CN112118830A - 高活性剂载量的固体剂型 - Google Patents

Abstract

本公开涉及包含固体剂型(SDF)的口服药物组合物。该SDF包括(i)包含水溶性差的活性剂的固体无定形分散体(SAD)和包含聚[(甲基丙烯酸甲酯)‑共‑(甲基丙烯酸)](PMMAMA)的基质材料，以及(ii)维持浓度的聚合物(CSP)，其中所述CSP未分散在SAD中，并且SAD为SDF的至少35wt％。SAD和CSP合计可以是SDF的至少50wt％。SDF可以是例如片剂、囊片或胶囊。

Description

高活性剂载量的固体剂型

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年5月14日提交的美国临时申请62/671,341的较早申请日期的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及固体剂型，其包含(i)包含活性剂和分散聚合物(dispersionpolymer)的固体无定形分散体，和(ii)维持浓度的聚合物。

背景技术

固体无定形分散体(SAD)(包括喷雾干燥的分散体(SDD)、喷雾分层的分散体(SLD)和通过热熔挤出(HME)制成的无定形分散体)可能会通过增加溶出度，最大化溶解的活性剂浓度和/或维持较高的活性剂浓度，来增加胃肠道(GI)对低溶解度活性剂的吸收。但是，对于许多SAD来说，既要达到这些目标，又要在固体剂型(SDF)中实现高活性剂负载是很困难的。通常，活性剂负载受物理稳定性的限制，特别是对于具有低玻璃化转变温度(T_g)的药物而言。另外，不管物理稳定性的限制如何，掺入高比例的包括活性剂和维持浓度的聚合物(CSP)的二元SDD的SDF经常会令人无法接受地缓慢地崩解和/或溶解。在某些情况下，掺入高含量CSP的压制片剂可能会在润湿时胶凝，形成抗崩解或抗溶解的水合整块物质(monolithic mass)。当SDD具有高负载量(例如，>50wt％)的疏水性的、水溶性差的活性剂时，该问题变得更严重，所述疏水性的、水溶性差的活性剂在暴露于水性介质时在湿CSP中可能具有高溶解度。

发明内容

公开了包含固体剂型(SDF)的口服药物组合物。该SDF包括(i)包含水溶性差的活性剂的固体无定形分散体(SAD)和包含聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)](PMMAMA)的基质材料，该PMMAMA在<5％的相对湿度下具有≥135℃的玻璃化转变温度T_g，和(ii)维持浓度的聚合物(CSP)。CSP不是PMMAMA，也不分散在SAD中。SAD为SDF的至少35wt％。在一些实施方案中，CSP包含乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVPVA)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)或其组合。在上述实施方案的任一个或全部中，水溶性差的活性剂可具有的熔融温度T_m与玻璃化转变温度T_g的比率≥1.3且Log P＜10。

在上述实施方案的任一个或全部中，(i)SAD可具有至少35wt％的活性剂负载量，(ii)至少95％的SAD颗粒可具有的长宽比为<10，(iii)PMMAMA可具有1：0.8至1：2.2的游离羧基与酯基的比例，或(iv)(i)、(ii)和(iii)的任何组合。在上述实施方案的任一个或全部中，(i)SAD可以为SDF的至少40wt％、至少50wt％、至少60wt％、至少70wt％或甚至至少75wt％；(ii)CSP可以是SDF的至少5wt％、SDF的至少10wt％、SDF的至少20wt％、或甚至SDF的至少25wt％；(iii)SAD和CSP合计可以是SDF的至少50wt％、SDF的至少60wt％、SDF的至少70wt％、SDF的至少80wt％、或甚至SDF的至少90wt％；(iv)CSP与活性剂的比例可以为0.4：1至5：1，0.5：1至3：1，或甚至0.8：1至2：1；(iv)(i)、(ii)、(iii)和(iv)的任何组合。

在上述实施方案的任一个或全部中，SDF可包括包含SAD颗粒和CSP颗粒的颗粒状共混物，或其中个体颗粒(individual granule)包含SAD颗粒和CSP颗粒的颗粒内共混物(intragranular blend)。在一些实施方案中，颗粒内共混物的至少一些个体颗粒包含SAD颗粒、CSP颗粒和一种或多种颗粒内赋形剂。SDF还可包含一种或多种颗粒外(extragranular)赋形剂。

在一实施方案中，SDF是压制的片剂或囊片(caplet)，其中将SAD和CSP混合并压缩以形成片剂或囊片。在另一实施方案中，SDF是包含压制的SAD颗粒和包含CSP的外包衣层的压制片剂或囊片。在又一实施方案中，SDF是包括胶囊壳和包含SAD和CSP的填充物的胶囊。在另一实施方案中，SDF是胶囊，其包括包含CSP的胶囊壳和包含SAD的填充物。

通过参考附图进行以下的详细描述，本发明的前述和其他目的，特征和优点将变得更显而易见。

附图简要说明

图1是显示若干种厄洛替尼片剂组合物的制剂的表。

图2是显示用于图1的片剂组合物中的赋形剂的表。

图3是显示图1的片剂组合物的溶出性能的图。

图4是显示两种300mg厄洛替尼片剂的溶出性能的图，其中维持浓度的聚合物：(i)与包含活性剂和分散聚合物的喷雾干燥的无定形分散体一起被包含在颗粒内共混物中，或(ii)在颗粒内共混物的外部。

图5是显示两种400mg厄洛替尼片剂的溶出性能的图，其中维持浓度的聚合物：(i)被包含在具有包含活性剂和分散聚合物的喷雾干燥的无定形分散体的颗粒内共混物中，或(ii)在颗粒内共混物的外部。

图6是显示随着相对湿度(RH)的变化，具有变化的药物载量的基于PMMAMA和基于HPMCAS-H的SDD的玻璃化转变温度T_g的图。

图7是显示若干种厄洛替尼片剂组合物的制剂(formulation)的表。

图8是显示图7的两种厄洛替尼片剂组合物的溶出性能的图，其中与基准组合物(benchmark composition)相比，分散聚合物是

L100(PMMAMA)聚合物。

图9是显示图7的两种厄洛替尼片剂组合物的溶出性能的图，其中与基准组合物相比，分散聚合物是

S100(PMMAMA)聚合物。

图10是显示与HPMCAS-H SAD中的35wt％厄洛替尼相比，在65wt％厄洛替尼的药物负载量下，具有

S100(PMMAMA)聚合物或

L100(PMMAMA)聚合物的SDD的玻璃化转变温度(T_g)随着相对湿度(RH)的变化的图。

图11是显示若干种泊沙康唑片剂组合物的制剂的表。

图12是显示用于图11的片剂组合物中的赋形剂的表。

图13是显示图11的片剂组合物的溶出性能的图。

图14是显示与HPMCAS-H SDD中的35-75wt％泊沙康唑相比，，在50-85wt％泊沙康唑的药物负载量下，具有

L100(PMMAMA)聚合物的SDD的T_g随着RH的变化的图。

具体实施方式

本公开涉及口服药物组合物，特别是包含固体剂型(SDF)的口服组合物，所述SDF包含SAD。本公开的口服药物组合物的一些实施方案显示出a)良好的物理稳定性(例如，关于活性剂相分离/结晶)，b)快速溶出度，c)过饱和活性剂的维持，d)高活性剂负载量，或它们的任何组合。有利地，口服药物组合物的某些实施方案使用最少数量的剂量单位提供了低可溶性活性剂的改善的口服生物利用度。

I.定义与缩略语

提供术语和缩略语的以下解释以更好地描述本公开并指导本领域普通技术人员实施本公开内容。如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则“包括”是指“包含”，并且单数形式“一个”或“一”或“该”包括复数形式的引用。因此，不定冠词“一”或“一个”通常表示“至少一个”。除非上下文另外明确指出，否则术语“或”是指所述替代要素的单个要素或两个或更多个要素的组合。

除非另有说明，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开的实践或测试中，但是在下面描述了合适的方法和材料。材料、方法和示例仅是说明性的，且不旨在是限制性的。根据以下详细描述和权利要求，本公开的其他特征是显而易见的。

除非另有说明，否则数值范围的公开应理解为是指该范围内的每个离散点，包括端点。除非另有说明，否则在说明书或权利要求书中使用的表示组分的数量、分子量、百分比、温度、时间等的所有数字均应理解为由术语“约”修饰。在数值范围的公开中使用的术语“约”表示与所述值的偏差在一定程度上是可接受的，只要该偏差是测量可变性的结果和/或产生相同或相似特性的产品。因此，除非另有暗示或明确指示，或者除非本领域普通技术人员适当理解上下文以具有更明确的构造，否则所阐述的数值参数是近似值，其可以取决于所寻求的所期望的特性和/或在本领域普通技术人员已知的标准测试条件/方法下的检测极限。当将实施方案与所讨论的现有技术直接和明确地区分开时，实施方案编号不是近似的，除非陈述单词“约”。

尽管本文阐述了各种组件、参数、操作条件等的替代方案，但这并不意味着这些替代方案必须等效和/或必须表现同样出色。除非另有说明，否则也不意味着按优先顺序列出了替代方案。

化学中常用术语的定义可以在Richard J.Lewis,Sr.(编辑),Hawley’sCondensed Chemical Dictionary，由John Wiley&Sons，Inc.于1997年出版(ISBN 0-471-29205-2)中找到。为了便于回顾本公开的各种实施方案，提供了对特定术语的以下解释：

活性：如本文所用，术语“活性成分”、“活性物质”、“活性组分”、“活性药物成分”和“活性剂”具有与对哺乳动物(包括但不限于人类)发挥所期望生理作用的成分相同的含义。

无定型：非晶态。无定型固体缺乏确定的晶体结构和明确的熔点。

长宽比(Aspect ratio)：如本文相对于颗粒所使用的，术语“长宽比”是指长度与宽度之比。长度定义为颗粒上两点之间的最大直线距离。在垂直于定义长度的线的直线上的长度的中点获取宽度。如果颗粒在其自身上方扭曲或折回，则使用等高线长度(contourlength)(即最大物理延伸时的长度)测量。可以通过光学或电子显微镜技术，例如通过扫描电子显微镜，来测量颗粒的长宽比，由此可以以放大倍数观察并测量个体颗粒。ImageJ开源软件可用于自动计算具有低长宽比(例如长宽比<10)的颗粒。

