
R3为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-CO(O)R′3、其中化学式1的化合物是"A"的-CH2A，或其中化学式1的化合物是"A"的-A，其中R′3为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3，R′5和R′6各自独立地为氢、C1-C6烷基，R″3是C1-C6烷基；
R4为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C10链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、-(CR′5R′6)m-C3-C8杂环烷基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-(CR′5R′6)m(O)COR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4、-NR′3(C(O)R′4)、其中化学式1的化合物是"A"的-A，其中R′3和R′4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3，或者R′3和R′4一起形成C2-C10杂环烷基的环状结构或C1-C10杂芳基的环状结构，R′5和R′6各自独立地为氢或C1-C3烷基，R″3是C1-C6烷基；
R5为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C10链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、-(CR′5R′6)m-C3-C8杂环烷基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-(CR′5R′6)m(O)COR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4、-NR′3(C(O)R′4)、其中化学式1的化合物是"A"的-CH2A，其中R′3和R′4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3，或者R′3和R′4一起形成C2-C10杂环烷基的环状结构或C1-C10杂芳基的环状结构，R′5和R′6各自独立地为氢或C1-C3烷基，R″3是C1-C6烷基。
另外，化学式1的化合物的更具体的实例如下。
此外，本发明涉及用于预防或治疗实体癌或血癌的药物，其包含1,2-萘醌衍生化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，其特征在于，所述化合物为以下表示的化合物之一。
在本发明中，实体癌可以是选自选自由以下病症组成的组中的一种或多种癌症：胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、小肠癌、直肠癌、前列腺癌、食道癌、恶性淋巴瘤、膀胱癌、胆囊癌、肾癌和脑肿瘤等。优选地，癌症可以是选自由肺癌、子宫癌、肝癌和乳腺癌组成的组中的一种或多种癌症。
在血癌中，急性白血病可以是选自由急性髓细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病组成的组中的一种或多种癌症。
此外，血癌可以是对现有抗癌药物具有耐性的耐药性或难治性白血病。具体而言，这种耐药性或难治性白血病是对伊达比星或阿糖胞苷(其是急性白血病的治疗剂)具有耐性的耐药性难治性急性白血病，或对伊马替尼(其是慢性白血病的治疗剂)具有耐性的耐药性慢性白血病。
本发明的1,2-萘醌衍生化合物的药学上可接受的盐可以包括由无机酸形成的加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、焦硫酸盐或偏磷酸盐；由有机酸形成的加成盐，例如柠檬酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、戊二酸盐或磺酸盐；或金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，但不限于此。