维持浓度的聚合物(CSP)：一种聚合物，其在体内或体外使用环境中(例如，受试者的胃肠道、模拟的肠液、模型禁食的十二指肠溶液等)提供相对于不包含CSP的基准组合物初始提高的活性剂溶出浓度，并且相对于在相同的使用环境中的基准组合物在延长的时间段内(例如，至少30分钟，例如30-90分钟)保持活性剂的较大溶出浓度。溶出浓度可以通过任何合适的方法来评估。例如，可以通过UV-可见光谱在活性剂吸收的波长下确定体外溶出浓度。准备使用已知浓度的活性剂的校准曲线以进行比较。

分散体：一种系统，其中颗粒(例如活性剂的颗粒)分布在不同组成的连续相内。固体分散体是其中至少一种固体组分分布在整个另一种固体组分中的系统。分子分散体是其中至少一种组分在分子水平上均匀或基本均匀地分散在整个另一组分中的系统。

赋形剂：在药物组合物中用作添加剂的生理惰性物质。如本文所用，可以将赋形剂掺入药物组合物的颗粒内，或者可以将其与药物组合物的颗粒物理混合。赋形剂可用于例如稀释活性剂和/或改变药物组合物的性质。赋形剂的示例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(也称为维生素E TPGS或TPGS)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、海藻糖、碳酸氢钠、甘氨酸、柠檬酸钠和乳糖。

颗粒外(Extragranular)：颗粒外部。例如，颗粒与不属于颗粒的一部分的聚合物或赋形剂混合。

玻璃化转变温度，T_g：材料从过冷液体转变为玻璃的温度。T_g可以例如通过差示扫描量热法(DSC)确定。DSC测量升高样品和参比样品温度所需的热量差异随温度的变化。在相变期间，例如从非晶态变为结晶态，所需的热量发生变化。对于没有结晶成分的固体，单一的玻璃化转变温度表明该固体是均匀的或为分子分散体。通常，当通过以恒定速率(通常为1至10℃/min)升高样品的温度来测试玻璃时，在T_g附近会观察到热容量的相对急剧增加。T_g也可以通过动态机械分析仪(DMA)、膨胀计或通过介电谱法来测量。每种技术测得的T_g值可能会有所不同，但通常会落在彼此的10-30℃之间。例如，通过DMA测量的T_g通常比通过DSC测量的T_g高10-30℃。

颗粒状(Granular)：颗粒状的粒子的平均直径为100-600μm。如本文所用，“平均直径”是指多个颗粒的数学平均直径。

颗粒状共混物：包含两种或更多种组分的多个颗粒。每个颗粒可以包含一种组分或一种以上组分。

颗粒内共混物：多个颗粒，每个颗粒包含两种或更多种组分，例如，每个颗粒包含活性剂和聚合物。

负载量(Loading)：如本文所使用的，术语“负载量”是指固体无定形分散体、喷雾干燥的分散体或固体剂型中活性剂的重量百分比。

Log P：活性剂的Log P值定义为(1)在辛醇相中的活性剂浓度与(2)在水相中的活性剂浓度在该两相彼此平衡时之比的以10为底的对数，是一种广泛接受的亲脂性量度。LogP值可以通过实验测量或使用本领域已知的方法计算。Log P值可以通过确定辛醇中药物溶解度与水中药物溶解度的比率进行实验估算。当将计算值用作Log P值时，将使用通过任何公认的计算Log P的方法计算出的最大值。计算的Log P值通常由计算方法引用，例如ClogP、Alog P和MlogP。LogP值也可以使用碎裂方法(例如Crippen碎裂方法(J.Chem.Inf.Comput.Sci.,27,21(1987))；Viswanadhan碎裂方法(J.Chem.Inf.Comput.Sci.,29,163(1989))；或Broto碎裂方法(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Theor.19,71(1984))进行评估。在一些实施方案中，Log P值是通过使用采用Crippen碎裂方法、Viswanadhan碎裂方法和Broto碎裂方法估算的平均值来计算的。

基质：如本文所用，术语“基质”或“基质材料”是指其中混合或分散有活性剂的聚合物材料。

熔融温度，T_m：在大气压下化合物从固态变为液态时的温度。T_m可以通过例如差示扫描量热法(DSC)确定。DSC测量升高样品和参比样品温度所需的热量差异随温度的变化。在相变期间，例如从固态到液态的变化，所需的热量发生变化。或者，可以用基础(basic)熔点仪测定T_m，该基础熔点仪包括带有透明窗口的油浴和放大镜。将几粒固体放在细玻璃管中，然后部分浸入油浴中。加热并搅拌油浴，并且可以通过手动或自动检测来观察颗粒熔化时的温度。

PMMAMA：聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]。

SDD：喷雾干燥的分散体。

SDF：固体剂型。

固体无定形分散体(SAD)：包括分散在聚合物中的活性剂的固体分散体，其中所述活性剂是无定形的或基本上(至少80wt％)无定形的。SAD通常通过喷雾干燥法制备。除非另有说明，否则在本公开中，术语SAD和喷雾干燥的分散体(SDD)可互换使用。

过饱和：一种状态，在该状态下，在给定温度下，溶液包含的溶解溶质的浓度大于溶剂中溶质的平衡溶解浓度。

II.口服药物组合物

本公开的口服药物组合物的实施方案包括固体剂型(SDF)，其包含(i)SAD，SAD包含呈无定形或基本上无定形(即，至少80wt％的无定形)形式的水溶性差的活性剂和包含一种或多种分散聚合物的基质材料，和(ii)一种或多种维持浓度的聚合物(CSP)，其中一种或多种CSP没有分散在SAD内，并且分散聚合物和CSP是不同的聚合物。在一些实施方案中，SDF具有的活性剂负载量比参比SDF中的活性剂负载量高至少50％，所述参比SDF包括SAD，该SAD包含无定形形式的水溶性差的活性剂和单独的CSP聚合物，或者包含无定形形式的水溶性差的活性剂和单独的基质分散聚合物，或包含无定形形式的水溶性差的活性剂和这两种聚合物的混合物。有利地，本公开的SDF的某些实施方案还提供快速崩解以获得过饱和溶解的活性剂浓度和/或长时间维持过饱和活性剂的浓度。

通过在整个SDF上战略性地分配功能，可以实现上述优势。常规的SDF包括优化的SAD，其随后被掺入剂型中而不损害性能。常规的SDF通常包括优化的SAD，或活性剂和一种或多种聚合物的物理混合物，其与赋形剂结合形成SDF。与此相反，本公开的SDF的实施方案包括结合到SDF中的SAD和CSP。通过在整个SDF上分配功能(例如，具有维持浓度作用的快速崩解)，可以提供具有更高活性剂负载量和更大物理稳定性的SDF。

固体无定形分散体

固体无定形分散体包括呈无定形或基本上无定形(即，至少80wt％无定形)形式的水溶性差的活性剂和包含一种或多种分散聚合物的基质材料。SAD可以是喷雾干燥的分散体。

水溶性差的活性剂在至少一部分生理相关的pH范围1-8内，在无定形状态和/或结晶态下具有低水溶性，即，水溶解度≤1mg/mL。在一些实施方案中，水溶性差的活性剂在至少一部分生理相关的pH范围1-8内，具有的水溶解度≤1mg/mL或≤0.1mg/mL，例如水溶解度为0.0001-1mg/mL或0.0001-0.1mg/mL。在上述实施方案的任一个或全部中，活性剂在无定形状态下比在结晶状态下更可溶。在一些实施方案中，活性剂具有高的无定形溶解度与晶体溶解度比率，例如无定形溶解度与晶体溶解度比率>5、>10或甚至>20。

结晶的驱动力是水溶性差的活性剂的熔融温度(T_m)与其玻璃化转变温度(T_g)之比。具有高熔点的化合物具有很强的结晶趋势，而具有低T_g值的化合物具有低的分子扩散动力学势垒。因此，T_m/T_g比率(K/K)可以指示化合物的结晶趋势。比率较高的化合物更容易结晶。在上述实施方案的任一个或全部中，活性剂可以具有的T_m/T_g比率≥1.2，例如T_m/T_g比率≥1.3、≥1.35、≥1.4、≥1.5或≥1.6，例如T_m/T_g比率为1.2-2.0、1.3-1.6、1.35-1.6或1.4-1.6。

Log P是水溶性差的活性剂的亲脂性的量度。在上述实施方案的任一个或全部中，水溶性差的活性剂可具有LogP≥2和/或≤10，例如Log P在1-10、2-10、3-10、4-10或5-10的范围内。

在一些实施方案中，水溶性差的活性剂是“快速结晶剂”(rapid crystallizer)。在一些实施方案中，快速结晶剂具有的Tm/Tg比率≥1.3，例如T_m/T_g比率≥1.35或≥1.4，以及Log P在1-10的范围内。在某些实施方案中，快速结晶剂的T_m/T_g比率在1.4-2.0或1.4-1.6的范围内，并且Log P在1-7、2-7、3-7、4-7或5-7的范围内。

根据本公开的活性剂的非限制性实例包括但不限于水溶性差的药物，膳食补充剂，例如维生素或维生素原A、B、C、D、E、PP及其酯，类胡萝卜素，抗自由基物质，羟基酸，防腐剂，作用于色素沉着或炎症的分子，生物提取物，抗氧化剂，细胞和细胞器，抗生素，大环内酯类，抗真菌剂，伊曲康唑，酮康唑，抗寄生虫药，抗疟疾药，吸附剂，激素及其衍生物，尼古丁，抗组胺药，类固醇和非类固醇抗炎药，布洛芬，萘普生，可的松及其衍生物，抗过敏剂，抗组胺药，止痛药，局部麻醉药，抗病毒药，作用于免疫系统的抗体和分子，细胞抑制剂和抗癌药，降血脂药，血管舒张药，血管收缩药，血管紧张素转换酶和磷酸二酯酶的抑制剂，非诺贝特及其衍生物，他汀类药物，硝酸盐衍生物和抗心绞痛药，β受体阻滞剂，钙抑制剂，抗利尿药和利尿药，支气管扩张药，阿片类药物及其衍生物，巴比妥类药物，苯二氮卓类药物，作用于中枢神经系统的分子，核酸，肽，蒽类化合物，石蜡油，聚乙二醇，矿物质盐，解痉药，抗胃分泌药，粘土胃敷料和聚乙烯吡咯烷酮，铝盐，碳酸钙，碳酸镁，淀粉，苯并咪唑衍生物，以及前述物质的组合。在本公开的某些实施方案中，口腔崩解片剂还可包含葡糖醛酸化抑制剂，例如胡椒碱。

根据本公开内容的非限制性示例性活性成分包括右美沙芬、厄洛替尼、非索非那定、愈创甘油醚、氯雷他定、西地那非、伐地那非、他达非、奥氮平、利培酮、法莫替丁、洛哌丁胺、佐米曲普坦、昂丹司琼、西替利嗪、地氯雷他定、利扎曲普坦、吡罗昔康、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、间苯三酚、尼麦角林、美托哌丙嗪、二氢麦角胺、米氮平、氯氮平、泼尼松龙、左旋多巴、卡比多巴、拉莫三嗪、布洛芬、羟考酮、苯海拉明、雷莫司琼、曲马多、唑吡坦、氟西汀、莨菪碱、及其组合。安慰剂药物产品也在本公开的范围内，并且在本公开的组合物的某些实施方案中可以被视为“活性剂”。

用水溶性差的活性剂和基质材料，即其中分散有活性剂的分散聚合物，形成固体无定形分散体(SAD)。在一些实施方案中，活性剂均匀地或基本上均匀地分散在整个分散聚合物中。在某些实施方案中，SAD是活性剂和分散聚合物的分子分散体。

在一些实施方案中，分散聚合物具有在＜5％相对湿度(RH)下≥135℃的T_g，例如在5％RH下为135-200℃的T_g。在上述实施方案的任一个或全部中，分散聚合物可具有的酸含量≥0.2mol/100g(≥2mmol/g)。酸含量是指每单位聚合物质量的酸性基团(例如可电离的质子化基团)的摩尔数。在一些实施方式中，分散聚合物的酸含量≥0.3mol/100g，≥0.4mol/100g或≥0.5mol/100g。在一些实施方案中，分散聚合物是包含可电离的羧基的聚合物。分散聚合物在低pH(例如pH＜4.5)下至少在某种程度上是疏水的，但是当羧基在较高pH(例如＞5.5)下被电离时变成水溶性的。具有这些特性的分散聚合物在胃的pH值约为2时显示出形成凝胶的趋势较小，并且在肠道的较高pH值下易于溶解。因此，分散聚合物可以是肠溶聚合物。

在上述实施方案的任一个或全部中，基质材料或分散聚合物可包含聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)](PMMAMA)。在一些实施方案中，PMMAMA具有在＜5％相对湿度下≥135℃的玻璃化转变温度(T_g)，例如在＜5％RH下在135-200℃或135-190℃的范围内的T_g。在某些实施方案中，PMMAMA具有的游离羧基与酯基之比为1：0.8至1：2.2，从而提供2.5-7mmol的酸/克。PMMAMA可溶于肠道，例如在pH≥6时。在一实施方案中，游离羧基与酯基之比为1：0.8至1：1.2，或1：0.9至1：1.1。在一独立的实施方案中，游离羧基与酯基的比例为1：1.8至1：2.2，或1：1.9至1：2.1。PMMAMA可以是可商购获得的聚合物，其以商品名

L100出售，其游离羧基与酯基的比例为约1：1，并且酸含量为5.6mmol酸/克，或者以商品名

S100出售，其游离羧基与酯基的比例约为1：2，且酸含量为3.5mmol酸/克(EvonikNutrition&Care GmbH，埃森市，德国)。

L100和

S100聚合物包含～0.3wt％月桂基硫酸钠。

可以将SAD的玻璃化转变温度估计为SAD组分(例如水溶性差的活性剂和分散聚合物)的T_g值的加权平均值。然而，取决于SAD的成分之间的相互作用，例如根据Couchman-Karasz，Gordon-Taylor或Fox方程式等所计算出的，T_g可能不同于该预测。T_g还部分取决于SAD存储时的相对湿度(RH)。通常，随着％RH的增加，SAD的T_g降低。随着SAD的T_g降低，SAD中的无定型水溶性差的活性剂的导致相分离的迁移和/或结晶增加。因此，有利的是使SAD具有足够高T_g以最小化或防止在SAD的期望的保存期限或储存期期间无定形水溶性差的活性剂的迁移和/或结晶。有利地，SAD的T_g大于存储SAD时的温度。例如，如果SAD被存储在40℃的温度下，有利的是SAD的T_g在存储湿度条件下大于40℃，从而抑制或防止在所述SAD的期望的保存期限或储存期的迁移。如果T_g低于储存温度，则SAD可能转变为橡胶态(rubberystate)或液态。例如，SAD可以在比SAD的所期望保存期限或储存期限短的时间范围内转变为橡胶态或液态。在一些实施方案中，SAD的T_g比储存温度高至少10℃，例如比储存温度高至少25℃，高至少50℃或甚至至少高75℃。具有高T_g的分散聚合物(例如PMMAMA)有助于形成保留了高T_g的具有高负载量的水溶性差的活性剂的SAD，从而提高了该SAD相对于包含具有较低T_g的分散聚合物和相同负载量的水溶性差的活性剂的SAD的物理稳定性。作为一个实例，包含60wt％的厄洛替尼和40wt％的PMMAMA的SAD具有的游离羧基与酯基之比为～1：1，具有的在75％RH下的T_g为71℃。与此相反，包含HPMCAS-HF而不是PMMAMA的可比较的(comparable)SAD在75％RH下的T_g仅为28℃。

在上述实施方案的任一个或全部中，SAD还可包含至少一种赋形剂。SAD可以例如包含一种或多种表面活性剂、药物络合剂或增溶剂、润滑剂、助流剂、填充剂或其任意组合。在一些实施方案中，SAD包含表面活性剂。表面活性剂包括例如磺化的烃及其盐，包括脂肪酸和烷基磺酸盐，例如1,4-双(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠，也称为多库酯钠(CROPOL)和月桂基硫酸钠(SLS)；泊洛沙姆，也称为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(PLURONIC，LUTROL)；聚氧乙烯烷基醚(CREMOPHOR A，BRIJ，可从特拉华州威尔明顿的ICI Americas Inc.购得)；聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨醇酯，TWEEN，可购自ICI)；短链甘油单烷基酯(HODAG，IMWITTOR，MYRJ)；多元醇(例如甘油)的单和二烷基酯；非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)，TWEEN 80，可购自ICI)；聚氧乙烯20脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨酯20，TWEEN 20，可购自ICI)；聚乙烯(40或60)氢化蓖麻油(例如，CREMOPHOR RH40和RH60，可购自BASF)；聚氧乙烯(35)蓖麻油(CREMOPHOREL，可购自BASF)；聚乙烯(60)氢化蓖麻油(Nikkol HCO-60)；α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)；辛酸/癸酸甘油酯PEG 8(例如，可从Gattefosse购得的LABRASOL)；聚氧乙烯脂肪酸酯(例如，MYRJ，可购自ICI)，市售表面活性剂，例如苄索氯铵(HYAMINE 1622，可购自Lonza，Inc.，Fairlawn，N.J.)；LIPOSORB P-20聚山梨醇酯-40(可购自Lipochem Inc.，Patterson N.J.)；CAPMUL POE-0(2-[2-[3,5-双(2-羟基乙氧基)氧杂戊环-2-基]-2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基(E)-十八碳-9-烯酸酯；可购自威斯康星州简斯维尔市的Abitec公司)；和天然表面活性剂，如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、卵磷脂以及其他磷脂和甘油单酯和甘油二酯。表面活性剂可以有利地用于通过促进润湿来增加溶出度，从而增加最大溶出浓度，并且还可以通过诸如络合、形成包合物、形成胶束或吸附到固体药物的表面等机制与溶解的药物相互作用来抑制药物的结晶或沉淀。这些表面活性剂可占SAD组合物的至多5wt％、至多10wt％或甚至至多15wt％。药物络合剂或增溶剂包括聚乙二醇、咖啡因、呫吨(xanthene)、龙胆酸和环糊精。润滑剂包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。助流剂包括例如二氧化硅、滑石粉和玉米淀粉。填充剂或稀释剂包括乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、气相二氧化硅(fumed silica)、淀粉、预胶凝淀粉、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖酐、糊精、右旋糖、麦芽糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁和泊洛沙姆(例如聚环氧乙烷)。

在上述实施方案的任一个或全部中，SAD可具有至少35wt％的水溶性差的活性剂负载量，例如至少40wt％、至少50wt％、至少60wt％、至少70wt％或至少75wt％的活性剂负载量。在一些实施方案中，SAD具有35wt％至95wt％的水溶性差的活性剂负载量，例如35-90wt％、35-85wt％、35-75wt％、40-75wt％、50-75wt％或60-75wt％的活性剂负载量。在上述实施方案的任一个或全部中，SAD可包括5-65wt％的基质材料。在一些实施方案中，SAD包括5-60wt％的基质材料、10-60wt％的基质材料、10-50wt％的基质材料、10-40wt％的基质材料、10-30wt％的基质材料、10-25wt％的基质材料、或10-20wt％的基质材料。当活性剂和基质材料的量总计不是100wt％时，剩余量(balance)的SAD由一种或多种赋形剂组成。

在上述实施方案的任一个或全部中，SAD颗粒的长宽比可为<10，例如，长宽比≤5、≤4或≤3。在一些实施方案中，至少95％的SAD颗粒具有的长宽比<10。在某些实施方案中，至少95％或至少99％的SAD颗粒具有长宽比AR，其中1≤AR<10、1≤AR≤5、1≤AR≤4、或1≤AR≤3。在上述实施方案的任一个或全部中，SAD的颗粒的平均直径或在颗粒长度的中点处的宽度可以为100μm或更小。