本发明的药物组合物可以与常用的药学上可接受的载体一起配制成合适的形式。“药学上可接受的”是指生理上可接受的，并且当施用于人时通常不引起过敏反应或类似反应，例如胃肠病症和眩晕。此外，本发明的药物组合物可以在根据常规方法配制成口服制剂和肠胃外制剂后使用，所述口服制剂例如粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和气雾剂等，所述肠胃外制剂例如表皮制剂、栓剂或无菌注射液。
可包括在组合物中的载体、赋形剂和稀释剂的实例可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油，但不限于此。当配制成制剂时，可以使用稀释剂或赋形剂，例如常用的填充剂、稳定剂、粘合剂、崩解剂和表面活性剂。用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且这些固体制剂可以通过将本发明的化合物与至少一种赋形剂混合来制备，所述赋形剂例如淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。除了简单的赋形剂之外，还使用润滑剂如硬脂酸镁和滑石。用于口服施用的液体制剂包括混悬剂、内服液体、乳剂、糖浆等。除了常用的简单稀释剂如水和液体石蜡外，还可含有各种赋形剂如湿润剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。用于肠胃外施用的制剂包括灭菌水溶液、非水溶液、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。非水溶液或混悬剂可以含有丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、可注射酯(例如油酸乙酯)等。作为栓剂的基质，可以使用witepsol、macrogol、吐温61、可可脂、月桂黄油、甘油明胶等。为了配制用于肠胃外施用的制剂，化学式1的1,2-萘醌衍生化合物或其药学上可接受的盐可以与灭菌的助剂一起在水中混合和/或含有助剂，所述助剂例如防腐剂、稳定剂、佐剂(例如可湿润性粉末或乳化促进剂)、用于控制渗透压的盐和/或缓冲液等，以及其他治疗上有用的物质，以制备溶液或混悬剂，然后将其制成安瓿或小瓶单位施用的形式。
包括本文公开的化学式1的化合物作为活性成分的药物组合物可以通过各种途径施用于哺乳动物如小鼠、家畜和人，以用于预防或治疗实体癌或血癌。可以预测所有的施用方式，例如，可以通过口服、直肠或静脉内、肌内、皮下、子宫内膜或脑血管注射来施用。剂量根据待治疗的受试者的年龄、性别、体重、待治疗的具体疾病或病理状况、疾病或病理状况的严重性、施用持续时间、施用途径、药物吸收、分布和排泄速率、所用的其它药物的类型、开处方者的判断等而变化。基于这些因素的剂量确定在本领域技术人员的标准范围内，并且剂量通常在0.01mg/kg/天至约2000mg/kg/天的范围内。更优选的剂量为1mg/kg/天至500mg/kg/天。其可以一天一次或以若干分剂量施用。剂量不以任何方式限制本发明的范围。
【有益效果】
本发明涉及一种用于预防或治疗实体癌或血癌(如急性白血病或慢性白血病)的药物组合物，所述药物组合物包含1,2-萘醌衍生化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。当用1,2-萘醌衍生物治疗实体癌、急性白血病和慢性白血病以及耐药性/难治性白血病细胞系时，其具有优异的杀伤细胞的效果，因此可有效地用作用于预防或治疗癌症的药物组合物。
附图说明
图1为显示当用本发明的化合物1处理时HL60(图1A)或U937(图1B)细胞的细胞生存率的图。
图2是当用本发明的化合物1处理时，通过FACS确认KG1a细胞的凋亡或细胞坏死的结果(图2A)和通过蛋白质印迹确认它们的结果(图2B)。
图3是当用本发明的化合物1处理时，通过FACS确认HL60细胞的凋亡或细胞坏死的结果(图3A)和通过蛋白质印迹确认它们的结果(图3B)。
图4是在FLT3-ITD过表达的急性白血病小鼠模型中用本发明的化合物1处理时，确认在外周血(图4A)或脾(图4B和4C)中单核细胞增殖抑制作用的结果。
图5是通过用本发明的化合物1根据浓度变化处理K562细胞，通过蛋白质印迹确认BCR-ABL融合基因的表达水平的结果。
图6是显示通过用本发明的化合物1、10和72处理A549(肺癌)和Hela(子宫颈腺癌)细胞，A549(肺癌)和Hela(子宫颈腺癌)细胞的细胞生存率的图。
具体实施方式
以下，将详细描述本发明的优选实例。然而，本发明不限于本文描述的实例，并且还可以体现为其他形式。相反，本文呈现的内容将是充分和完整的，并且将向本领域技术人员充分传达本发明的范围。
<实施例1.1,2-萘醌衍生化合物的合成>
作为用于确认对急性白血病的治疗效果的本发明的1,2-萘醌衍生化合物，参照韩国专利申请No.10-2014-0193184、10-2014-0193306、10-2014-0193370、10-2015-0043050和10-2015-0043068中公开的化合物的合成方法，合成化合物1至98和175至190。此外，在通过上述方法制备的化合物中，化合物98的物理化学性质显示于下表1中。
【表1】
<实施例2.急性白血病细胞系的制备，其细胞生存率、凋亡或细胞坏死的测量/确认
实施例2-1.急性白血病细胞系的制备
已经发现急性白血病的致病因素是非常多样的。构建的细胞系也是多样的。因此，为了确认对多种治疗剂(其不是针对特定类型的急性白血病的治疗剂)的适用性，在本发明中，使用通过仅选择具有来自KG1细胞(其是获自59岁的患有急性髓性白血病的男性的细胞系)的干细胞表型的细胞而构建的KG1α细胞。使用HL60细胞(其是获自36岁的患有急性早幼粒细胞白血病的女性的细胞系)和U937细胞(其是获自37岁的患有组织细胞淋巴瘤的男性的细胞系)。
KG1α和HL60细胞在含有20％FBS(胎牛血清)的IMDM培养基中培养，U937细胞在含有10％FBS的RPMI 1640培养基中培养。所有细胞在37℃和5％CO2条件下在培养箱中培养，每2或3天继代培养一次并用于实验。
实施例2-2.KG1α细胞的细胞生存率的测量-WST测定
KG1α细胞是对伊达比星和阿糖胞苷(它们是急性髓细胞性白血病的治疗剂)有耐性的细胞，并且是难治性AML细胞。将实施例2-1中培养的KG1α细胞以1×105个细胞/孔培养到96孔板中，然后在37℃和5％CO2的培养箱中培养16小时以上以稳定细胞。随后，在实施例1中合成的化合物中，化合物1、10和72分别以0.1至3μM的浓度处理，如下表2所示，然后培养24小时。此时，将DMSO用作对照组。24小时后，将每个细胞用10μl的WST溶液处理，反应2小时，然后用多扫描仪在450nm处测量吸光度，并确认KG1α细胞的细胞生存率，如下表4所示。
【表2】
表2显示了与对照组相比，用本发明的化合物1、10和72处理KG1α细胞的细胞生存率。IC50值为0.5至1μM，这确认了杀伤急性骨髓细胞的效果是优异的。
实施例2-3.HL60细胞或U937细胞的细胞生存率的测量
将实施例2-1中培养的HL60细胞或U937细胞以1×105个细胞/孔接种到96孔板中，然后为了稳定细胞，将细胞在37℃和5％CO2的培养箱中培养16小时以上。随后，将实施例1中合成的化合物1分别在0.1、0.5和1μM的浓度下处理，并反应24小时。此时，浓度为0.1或1μM的DMSO和地西他滨用作对照组。24小时后，用10μl WST-1溶液处理每个细胞，并反应2小时。然后用多扫描仪在450nm处测量吸光度。HL60细胞的细胞生存率显示在图1A中，U937细胞的细胞生存率结果显示在图1B中。
参照图1的结果，当HL-60细胞或U937细胞用本发明的化合物1处理时，确认了其在HL-60细胞或U937细胞中都表现出浓度依赖性细胞杀伤作用。然而，当HL-60细胞或U937细胞用阳性对照地西他滨处理时，其在HL60细胞中显示出浓度依赖性细胞杀伤作用，但在U937细胞中，细胞杀伤作用明显低。因此，确认了本发明的1,2-萘醌衍生化合物可有效地用作用于治疗广泛的急性白血病的组合物，而不是用于特定类型的急性白血病的治疗剂。
实施例2-4.急性白血病细胞的凋亡或细胞坏死的确认
细胞死亡通常被称为凋亡或细胞坏死。因此，为了确认由本发明的化合物1诱导的急性白血病细胞的死亡是否是归因于凋亡或细胞坏死，进行荧光激活细胞分选(FACS)和蛋白质印迹。
首先，为了进行FACS，将实施例1-2中培养的KG1α细胞或HL60细胞以1×107个细胞/孔接种在6孔板中，并且为了稳定细胞，将细胞在37℃和5％CO2的培养箱中培养16小时以上。随后，化合物1分别以0、0.1、0.5、1和2μM的浓度处理，并培养24小时，然后回收细胞并用冷PBS洗涤。仅取1×106个细胞，将其用PBS重悬，然后用在凋亡过程中增加的膜联蛋白-V(绿色荧光)和在凋亡过程中反应的Pi(碘化丙啶，红色荧光)染色。两种指示物的程度通过FACS定量，KG1α细胞的FACS结果显示在图2A中，HL60细胞的FACS结果显示在图3A中。