维持浓度的聚合物

本公开的SDF的实施方案包括如本文所公开的SAD和维持浓度的聚合物(CSP)。在一些实施方案中，CSP是可电离的纤维素聚合物、不可电离的纤维素聚合物、可电离的非纤维素聚合物、不可电离的非纤维素聚合物或它们的组合。CSP不是PMMAMA。

可电离的纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸乙基纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、丙酸纤维素琥珀酸酯、丁酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸乙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、丁酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、醋酸甲基纤维素偏苯三酸酯、醋酸乙基纤维素偏苯三酸酯、醋酸羟丙基纤维素偏苯三酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、醋酸羟丙基纤维素偏苯三酸酯琥珀酸酯、丙酸纤维素偏苯三酸酯、丁酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素对苯二甲酸酯、乙酸纤维素间苯二甲酸酯、乙酸纤维素吡啶二甲酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、乙基羧甲基纤维素及其组合。

不可电离的纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素、以及其组合。

可电离的非纤维素聚合物包括羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯、羧酸官能化的聚丙烯酸酯、胺官能化的聚丙烯酸酯、胺官能化的聚甲基丙烯酸酯、蛋白质和羧酸官能化的淀粉及其组合。

不可电离的非纤维素聚合物包括乙烯基聚合物和具有至少一个选自羟基、烷基酰氧基和环酰胺基的取代基的共聚物；至少一个亲水的、含羟基的重复单元和至少一个疏水的、含烷基或芳基的重复单元的乙烯基共聚物；具有至少一部分重复单元为未水解形式的聚乙烯醇，聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物，聚乙二醇聚丙二醇共聚物，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯聚乙烯醇共聚物，以及它们的组合。

在一些实施方案中，CSP包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVPVA)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)或其组合。在某些实施方案中，CSP包括HPMCAS或PVPVA。HPMCAS可以是例如HPMCAS-HF或

126HPMCAS聚合物(陶氏化学公司)。通过激光衍射测量，HPMCAS-HF具有≤10μm的平均粒径，例如5μm的平均粒径。HPMCAS-HF和

126HPMCAS各自的乙酰基含量为10-14wt％，琥珀酰基含量为4-8wt％，甲氧基含量为22-26wt％和羟基丙氧基含量为6-10wt％。HPCMAS-HF和

126HPMCAS的酸含量为0.7mmol酸/克，在pH≥6.5时可溶。PVPVA可以是，例如PVPVA64–一种具有N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯比率为6：4的线性无规共聚物。一个可商购获得的实例是

VA 64聚合物(BASF公司)。在一实施方案中，活性剂是碱性活性剂，并且CSP包括HPMCAS。在一独立的实施方案中，活性剂是中性活性剂，并且CSP包含PVPVA。由于PVPVA可溶于胃介质(例如pH值为2)，因此PVPVA可能会延迟或阻止某些活性剂在胃介质中结晶。

固体剂型

本公开的固体剂型(SDF)的实施方案包括如本文所公开的SAD和CSP，其中所述CSP未分散在SAD中。SAD中的分散聚合物有助于SDF迅速崩解和溶出，而CSP在使用环境中保持过饱和药物浓度。

在一些实施方案中，除了可能存在于SAD中的任何赋形剂之外，SDF还包含一种或多种赋形剂。赋形剂可包括表面活性剂、pH调节剂、填充剂、崩解剂、颜料、粘合剂、润滑剂、助流剂、调味剂等，用于常规目的且为典型的含量，而不会不利地影响SDF的性能。表面活性剂包括例如磺化的烃及其盐，包括脂肪酸和烷基磺酸盐，例如1,4-双(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠，也称为多库酯钠(CROPOL)和月桂基硫酸钠(SLS)；泊洛沙姆，也称为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(PLURONIC，LUTROL)；聚氧乙烯烷基醚(CREMOPHOR A，BRIJ，可购自特拉华州威尔明顿的ICI Americas Inc.)；聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨醇酯，TWEEN，可购自ICI)；短链甘油单烷基酯(HODAG，IMWITTOR，MYRJ)；多元醇(例如甘油)的单和二烷基酯；非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)，TWEEN 80，可购自ICI)；聚氧乙烯20脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨酯20，TWEEN 20，可购自ICI)；聚乙烯(40或60)氢化蓖麻油(例如，CREMOPHOR RH40和RH60，可购自BASF)；聚氧乙烯(35)蓖麻油(CREMOPHOR EL，可购自BASF)；聚乙烯(60)氢化蓖麻油(Nikkol HCO-60)；α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)；辛酸/癸酸甘油酯PEG8(例如，可购自Gattefosse的LABRASOL)；聚氧乙烯脂肪酸酯(例如，MYRJ，可购自ICI)，市售表面活性剂，例如苄索氯铵(HYAMINE 1622，可购自Lonza，Inc.，Fairlawn，N.J.)；LIPOSORBP-20聚山梨醇酯-40(可购自Lipochem Inc.，Patterson N.J.)；CAPMUL POE-0(2-[2-[3,5-双(2-羟基乙氧基)氧杂戊环-2-基]-2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙基(E)-十八碳-9-烯酸酯，可购自威斯康星州简斯维尔市的Abitec公司)；和天然表面活性剂，如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、卵磷脂以及其他磷脂和甘油单酯和甘油二酯。示例性的pH调节剂包括酸，例如柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、乳酸、酒石酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸等；碱，例如乙酸钠、乙酸钾、氧化钙、氧化镁、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化铝等；和缓冲剂，通常包含酸和所述酸的盐的混合物。填充剂或稀释剂包括乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶凝淀粉、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、糊精、右旋糖、麦芽糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁和泊洛沙姆(例如聚环氧乙烷)。药物络合剂或增溶剂包括聚乙二醇、咖啡因、呫吨、龙胆酸和环糊精。崩解剂包括但不限于淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶凝淀粉和海藻酸钠。示例性的片剂粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、液体葡萄糖、麦芽糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预胶凝淀粉、海藻酸钠、淀粉、蔗糖、黄蓍胶和玉米醇溶蛋白。润滑剂包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。助流剂包括例如二氧化硅、滑石粉和玉米淀粉。其他常规制剂赋形剂可以用于本发明的组合物中，包括本领域公知的那些赋形剂(例如，如《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)(16.sup.thed.1980)中所述)。

在一些实施方案中，SDF包含SAD颗粒和CSP颗粒的混合物，以及任选的一种或多种赋形剂。混合物可以通过任何合适的方法形成，包括但不限于制粒、对流混合、剪切混合、扩散混合或研磨，如下文更详细地描述。在某些实施方案中，混合物包含SAD和CSP的颗粒。个体颗粒可包括SAD颗粒、CSP颗粒、或SAD颗粒与CSP颗粒的混合物(即，颗粒内共混物)。选择混合条件以使得不形成水溶性差的活性剂、基质材料和CSP的分子分散体。在一独立的实施方案中，SAD颗粒和CSP颗粒存在于SDF的分隔开的区域中，例如在分隔开的层中。

如上所述，SAD中水溶性差的活性剂负载量为至少35wt％。在一些实施方案中，(i)SDF包含至少35wt％的SAD，(ii)SAD和CSP一起包含至少50wt％的SDF，或(iii)(i)和(ii)两者。在某些实施方案中，SAD和CSP一起占SDF的至少50wt％、至少60wt％、至少70wt％、至少80wt％或甚至至少90wt％。在一些实施方案中，SDF还包含一种或多种赋形剂。例如，SDF还可包含赋形剂，其含量为至多50wt％、至多40wt％、至多30wt％、至多20wt％或至多10wt％。在一些实施方案中，SAD、CSP和赋形剂一起总计为100wt％。

在一些实施方案中，SDF包括颗粒内(IG)共混物，颗粒内(IG)共混物包含SAD颗粒、CSP颗粒和任选的一种或多种IG赋形剂(例如，一种或多种润滑剂、助流剂、填充剂或其任何组合)。IG共混物中的个体颗粒可包含SAD、CSP、一种或多种IG赋形剂或其任何组合。在某些实施方案中，基于SDF的总质量计，IG共混物包括0-30wt％的IG赋形剂，例如5-30wt％、5-25wt％、5-20wt％或10-20wt％的IG赋形剂(或，基于IG共混物的总质量计，0-35wt％、0-30wt％、0-25wt％、5-30wt％、5-25wt％或10-25wt％的IG赋形剂)。基于SDF的总质量计，包含IG共混物的SDF还可包含颗粒外(EG)赋形剂，例如0-10wt％、1-5wt％或3-5wt％的EG赋形剂。

在一独立的实施方案中，SDF包括包含SAD颗粒和一种或多种IG赋形剂的IG共混物。IG共混物中的个体颗粒可包含SAD、一种或多种IG赋形剂或其组合。在某些实施方案中，IG共混物包含IG赋形剂，基于SDF的总质量计，IG赋形剂含量为0-30wt％IG，例如5-30wt％、5-25wt％、5-20wt％或10-20wt％。在该实施方案中，CSP是颗粒外的。所述SDF还可包含EG赋形剂，例如基于所述SDF的总质量计，含量为0-10wt％、1-5wt％或3-5wt％的EG赋形剂。

在上述实施方案的任一个或全部中，SDF可以包含含量为至少35wt％、至少40wt％、至少50wt％、至少60wt％或至少70wt％的SAD，例如35wt％至70wt％的SAD，例如40-70wt％的SAD或40-60wt％的SAD。在上述实施方案的任一个或全部中，SDF可以包含至少5wt％、至少10wt％、至少20wt％或至少25wt％的CSP，例如5-60wt％CSP、10-60wt％CSP，20-60wt％CSP、20-50wt％CSP或20-40wt％CSP。在上述实施方案的任一个或全部中，SDF中CSP与活性剂的比例可以为至少0.4：1，例如至少0.4：1至最高5：1的比例，例如0.5：1到4：1，0.5：1到3：1，或0.8：1到2：1。

在一些实施方案中，SDF是包含SAD颗粒、CSP颗粒和任选的一种或多种赋形剂的压制囊片或片剂。如上所述，SAD颗粒包含活性剂，基质材料(即，分散聚合物)和任选的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，将SAD颗粒和CSP颗粒任选地与一种或多种赋形剂一起制粒，以形成共混物，例如，颗粒内共混物。将IG共混物与任何所需的颗粒外赋形剂混合并压制成囊片或片剂。

可选择地，囊片或片剂可以具有带有一层或多层SAD颗粒和一层或多层CSP颗粒的层状结构。一种或多种赋形剂可以被包括在SAD层、CSP层或两者中。在一独立的实施方案中，囊片或片剂包括包含SAD颗粒和任选的一种或多种赋形剂的片芯(core)，以及包含CSP的外包衣层。

在一些实施方案中，SDF是包括胶囊壳和包含SAD颗粒和CSP颗粒的填充物的胶囊。填充物还可包含一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，填充物包含SAD颗粒、CSP颗粒和任选的一种或多种IG赋形剂的颗粒内共混物。填充物还可包含一种或多种颗粒外赋形剂。在这种胶囊中，胶囊壳可包含任何合适的材料，包括但不限于羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、明胶、淀粉、酪蛋白(casein)、壳聚糖、海藻酸盐、吉兰糖胶、角叉菜胶、黄原胶、聚醋酸乙烯酯、普鲁兰多糖(pullulan)、及其组合。在一独立的实施方案中，SDF是胶囊，其中胶囊壳包含CSP并且填充物包含SAD颗粒和任选的一种或多种赋形剂。填充物可以例如包含SAD颗粒和一种或多种IG赋形剂的IG共混物，并且还可包括一种或多种颗粒外赋形剂。

在上述实施方案的任一个或全部中，口服药物组合物还可包含在SDF的外表面上的包衣，例如肠溶包衣。合适的包衣包括但不限于，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、虫胶、羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯、羧酸官能化的聚丙烯酸酯、及其组合。

本公开的SDF的一些实施方案相比于参比SDF表现出更高的物理稳定性，参比SDF包含无定形形式的水溶性差的活性剂和(i)单独的基质材料(分散聚合物)，或包含无定形形式的水溶性差的活性剂和(ii)单独的维持浓度的聚合物，或包含无定形形式的水溶性差的活性剂和(iii)基质材料和CSP的简单混合物。更高的物理稳定性是指与参比SDF相比，本发明SDF中的无定形的水溶性差的活性剂不太可能结晶。更高的物理稳定性是部分地通过提高SAD的玻璃化转变温度(T_g)来实现的。如前所述，SAD的T_g通常近似等于SAD组分的T_g值的加权平均值。随着SAD的T_g相对于储存温度的升高，SAD中无定形活性剂的迁移和/或结晶降低。在某些实施方案中，本公开的SAD包括在＜5％相对湿度下具有T_g≥135℃的分散聚合物。例如，PMMAMA在<5％RH的条件下，T_g最高为190℃。其他典型的分散和/或维持浓度的聚合物通常具有低得多的T_g。例如，HPMCAS-H的T_g在<5％RH下为119℃。与具有较低T_g的另一种分散聚合物的SAD相比，PMMAMA的高T_g有助于在SAD中装载更高含量的活性剂，因为SAD的总Tg保持足够高以在SAD的相关存储期间内抑制活性剂的导致相分离的迁移和/或结晶。当无定形的水溶性差的活性剂仅与PMMAMA混合时，没有实现该有益效果。

在一些实施方案中，PMMAMA不是足够有效的维持浓度的聚合物。因此，SDF还包括CSP。因为CSP在SAD外部(即SAD颗粒不包含CSP)，所以CSP不会降低SAD的T_g，并且在SDF中保留了SAD的物理稳定性有益效果。可以将SAD和CSP一起配制成SDF，SDF包含比不包含本文公开的SAD的参比SDF更高负载量的活性剂。与参比SDF相比，较高的负载量使SDF的总体质量较小。例如，包含水溶性差的活性剂和HPCMAS-H的参比SAD的活性剂负载量可仅为35wt％，而包含水溶性差的活性剂和PMMAMA的SAD的活性剂负载量可为65wt％％。因此，如果希望制备包含100mg活性剂的片剂，其中片剂的50wt％是SAD，则参比SDF的质量可以为575g，而本文所公开的SDF的质量可以小得多，为300mg。

当水溶性差的活性剂是快速结晶剂时，本公开的组合物的增强的物理稳定性和增加的水溶性差的活性剂负载量是特别有利的。当在参比SDF中聚合物：活性剂的比例降低时，由于活性剂在更高的肠液pH值下结晶，当SDF进入肠道时生物利用度可能会降低。快速结晶剂经常在胃介质中很好地溶解，但是随后在进入肠道后溶出浓度迅速降低。与此相反，与省略CSP但在其他方面相同的基准组合物相比，本公开的口服药物组合物的一些实施方案提供了更好的体外性能。在某些实施方案中，预期本公开的口服药物组合物与基准组合物相比将提供优异的体内性能，例如更高的生物利用度以及维持过饱和的溶解的活性剂浓度，如下文更详细地讨论的。

III.口服药物组合物的制备

本公开的口服药物组合物的实施方案可以通过产生包含SAD和CSP的固体剂型的任何方法来制备。

在一些实施方案中，通过喷雾干燥形成SAD。喷雾干燥方法包括提供在溶剂中的包含水溶性差的活性剂和基质材料(例如，分散聚合物，如PMMAMA)的喷雾溶液，将喷雾溶液引入雾化器，将喷雾溶液雾化到腔室(chamber)中以形成液滴，将干燥气体引入腔室中以干燥液滴并形成包含SAD颗粒的粉末，并从腔室中收集粉末。在一些实施方案中，当基质材料是PMMAMA时，喷雾溶液包含至少2wt％、至少3wt％、至少4wt％或至少5wt％的PMMAMA，例如2-9wt％、3-9wt％、4-9wt％或5-9wt％的PMMAMA。溶剂可以选自甲醇，乙醇，丙酮和水的混合物，二氯甲烷和乙醇的混合物，二氯甲烷和甲醇的混合物，乙醇和水的混合物，甲醇和水的混合物，甲醇和丙酮的混合物，甲醇、丙酮和水的混合物，甲乙酮和水的混合物，或四氢呋喃和水的混合物。

在上述实施方案的任一个或全部中，提供喷雾溶液可以包括将水溶性差的活性剂和基质材料溶解在溶剂中。在一些实施方案中，将基质材料溶解在溶剂中，而水溶性差的活性剂部分地溶解或混悬在溶剂中。在上述实施方案的任一个或全部中，该方法还可包括将一种或多种赋形剂溶解在喷雾溶液中。在某些实施方案中，选择溶剂使得基质材料、水溶性差的活性剂和任选的赋形剂可溶于溶剂中。喷雾溶液中活性剂和/或非聚合物赋形剂的含量仅受喷雾干燥的实际考虑因素的限制，例如，活性剂/赋形剂的溶解度，喷嘴堵塞，充分干燥喷雾干燥液滴的能力等。在一些实施方案中，用于制备喷雾溶液的固体(基质材料、水溶性差的活性剂和任何任选的赋形剂)包含从至少35wt％的活性剂/赋形剂到最高95wt％的活性剂/赋形剂，例如35wt％至85wt％、35wt％至80wt％、或35wt％至70wt％的活性剂/赋形剂，剩余量(balance)的固体为基质材料。在上述实施方案的任一个或全部中，基于用于制备该喷雾溶液的固体和溶剂的质量计，喷雾溶液可具有的固体含量(基质材料、水溶性差的活性剂和任选的赋形剂)为3wt％至40wt％，例如3wt％至30wt％、3wt％至20wt％、或3wt％至15wt％。当基质材料是PMMAMA时，PMMAMA含量为2-9wt％，如前所述。有利地，选择固体的浓度，使得不会自发地发生喷雾溶液结皮(skinning)。在一实施方案中，固体完全溶解在溶剂中。在一独立的实施方案中，固体基本上溶解(即，至少90wt％的固体溶解)。在另一独立的实施方案中，将所有基质材料溶解，并将一部分活性剂和任选的赋形剂混悬在喷雾溶液中。在一些实施方案中，总固体含量为3-15wt％、3-12wt％或3-10wt％。

在上述实施方案的任一个或全部中，以工业规模，可以以至少3kg/hr的进料速度将喷雾溶液引入雾化器中。在一些实施方案中，喷雾溶液进料速度为至少6kg/hr、至少10kg/hr、至少12kg/hr、至少15kg/hr或至少18kg/hr。喷雾溶液的进料速度仅受实际考虑因素的限制，例如喷雾干燥设备的容量，喷嘴等。在一些示例中，喷雾溶液的进料速度为3kg/hr至450kg/hr，例如6-450kg/hr、10-450kg/hr、12-450kg/hr、15-450kg/hr或18-405kg/hr。可以以至少72kg/hr的流速将干燥气体引入腔室中。在一些实施方案中，干燥气体流速为至少75kg/hr、至少100kg/hr、至少125kg/hr或至少150kg/hr。在一些示例中，干燥气体流速是72kg/hr至2100kg/hr，例如75-2100kg/hr、100-2100kg/hr、125-2100kg/hr或150-2100kg/hr。在上述实施方案的任一个或全部中，可以选择喷雾溶液进料速度和干燥气体流速以提供至少为5的干燥气体流速(kg/hr)与喷雾溶液进料速度(kg/hr)之比。在一些实施方案中，干燥气体流速与喷雾溶液进料速度的比率为至少5至16，或至少8至16。喷雾干燥领域的普通技术人员理解上述参数取决于喷雾干燥设备及其容量。较小的喷雾干燥器通常进料速度和流速较低。例如，在较小的实验室规模下，可以以至少1kg/hr的进料速度(例如1-7kg/hr的进料速度)将喷雾溶液引入雾化器中，同时干燥气流流速为30-35kg/hr。在某些情况下，干燥气体流速与喷雾溶液气体流速之比可以在5-25的范围内。