接着，为了进行蛋白质印迹，将实施例2-1中培养的KG1α细胞或HL60细胞以1×107个细胞/孔接种到6孔板中。为了稳定细胞，将细胞在37℃和5％CO2培养箱中培养16小时以上。然后，化合物1分别以0、0.1、0.5、1和2μM的浓度处理，并培养24小时，然后仅回收细胞。将蛋白质提取缓冲液加入到上述过程中获得的细胞中，然后在冰上反应30分钟以破坏细胞膜并离心以仅取出上清液，然后提取蛋白质。使用所提取的蛋白质进行SDS-PAGE，然后转移至硝化细胞膜(nitrocellular membrane)。然后，在与凋亡相关的特异性抗体反应后，使用ECL缓冲液确定蛋白的量，KG1α细胞的蛋白质印迹结果显示在图2B中，HL60细胞的蛋白质印迹结果显示在图3B中。
参照图2和3的结果，当U937细胞或A549细胞用本发明的化合物1处理时，在KG1α细胞中，急性白血病细胞由于凋亡而死亡，但在HL60细胞中，发生凋亡和细胞坏死，确认急性白血病细胞死亡。
<实施例3.急性白血病模型中的单核细胞变化的确认>
为了确认由本发明的化合物1所致的FLT3-ITD基因表达的变化，在8周后从实验组和对照组的动物中收集外周血和脾，在实验组中，使用全身性过表达FLT3-ITD的小鼠(Jackson Lab)，混合本公开的化合物1，并以120mg/kg的浓度在饮食中施用，对照组仅施用溶剂(未处理组)。
在外周血的情况下，将冷的1X PBS加入到少量血液中，离心，洗涤，向其中加入RBC裂解缓冲液并在室温下反应5分钟以除去红细胞。再次加入冷的1×PBS后，将通过离心除去了上清液的沉淀物重悬于含有1％FBS的1×PBS中。只取1×106个细胞，对在粒细胞中特异性表达的Gr-1和Mac-1抗体，以及在单核细胞中特异性表达的CD3抗体同时进行免疫染色。抗体在冰上以1:200的比例反应20分钟，用1×PBS洗涤，然后用含有1％FBS的1×PBS重悬，并通过FACS定量，并且显示在图4A中。
在脾的情况下，将细胞在具有40μm孔的网上压碎，分离成单细胞，然后用冷的1XPBS洗涤，向其中加入RBC裂解缓冲液，并在室温下反应5分钟以除去红细胞。在用冷的1×PBS再次洗涤后，将沉淀物重悬于含有1％FBS的1×PBS中。仅取1×106个细胞，对在粒细胞中特异性表达的Gr-1和Mac-1抗体，以及在单核细胞中特异性表达的CD3抗体同时进行免疫染色。抗体在冰上以1:200的比例反应20分钟，用1×PBS洗涤，重悬于含有1％FBS的1×PBS中，并通过FACS定量，并且显示在图4B和4C中。
参照图4的结果，当本发明的化合物1在过表达FLT3-ITD的急性髓性白血病小鼠模型中治疗时，确认了其具有抑制外周血和脾中单核细胞增殖(急性白血病)的优异作用，因此具有改善急性髓细胞性白血病的作用。
<实施例4.慢性白血病细胞系的制备和细胞生存率的测定>
实施例4-1.慢性白血病细胞系的制备
将从患有慢性髓细胞性白血病的53岁妇女获得的K562细胞在37℃和5％CO2条件下使用含有10％FBS(胎牛血清)的RPMI培养基在培养箱中培养，并每两天继代培养一次并用于实验。
实施例4-2.慢性白血病细胞中细胞生存率的测量-WST测定
将实施例4-1中培养的K562细胞以1×105个细胞/孔接种到96孔板中，然后为了稳定细胞，将细胞在37℃和5％CO2的培养箱中培养16小时以上。随后，在实施例1中合成的化合物中，化合物1、10和72和192以0.1至5μM的浓度处理，然后培养4小时。此时，DMSO用作对照组。温育4小时后，向每种细胞中加入10μl WST溶液，然后反应2小时。然后用多扫描仪在450nm处测量吸光度，K562细胞的细胞生存率显示在下表3中。
【表3】
参照上表3，当用本发明化合物1、10和72处理K562细胞时，确认IC50值显示为1至2μM，确认了与对照组相比，杀伤慢性髓性白血病细胞的效果是优异的。
<实施例5.慢性髓性白血病细胞中BCR-ABL融合基因表达水平的确认>
BCR-ABL融合基因只存在于慢性髓性白血病中，产生并传递连续的细胞生长信号以诱导癌细胞生长。因此，在用本发明的化合物处理慢性髓细胞性白血病细胞后，使用蛋白质印迹来确认BCR-ABL融合基因的表达水平是否降低。
首先，将实施例4-1中培养的K562细胞以5×106个细胞/孔接种到60mm平板中，然后为了稳定细胞，将细胞在37℃和5％CO2的培养箱中培养16小时以上。将化合物1分别以0.5、1、1.5、2和2.5μM的浓度处理，并培养6小时，然后回收细胞。向上述过程中获得的细胞中加入蛋白质提取缓冲液(RIPA缓冲液)，并在冰上反应30分钟以破坏细胞膜，将其离心除去上清液，然后提取蛋白质。通过使用SDS-PAGE的电泳使提取的蛋白质显色，然后转移至PVDF膜。然后，使与BCR-ABL融合基因相关的抗体反应，然后使用ECL缓冲液确定蛋白的量，K562细胞系的蛋白质印迹结果显示在图5中。
参照图5的结果，当用本发明的化合物1处理K562细胞时，确认了在慢性髓性白血病的发病中起最重要作用的BCR-ABL融合基因的表达水平以浓度依赖性方式降低。此外，可以看出，由于BCR-ABL融合基因表达的降低，表明BCR-ABL融合基因的活性(诱导细胞生长的信号)的磷酸-bcr-abl和磷酸-stat5的表达也降低。
然而，作为致癌基因的BCR-ABL融合基因的表达水平降低，而在正常血细胞中存在的c-abl蛋白的情况下，表达水平不受影响。因此，确认了本发明的化合物不影响在正常细胞中表达的c-abl蛋白，并且所述组合物仅选择性地减少作为仅存在于慢性髓性白血病中的致癌基因的BCR-ABL融合蛋白。
<实施例6.实体癌细胞系的制备和其细胞生存率的测量>
实施例6-1.实体癌细胞系的制备
为了确认用作实体癌治疗剂的可能性，使用从58岁患有肺癌的男性获得的A549细胞系、从31岁患有子宫颈腺癌的女性获得的Hela细胞系、从15岁患有肝细胞癌的男孩获得的HepG2细胞系、从69岁患有乳腺癌的女性获得的MCF7细胞系和从正常肺获得的Beas-2B细胞系(用于与实体癌细胞系比较)。
将A549(肺癌)、Hela(子宫颈腺癌)、HepG2(肝细胞癌)、MCF7(乳腺癌)和Beas-2B(正常肺)细胞系用于含有10％FBS的DMEM培养基中，在培养箱中于37℃和5％CO2的条件下每2天继代培养一次，并用于实验中。
实施例6-2.实体癌细胞中细胞生存率的测量-WST测定
将实施例6-1中培养的A549(肺癌)、Hela(子宫颈腺癌)、HepG2(肝细胞癌)、MCF7(乳腺癌)和Beas-2B(正常肺)细胞以1×104个细胞/孔接种到96孔板中，然后为了稳定细胞，将细胞在37℃和5％CO2的培养箱中培养16小时以上。随后，在实施例1中合成的化合物中，将化合物1、10和72以1至30μM的浓度处理，然后培养6小时。此时，使用DMSO和β-拉帕醌作为对照组。温育4小时后，向每种细胞加入10μl WST溶液，反应进行2小时，并用多扫描仪在450nm处测量吸光度。A549(肺癌)、Hela(子宫颈腺癌)、HepG2(肝细胞癌)和MCF7(乳腺癌)细胞的细胞生存率显示在表4和图6中。
【表4】
参照表4和图6，当用本发明的化合物1、10和72处理A549(肺癌)、Hela(子宫颈腺癌)、HepG2(肝细胞癌)、MCF7(乳腺癌)和Beas-2B(正常肺)细胞6小时时，确认了它们表现出类似于β-拉帕醌的杀伤作用，因此，与对照组相比，本发明的化合物对实体癌具有治疗作用。
此外，尽管未在表4中示出，但是当用本发明的化合物治疗作为正常肺细胞系的Beas-2B时，平均细胞生存率为80％以上，但是当处理作为肺癌的A549时，其表现出约50％的细胞生存率。因此，由于本发明的1,2-萘醌衍生化合物对正常细胞没有细胞毒性，但是对癌细胞特别显示出凋亡作用，因此可以确认其可以有效地用作用于治疗各种实体癌的组合物。
<实施例7.毒性实验>
本实验用来检查当在短时间内过量摄入本发明的化合物1时对动物体的急性毒性(24小时内)，并确定死亡率。制备了20只C57BL/6小鼠，它们是普通小鼠，每组分配十只小鼠。对照组仅施用0.1％SLS(月桂基硫酸钠)，并且实验组分别以120mg/kg的浓度口服施用化合物1。作为检查施用后24小时的每个死亡率的结果，对照组和施用化合物1的实验组均存活。
<制剂实施例1.含有本发明化合物的药物制剂的制备>
制剂实施例1-1.粉末剂的制备
将2g本发明的化合物1和1g乳糖混合并填充在气密布中以制备粉末剂。
制剂实施例1-2.片剂的制备
将100mg本发明的化合物1、100mg微晶纤维素、60mg乳糖水合物、20mg低取代羟丙基纤维素和2mg硬脂酸镁混合，然后将混合物按照常规片剂的制备方法压片以制备片剂。
制剂实施例1-3.胶囊剂的制备
将100mg本发明的化合物1、100mg微晶纤维素、60mg乳糖水合物、20mg低取代羟丙基纤维素和2mg硬脂酸镁混合，然后将上述成分按照常规胶囊剂的制备方法混合，并装入明胶胶囊中以制备胶囊。
制剂实施例1-4.注射剂的制备
将10mg本发明的化合物1、适量的可注射灭菌蒸馏水和适量的pH调节剂混合，然后按照常规注射剂制备方法以每安瓿(2ml)上述成分的量制备注射剂。
Claims (10)