在上述实施方案的任一个或全部中，雾化器可以是压力喷嘴或双流体喷嘴。在一些实施方案中，压力喷嘴是压力旋流喷嘴。

在上述实施方案的任一个或全部中，当将干燥气体引入腔室中时，其温度可以是＜165℃。在一些实施方案中，当将干燥气体引入腔室时，其温度为≤160℃、≤150℃、≤125℃或≤100℃。在一些示例中，当将干燥气体引入腔室时，其温度为70-160℃、80-160℃、90-160℃、95-160℃、95-150℃或95-125℃。合适的干燥气体包括不与基质材料、活性剂、溶剂和喷雾溶液中存在的任何其他组分(例如，赋形剂)发生反应的气体。示例性的干燥气体包括但不限于氮气、氩气和氦气。在一些实施方案中，干燥气体是氮气。在一实施方案中，基质材料包括PMMAMA，溶剂包括甲醇，并且当干燥气体引入到腔室中时，干燥气体的温度＜165℃。在一独立的实施方案中，基质材料包括PMMAMA，溶剂包括丙酮，并且当干燥气体引入腔室中时，干燥气体的温度≤100℃。

在上述实施方案的任一个或全部中，在腔室的出口处的干燥气体的温度可以是＜55℃。在一些实施方案中，出口处的干燥气体的温度是环境温度到＜55℃，或环境温度到＜50℃。在某些实施方案中，腔室出口处的干燥气体的温度比引入腔室中时的干燥气体的温度低至少50℃。

在上述实施方案的任一个或全部中，可以将SAD与CSP和任选的一种或多种赋形剂混合以形成混合物。混合方法包括物理方法，以及制粒和包衣方法。示例性的混合方法包括制粒、对流混合、剪切混合、扩散混合或研磨。在一些实施方案中，混合物通过干法制粒、湿法制粒、辊压/碾磨或其任意组合形成。选择混合条件以避免形成活性剂、基质材料和CSP的分子分散体。在一实施方案中，通过将SAD、CSP和任选的一种或多种赋形剂共制粒(co-granulating)来进行混合。在一独立的实施方案中，将SAD、CSP和任何赋形剂混合，进行辊压以提供压缩的条带(compressed ribbon)，然后将压缩的条带研磨以提供包含SAD、CSP和任何赋形剂的颗粒。在一些实施方案中，混合物包括(i)包含SAD颗粒、CSP颗粒和任选的一种或多种IG赋形剂的颗粒内共混物，和(ii)任选的一种或多种颗粒外赋形剂。然后将混合物形成为SDF。在一实施方案中，如药学领域中已知的，将混合物模制或压缩以提供片剂或囊片。在一独立的实施方案中，将混合物填充到胶囊壳中以提供胶囊。

在另一独立的实施方案中，将SAD的一层或多层和CSP的一层或多层压缩以形成片剂或囊片。一种或多种赋形剂可以被包括在SAD层、CSP层或两者中。在又一独立的实施方案中，形成包含SAD和任选的一种或多种赋形剂的压缩片芯，并用包含CSP的层进行包衣。

在另一独立的实施方案中，将SAD颗粒和任选的一种或多种赋形剂填充到包含CSP的胶囊壳中。胶囊壳还可包含药学领域已知的其他组分，例如增塑剂、胶凝助剂、助流剂、润滑剂、乳化剂等。

在上述实施方案的任一个或全部中，口服药物组合物可包含SDF和在SDF外表面上的包衣层。在一些实施方案中，包衣层是肠溶包衣。在某些实施方案中，包衣层包含选自润滑剂、助流剂、颜料、着色剂、消泡剂、抗氧化剂、蜡及其混合物的至少一种添加剂。可以通过药学领域已知的任何合适方法来施加包衣层，包括但不限于喷雾包衣(spray coating)(例如，在流化床包衣机或锅式包衣机中)、浸蘸包衣(dip)、流化床沉积等。

IV.口服药物组合物的用途

将本公开的口服药物组合物的实施方案施用于受试者(例如人或动物)以递送水溶性差的活性剂。在一些实施方案中，本公开的口服药物组合物表现出a)良好的物理稳定性(例如，相对于活性剂相分离/结晶)，b)快速崩解/溶出度，c)过饱和活性剂的维持，d)高活性剂负载量，或其任何组合。有利地，口服药物组合物的某些实施方案使用较小或较少的剂量单位提供水溶性差的活性剂的改善的口服生物利用度，例如，可能需要更少的SDF或较少的SDF来提供所需剂量的水溶性差的活性剂。

在上述实施方案的任一个或全部中，当将SDF引入使用环境中时，其可提供的水溶性差的活性剂的初始浓度超过水溶性差的活性剂的平衡浓度，即过饱和浓度，而CSP会减慢初始活性剂浓度降至平衡浓度的速率。

本公开的SAD的一些实施方案，在添加到使用环境(例如，胃到肠转移溶出度测试(gastric to intestinal transfer dissolution test))中时，提供了在模拟肠液pH 6.5“SIF”中的浓度时间曲线(AUC)下的溶出面积，其是基准组合物的AUC的至少75％、至少90％或至少100％，该基准组合物包括SAD，该SAD包含CSP和水溶性差的活性剂但不包含PMMAMA，其中本发明的组合物的SAD中的活性剂负载量比基准SDF的SAD中的活性剂负载量大至少25％、大至少40％、大至少60％、大至少75％或大至少90％。本公开的组合物的SAD至少与基准组合物的SAD一样在物理上稳定(例如，通过加速稳定性研究确定的)。在一些实施方案中，当将本公开的组合物的SDF添加至在USP崩解装置中的0.01N HCl中时，本公开的组合物的SDF的崩解时间为≤10分钟，例如≤5分钟、≤3分钟或≤2分钟。崩解时间可以在5秒至10分钟、5秒至5分钟、5秒至3分钟或5秒至2分钟的范围内。

本公开的SDF的一些实施方案，在被添加到使用环境(例如，胃到肠转移溶出度测试)中时，提供了在模拟肠液pH 6.5“SIF”中的浓度时间曲线(AUC)下的溶出面积，其是基准SDF的AUC的至少75％、至少90％或至少100％，其中本公开的组合物的SDF和基准组合物的SDF包含相同量的CSP(例如，在±5％内)，但本公开的组合物的SDF中的活性剂负载量比基准组合物的SDF中的活性剂负载量高至少25％、高至少40％、高至少60％、高至少75％或高至少90％。基准SDF包括(i)SAD，该SAD包含活性剂和CSP，但不包含PMMAMA，以及(ii)在SAD外部的其他赋形剂，但不包含CSP。本公开的SDF的实施方案包括(i)包含活性剂和PMMAMA但不包含CSP的SAD，以及(ii)CSP和在SAD外部的其他赋形剂。本公开的组合物的SAD至少与基准组合物的SAD一样在物理上稳定(例如，通过加速稳定性研究确定)。在一些实施方案中，当将本公开的组合物的SDF添加至在USP崩解装置中的0.01N HCl中时，本公开的组合物的SDF的崩解时间为≤10分钟，例如≤5分钟、≤3分钟或≤2分钟。崩解时间可以在5秒至10分钟、5秒至5分钟、5秒至3分钟或5秒至2分钟的范围内。在某些实例中，本公开的组合物的SDF的崩解时间可以等于或小于基准组合物的SDF的崩解时间。

本公开的SDF的一些实施方案，在被添加到使用环境(例如，如下面的方法部分中所述的胃到肠转移溶出度测试)中时，提供了在模拟肠液pH 6.5“SIF”中的浓度时间曲线(AUC)下的溶出面积，其是基准SDF的AUC的至少75％、至少90％或至少100％，其中本公开的组合物的SDF包含的CSP：药物比率小于基准组合物的SDF的CSP：药物比率(例如，本公开的SDF的CSP：药物比率比基准SDF的CSP：药物比率小至少40％、至少50％、至少70％或至少90％)，但是本公开的组合物的SDF中的活性剂负载量比基准组合物的SDF中的活性剂负载量高至少25％、高至少40％、高至少60％、高至少75％或高至少90％。基准SDF包括(i)SAD，该SAD包含活性剂和CSP，但不包含PMMAMA，以及(ii)在SAD外部的其他赋形剂，但不包含CSP。本公开的SDF的实施方案包括(i)SAD，该SAD包含活性剂和PMMAMA但不包含CSP，以及(ii)CSP和在SAD外部的其他赋形剂。本公开的组合物的SAD至少与基准组合物的SAD一样在物理上稳定(例如，通过加速稳定性研究确定)。在一些实施方案中，本公开的组合物的SDF在添加到在USP崩解装置中的0.01N HCl中时，本公开的组合物的SDF的崩解时间为≤10分钟，例如≤5分钟、≤3分钟或≤2分钟。崩解时间可以在5秒至10分钟、5秒至5分钟、5秒至3分钟或5秒至2分钟的范围内。在某些实例中，本公开的组合物的SDF的崩解时间可以等于或小于基准组合物的SDF的崩解时间。

在本公开的SDF的上述实施方案中任一个或全部中，当将本公开的SDF添加到使用环境(例如，胃到肠转移溶出度测试)中时，可以提供在模拟肠液pH 6.5“SIF”中的浓度时间曲线(AUC)下的溶出面积，其是对照组合物的SDF的AUC的至少125％、至少150％、至少200％、至少400％或至少600％，对照组合物包含在SDF中的相同的SAD(例如活性剂和PMMAMA，但不包含CSP)但不包含CSP，其中本公开的组合物中SAD的wt％等于对照组合物的SDF中的SAD的wt％，并且本公开的组合物的SDF中的活性剂负载量等于对照组合物的SDF中的活性剂负载量。