1.一种用于预防或治疗实体癌或血癌的药物组合物，其包含由以下化学式1表示的1,2-萘醌衍生化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[化学式1]
在所述化学式1中，
R1和R2各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C2-C10杂芳基、-NO2、-NR′1R′2、-NR′1(CO(O)R′2)、-NR′1(C(O)NR′1R′2)、-CO(O)R′1、-C(O)NR′1R′2、-CN、-SO(O)R′1、-SO(O)NR′1R′2、-NR′1(SO(O)R′2)、-CSNR′1R′2，或者R1和R2一起形成C4-C10芳基的环状结构或C2-C10杂芳基的环状结构，其中R′1和R′2各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR″1R″2)m-C4-C10芳基、-(CR″1R″2)m-C4-C10杂芳基或NR″1R″2，R″1和R″2各自独立地为氢、C1-C3烷基，或者R″1和R″2一起形成C4-C10芳基的环状结构，
R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C10链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、-(CR′5R′6)m-C3-C8杂环烷基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-(CR′5R′6)m(O)COR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4、-NR′3(C(O)R′4)、-SO(O)R′3、-SO(O)NR′3R′4、-NR′3(SO(O)R′4)、-CSNR′3R′4、-CH2A或-A，其中"A"是化学式1的化合物，其中R′3和R′4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3，或者R′3和R′4一起形成C2-C10杂环烷基的环状结构或C1-C10杂芳基的环状结构，R′5和R′6各自独立地为氢或C1-C3烷基，R″3是C1-C6烷基；
Q1和Q2各自独立地为CO、COR6或COR7，
当Q1是CO且Q2是CO时，Q1和Q2形成单键，
当Q1是COR6且Q2是COR7时，Q1和Q2形成双键，
R6和R7各自独立地为氢、C1-C10烷氧基、C1-C6烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C2-C10杂芳基、-CO(O)R′7、-C(O)NR′7R′8、-SO(O)R′7、-SO(O)NR′7R′8、-SO3R′7、-PO3R′7、-CSNR′7R′8，或者R6和R7一起形成C3-C10杂环烷基的环状结构或C3-C10杂芳基的环状结构，R′7和R′8各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR″4R″5)m′-C4-C10芳基，R″4和R″5各自独立地为氢、C1-C3烷氧基；
当Q1是具有取代基或不具有取代基的C3-C5杂环烷基的环状结构且Q2是CO时，或者，当Q1是CO且Q2是具有取代基或不具有取代基的C3-C5杂环烷基的环状结构时，Q1和Q2形成单键；
m和m'各自独立地为1至4的整数；
杂原子为选自N、O和S中的至少一种；
X1至X4各自独立地为CH或N(R″6)，
X5是N，X6是C，X7是N，其中R″6是氢或C1-C3烷基；
在所述化学式中，符号
表示单键或双键，符号
表示单键或可以不形成键，符号
表示包括其的环状结构是或不是芳族的；并且
取代是指被选自由羟基、卤素元素、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基羰基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基和C2-C10杂芳基组成的组中的一个或多个取代基取代。
2.如权利要求1所述的用于预防或治疗实体癌或血癌的药物组合物，其包含由所述化学式1表示的1,2-萘醌衍生化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，其中：
在所述化学式1中，