在本公开的SDF的上述实施方案中任一个或全部中，当将本公开的SDF添加到使用环境(例如，胃到肠转移溶出度测试)中时，可以提供在模拟肠液pH 6.5“SIF”中的浓度时间曲线(AUC)下的溶出面积，其是对照组合物的SDF的AUC的至少125％、至少150％、至少200％、至少300％或至少400％，对照组合物包括SAD，该SAD包含水溶性差的活性剂和CSP但不包含PMMAMA，其中本公开的组合物中SAD中活性剂的wt％等于对照组合物中SAD的wt％，本公开的组合物的SDF中的SAD的wt％等于对照组合物的SDF中SAD的wt％，本公开的组合物的SDF中的CSP的wt％等于对照组合物的SDF中的CSP的wt％，以及本公开的组合物的SDF中的活性剂负载量等于对照组合物的SDF中的活性剂负载量。本公开的组合物的SAD比对照组合物的SAD在物理上更稳定(例如，通过加速稳定性研究确定的)。在一些实施方案中，本公开的组合物的SDF在添加到USP崩解装置中的0.01N HCl中时，本公开的组合物的SDF的崩解时间为≤10分钟，例如≤5分钟、≤3分钟或≤2分钟。崩解时间可以在5秒至10分钟、5秒至5分钟、5秒至3分钟、或5秒至2分钟的范围内。在某些实例中，本公开的组合物的SDF的崩解时间可以等于或小于基准组合物的SDF的崩解时间。

IV.代表性实施方案

在以下编号的条款中示出了本公开的口服药物组合物的代表性的非限制性实施方案。

1.一种包含固体剂型(SDF)的口服药物组合物，所述SDF包括：固体无定形分散体(SAD)，其包含水溶性差的活性剂和基质材料，所述基质材料包含聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)](PMMAMA)，所述PMMAMA具有如通过差示扫描量热法测得的，在<5％相对湿度下≥135℃的玻璃化转变温度T_g；和维持浓度的聚合物(CSP)，其中所述CSP不是PMMAMA，所述CSP不分散在所述SAD中，并且所述SAD为所述SDF的至少35wt％。

2.根据条款1所述的口服药物组合物，其中所述CSP包含醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVPVA)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、或其组合。

3.根据条款1或条款2所述的口服药物组合物，其中所述水溶性差的活性剂的熔融温度T_m与玻璃化转变温度T_g之比率≥1.3、≥1.35或≥1.4，并且LogP≤10。

4.根据条款1-3中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SAD具有的活性剂负载量为至少35wt％、至少40wt％、至少50wt％、至少60wt％、至少70wt％、或甚至至少75wt％。

5.根据条款4所述的口服药物组合物，其中所述SAD为所述SDF的至少40wt％，所述SDF的至少50wt％，所述SDF的至少60wt％或所述SDF的甚至至少70wt％。

6.根据条款1-5中任一项所述的口服药物组合物，其中所述CSP为所述SDF的至少5wt％，所述SDF的至少10wt％，所述SDF的至少20wt％，或所述SDF的甚至至少25wt％。

7.根据条款1-6中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SAD和所述CSP合计为所述SDF的至少50wt％，所述SDF的至少60wt％，所述SDF的至少70wt％，所述SDF的至少80wt％，或所述SDF的甚至至少90wt％。

8.根据条款1-7中任一项所述的口服药物组合物，其中所述CSP与所述活性剂的比例为0.4：1至5：1、0.5：1至3：1、或甚至0.8：1至2：1。

9.根据条款1-8中任一项所述的口服药物组合物，其中所述PMMAMA具有的游离羧基与酯基之比为1：0.8至1：2.2。

10.根据条款1-9中任一项所述的口服药物组合物，其中SAD的至少95％的颗粒具有＜10的长宽比。

11.根据条款1-10中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SAD还包含至少一种赋形剂。

12.根据条款1-11中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SDF包括：颗粒状共混物，其包含SAD颗粒和CSP颗粒；或颗粒内共混物，其中个体颗粒包含SAD颗粒和CSP颗粒。

13.根据条款12所述的口服药物组合物，其中所述颗粒内共混物的至少一些个体颗粒包括SAD颗粒、CSP颗粒和一种或多种颗粒内赋形剂。

14.根据条款12或条款13所述的口服药物组合物，其中所述SDF还包含一种或多种颗粒外赋形剂。

15.根据条款1-14中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SDF是压制的片剂或囊片，其中将所述SAD和CSP共混并压制以形成所述片剂或囊片。

16.根据条款1-14中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SDF是包含压制的SAD颗粒和包含所述CSP的外包衣层的压制的片剂或囊片。

17.根据条款1-14中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SDF是包含胶囊壳和包含SAD和CSP的填充物的胶囊。

18.根据条款1-14中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SDF是胶囊，其包括包含CSP的胶囊壳和包含SAD的填充物。

VI.实施例

通用方法

溶出性能：使用具有光纤紫外探针检测(Rainbow^TM,Pion,Billerca,MA)的USP 2溶出度仪(Vankel VK 7000，安捷伦，加利福尼亚州圣克拉拉)，评估片剂和混悬液在胃到肠转移溶出度试验中的溶出性能。在实验之前，通过将等分的已知量的API储备液(10-15mg/mL厄洛替尼的甲醇溶液或10-15mg/mL泊沙康唑的95/5THF/H₂O溶液)分装到保持在37±2℃的50-100mL的模拟胃液(SGF)(其由0.01N HCl组成，pH 2.00)或者模拟的肠液(SIF)(其由67mM的在pH 6.50的磷酸钾+0.5wt％的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末(Biorelevant.com，伦敦，英国)组成)中，为每个UV探针(路径长度2mm)建立独特的校准曲线。在制定标准以维持过饱和的厄洛替尼溶液时，将HPMC E3添加到SIF溶液中。开始定量配料时，将一片片剂添加到容纳于500ml USP 2溶出容器中的200mL SGF中，以获得500μg/mL厄洛替尼的标称剂量浓度。将样品以75rpm的速度搅拌，并通过使水循环通过安装在USP 2溶出度仪上的加热块保持在37℃。在0-550μg/ml的校准范围内，使用386-396nm的波长范围(二阶导数光谱)，通过UV探针，对在SGF中的溶出性能进行了30分钟的监测。30分钟后，将200ml的在pH 6.55的134mM磷酸盐+1.0wt％的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末添加到溶出容器中，以获得在400mlSIF中的最终剂量浓度为250μg/mL。在90分钟的过程中，对于厄洛替尼使用366-376nm的波长范围(二阶导数光谱)和0–290μg/mL的校准范围，或对于泊沙康唑使用266-272nm的波长范围(二阶导数光谱)和0–160μg/mL的校准范围，监测在SGF中的溶出性能。使用SIF中的溶出曲线，使用梯形法计算曲线下面积。

崩解性能：在USP(参见通用章节<701>)崩解设备(ZT-71崩解测试仪，Erweka，Heusenstamm，德国)中对片剂的崩解性能进行了评估，该设备由装在1000毫升低型烧杯中的篮架组件(basket-rack assembly)组成。在篮架组件内的六个试管之一内分别放置片剂各一片。然后将盘添加到每个片剂的顶部。向烧杯中加入750ml 0.01N盐酸作为浸没流体(immersion fluid)，保持在37±2℃。为了开始测试，篮架组件以恒定的频率自动在浸没流体中上升和下降如USP<701>规定的固定距离。将该设备自动检测到的盘接触管底部的金属筛网时的时间(例如，片剂已充分破碎成碎片并掉落通过该金属筛网)称为崩解时间。

加速稳定性研究：将样品存储在高温和高湿度条件下，以增加材料中发生的物理变化的速率，从而模拟在典型的存储环境中较长的存储间隔。将每种材料约100mg转移到4mL玻璃小瓶中。然后将每个小瓶用穿孔的铝箔覆盖，并转移至温度/湿度受控的烘箱(Environmental Specialties lnc.，型号ES2000)中，温度为50℃，相对湿度为75％，并使其静置7天、14天和28天。测试的其他条件包括40℃/75％RH和50℃/45％RH。然后将样品从烘箱中取出并转移到真空干燥器中长达18小时，以从样品中去除吸附的水。然后将样品从真空干燥器中取出并盖紧并保存在5℃下。在这种储存之前和之后，使用SEM和pXRD分析结晶度并使用DSC分析T_g，以评估分散体的稳定性。

差示扫描量热法(DSC)：使用TA Instruments Q2000调制差示扫描量热仪(TAInstruments-Waters L.L.C，New Castle，DE)对样品进行分析，以确认它们是均匀的，如通过单玻璃化转变温度(T_g)所证明的那样。将样品制成松散粉末，装入Tzero锅(TAInstruments)中，并在<5％RH下平衡至多18小时。然后将样品用密封盖卷边压制(crimp)，并以调制模式运行：扫描速率2.5℃/min，调制±1.5℃/min，和扫描范围-20至200℃。

扫描电子显微镜(SEM)检查法：如下文所述的使用SEM分析，在材料暴露于升高的温度和湿度之前和之后，评估材料中是否存在晶体以及颗粒形状和形态的变化。将大约0.5mg的样品安装到带有2面碳带的铝台(aluminum stub)中。以Au/Pd载物台在15mV下将样品溅射涂覆(Hummer溅射系统，型号6.2，Anatech Ltd.)10分钟，并通过SEM进行研究。老化前的样品通常表现为球形或塌陷的球形，其具有光滑的表面和圆润的表面。指示物理不稳定性的颗粒外观变化包括：个体颗粒融合在一起、表面纹理变化、总体颗粒形状变化以及颗粒中直边的出现(表明可能的结晶度)。

粉末X-射线衍射(PXRD)：使用配备有Cu-Kα源的Rigaku MiniFlex600 X-射线衍射仪(Rigaku，The Woodlands，TX)进行粉末X-射线衍射来分析样品，以确认它们是无定形的，如X-射线图中没有清晰的布拉格衍射峰所证明的那样。扫描速度设置为2.5°/min，步长为0.02°，扫描范围为3°到40°2θ。

实施例1

厄洛替尼的高载药量剂型(HLDF)