R3为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-CO(O)R′3、其中化学式1的化合物是"A"的-CH2A，或其中化学式1的化合物是"A"的-A，其中R′3为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3，R′5和R′6各自独立地为氢、C1-C6烷基，R″3是C1-C6烷基；
R4为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C10链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、-(CR′5R′6)m-C3-C8杂环烷基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-(CR′5R′6)m(O)COR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4、-NR′3(C(O)R′4)、其中化学式1的化合物是"A"的-A，其中R′3和R′4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3，或者R′3和R′4一起形成C2-C10杂环烷基的环状结构或C1-C10杂芳基的环状结构，R′5和R′6各自独立地为氢或C1-C3烷基，R″3是C1-C6烷基；
R5为氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C10链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10芳氧基、C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C8杂芳基、-(CR′5R′6)m-NR′3R′4、-(CR′5R′6)m-C3-C8杂环烷基、-(CR′5R′6)m-OR′3、-(CR′5R′6)m(O)COR′3、-CO(O)R′3、-CONR′3R′4、-NR′3R′4、-NR′3(C(O)R′4)、其中化学式1的化合物是"A"的-CH2A，其中R′3和R′4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳基、-(CR′5R′6)m-C4-C10芳氧基、-(CR′5R′6)m-C1-C10杂芳基、-CO(O)R″3，或者R′3和R′4一起形成C2-C10杂环烷基的环状结构或C1-C10杂芳基的环状结构，R′5和R′6各自独立地为氢或C1-C3烷基，R″3是C1-C6烷基。
3.如权利要求1或2所述的用于预防或治疗实体癌或血癌的药物组合物，其包含由所述化学式1表示的1,2-萘醌衍生化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，其中：
所述化学式1的化合物是以下化学式表示的化合物之一：
4.如权利要求3所述的用于预防或治疗实体癌或血癌的药物组合物，其包含由所述化学式1表示的1,2-萘醌衍生化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，其中：
所述化合物是以下表示的化合物98：
5.如权利要求1所述的用于预防或治疗实体癌或血癌的药物组合物，其中：
所述血癌选自由急性白血病、慢性白血病和耐药性慢性白血病或难治性急性白血病组成的组。
6.如权利要求5所述的用于预防或治疗实体癌或血癌的药物组合物，其中：
所述慢性白血病选自由慢性髓性白血病或慢性淋巴细胞性白血病组成的组。
7.如权利要求5所述的用于预防或治疗实体癌或血癌的药物组合物，其中：
所述急性白血病选自由急性髓性白血病或急性淋巴细胞性白血病组成的组。
8.如权利要求1所述的用于预防或治疗实体癌或血癌的药物组合物，其中：
所述实体癌选自由肺癌、子宫癌、肝癌和乳腺癌组成的组。
9.如权利要求1所述的用于预防或治疗实体癌或血癌的药物组合物，其中：
所述药物组合物是选自由粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂、表皮制剂、栓剂和无菌注射液组成的组中的一种制剂。
10.由以下结构表示的化合物98、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
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