厄洛替尼是一种快速结晶剂，当以无定形形式包含在高载药量的SDF中时，物理稳定性差。厄洛替尼的常见剂量为150毫克/天(非小细胞肺癌)和100毫克/天(胰腺癌)。厄洛替尼具有以下测量的性质：Log P 2.8，pKa(碱)5.3，在0.5％模拟肠液(SIF)中的结晶溶解度为3μg/mL，在胃缓冲液(GB)中的结晶溶解度为182μg/mL，在0.5％的SIF中的无定形溶解度为～380μg/mL，T_m为157℃，T_g为39℃，T_m/T_g(K/K)1.4。

通过将厄洛替尼和分散聚合物(PMMAMA或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯H级)以所需的厄洛替尼与聚合物的比例(固体负载量为3％)溶解在甲醇中制备喷雾溶液。在定制的喷雾干燥器(适用于批量为0.5-200克)上以45-50℃的出口温度和150-160℃的入口温度对溶液进行喷雾干燥，该喷雾干燥器可以使用压力旋流Schlick 2.0喷嘴(Düsen-SchlickGmbH，德国Untersiemau)以高达35kg/hr的干燥气体流速运转。在喷雾干燥操作之后，将经喷雾干燥的分散体放置在35-40℃下的Gruenberg Benchtop Lab干燥器(ThermalProduct Solutions,New Columbia,PA)中>18小时，以除去残留的溶剂。

如表1(图1)所示制备包含100mg厄洛替尼的片剂组合物1-6，其中SAD＝喷雾干燥的固体无定形分散体，DL＝载药量，H＝HPMCAS-HF，“外部H”是指SAD外部的HPMCAS-HF。所述片剂包含如表2(图2)所示的赋形剂。赋形剂为

PH-101微晶纤维素(填充剂，可购自DuPont Nutrition&Health)和乳糖310(Lactose 310，填充剂，可购自UPI Chem.,Somerset,NJ)的1：1共混物，Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠，崩解剂，可购自DuPontNutrition&Health)，

气相二氧化硅(填充剂，可购自Cabot Corporation,Alpharetta,GA)和硬脂酸镁(MgSt；润滑剂)。

通过制备(i)、(ii)和(iii)的颗粒内(IG)共混物来制备片剂组合物：(i)为喷雾干燥的SAD，其包含厄洛替尼和分散聚合物(PMMAMA(即，

L100聚合物，以下简称“PMMAMA-1”；或HPMCAS-H))，如表1所示；(ii)为HPMCAS-HF(组合物3和4除外)；和(iii)为如表2所示的IG赋形剂。然后将IG共混物与如表2所示的颗粒外(EG)赋形剂共混，并压制成片剂。

如方法中所述的，评估片剂组合物的溶出性能和崩解时间(在0.01N HCl中)。结果示于表3和图3。基于活性剂的质量和0.01N HCl的体积，在溶出度试验的胃部分期间的最大可能溶出浓度为500μg/mL。通过将基准片剂中35:65的厄洛替尼：HPMCAS-H SAD的百分比增加至70％来制备另外的阴性对照(表3中未显示)，以提供包含25wt％的厄洛替尼的400mg片剂。该片剂组合物具有非常长的崩解时间(＞1h)和差的溶出性能(未显示)。

表3

实施例2

具有厄洛替尼的HLDF的制备研究

通过两种不同方法配制根据组合物1和2(表1和2；图1和2)的片剂。实施例1中描述了第一种方法。简要地，将SAD、HPMCAS-HF和IG赋形剂合并以形成IG共混物。然后将IG共混物与EG赋形剂混合并压制成片剂。在第二种方法中，将SAD和IG赋形剂合并以形成IG共混物。然后将IG共混物与EG赋形剂和HPMCAS-HMP(中等粒度等级，Shin-Etsu AQOAT等级：AS-HMP)混合，并压制以形成片剂。因此，这两种方法在IG共混物(内部)或IG共混物外部的HPMCAS等级(细或中等粒度)和HPMCAS的位置方面有所不同。制剂总结在表4中。

表4

*内部(IG共混物中的HPMCAS)或外部(颗粒外的HPMCAS)

如方法中所述的，评估片剂的溶出性能。结果示于图4(300mg片剂)和图5(400mg片剂)。结果表明获得了相似的体外性能，并且CSP可以包含在IG共混物中或在IG共混物的外部，具有相似的体外效果。

实施例3

具有厄洛替尼和PMMAMA-1或HPMCAS-H的SDD的物理稳定性

制备了包含不同载药量(厄洛替尼)和分散聚合物(HPMCAS-H或PMMAMA-1)的喷雾干燥分散体，并按照方法中所述的，进行了加速物理稳定性研究。PMMAMA-1中的载药量的范围为25-75wt％，HPMCAS-H中的载药量的范围为25-60wt％。在稳定性研究中，将SAD放置在设置为指定的温度和相对湿度的腔室内的敞开容器中。在第0、1、2和4周从腔室中取出SDD样品，并通过以下方式进行评估：

·差示扫描量热法(DSC)来测量玻璃化转变温度(T_g)和潜在的结晶或熔化事件；

·粉末X-射线衍射(PXRD)，用于测量结晶度的存在(低至约3％的样品质量)；和

·扫描电子显微镜(SEM)检查法，以检测SAD的形态、熔融的视觉变化，和/或晶体的存在。

结果的总结在表5中给出，其中DL＝载药量，RH＝相对湿度。实施例16-19是不包含PMMAMA的基准组合物。

表5

结果表明，在载药量最高达到至少65wt％时，包含PMMAMA-1的喷雾干燥的SAD保持稳定(即药物保持无定形)至少4周。包含HPMCAS-H的基准SAD在载药量最高达到35wt％的情况下保持稳定至少4周；然而，在50-60wt％的载药量下，基准SAD在研究条件下仅1周后就表现出不稳定。因此，与基准分散聚合物HPMCAS-H相比，PMMAMA在更高的载药量下具有优异的稳定性。

图6是显示出SAD的玻璃化转变温度T_g随相对湿度(RH)变化的图；EUD

L100PMMAMA聚合物。

L100PMMAMA的T_g为191℃；HPMCAS-H的T_g为121℃。结果表明，在给定的载药量和％RH下，基于PMMAMA的SAD的T_g值高于基于HPMCAS-H的SAD。结果还显示，当RH为75％时，具有载药量为50wt％(组合物18)和60wt％(组合物19)的基于HPMCAS-H的SAD的T_g值小于加速稳定性储存温度(40℃)，这说明了这些SAD的稳定性差。相比之下，在75％RH，基于

L100 PMMAMA的SAD(组合物12、13、15)的T_g值均大于加速稳定性储存温度(40℃)，从而为基于PMMAMA的SAD提供了更高的储存稳定性。

实施例4

具有厄洛替尼和PMMAMA-1或PMMAMA-2的HLDF

用厄洛替尼在PMMAMA-1或PMMAMA-2(

S100聚合物)中制备HLDF。在每种HLDF中，喷雾干燥的SAD中的药物载量为65wt％，CSP为掺入颗粒内共混物中的HMCAS-HF。

表6

聚合物	干燥T<sub>g</sub>(℃)	酸含量(mol/100g)
			PMMAMA-1	191	0.54
PMMAMA-2	172	0.35
			HPMCAS-L,-M,-H	121	0.15,0.11,0.06

如表7(图7)所示制备包含33wt％药物和25wt％药物的片剂，其中H＝颗粒内HPMCAS-HF。赋形剂是表2(图2)中公开的用于组合物1(33wt％药物)和2(25wt％药物)的赋形剂。

如方法中所述的，进行崩解和溶出测试。崩解结果示于表8。组合物3是基准575mg片剂，包括17wt％的活性剂(参见表1)。体外溶出结果示于图8和9中：PMMAMA-1(

L100)(图8)，PMMA-2(

S100)(图9)。

表8

结果显示，在测试的肠道部分(30分钟后)中，具有PMMAMA-1和PMMAMA-2的HLDF与基准组合物具有相似的崩解时间和相似的性能。

如方法中所述的，在50℃和75％RH下进行加速稳定性测试。将包含在HPMCAS-H中的35wt％厄洛替尼的参比SAD用作对照。结果总结在表9中。从物理稳定性的角度来看，在SAD中厄洛替尼的负载量为65wt％时，

S100聚合物(PMMAMA-2)劣于

L100聚合物(PMMAMA-1)。

表9

图10是显示出SAD的玻璃化转变温度(T_g)随相对湿度(RH)的变化的图。结果表明，在所有评估的RH条件下，用

L100 PMMAMA(具有1：1的羧基与酯基比例)制备的基于PMMAMA的SAD具有比用

S100 PMMAMA(具有1：1的羧基与酯基比例)制备的SAD更高的T_g值。

实施例5

具有泊沙康唑的高载药量剂型(HLDF)

泊沙康唑是一种快速结晶剂，当其以无定形形式包含在高载药量的SDF中时，物理稳定性差。泊沙康唑片剂的剂量为300毫克/天，其中在第一天的附加负载剂量(loadingdose)为300毫克，用于预防由于严重免疫功能低下而极易发生侵袭性曲霉菌和念珠菌感染的患者的这些感染疾病，例如患有移植物抗宿主病(GVHD)的造血干细胞移植(HSCT)接受者或患有血液系统恶性肿瘤伴随化疗导致长期中性粒细胞减少症的患者。泊沙康唑具有以下性质：Log P 4.5，pKa(碱)4.5，在0.5％模拟肠液(SIF)中的结晶溶解度为2.2μg/mL，在胃缓冲液(GB)中的结晶溶解度为33μg/mL，在0.5％SIF中的无定形溶解度为～55μg/mL，T_m为168℃，T_g为59℃，T_m/T_g(K/K)1.3。

通过将泊沙康唑和分散聚合物(PMMAMA或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯H级)以所需的泊沙康唑与聚合物的比例(固体负载量为4％)溶解在18/15(w/w)二氯甲烷/甲醇中来制备喷雾溶液。在定制的喷雾干燥器(适用于批量为0.5-200克)上以35-40℃的出口温度和90-100℃的入口温度对溶液进行喷雾干燥，该喷雾干燥器可以使用压力旋流Schlick 2.0喷嘴(Düsen-SchlickGmbH，德国Untersiemau)以高达35kg/hr的干燥气体流速运转。在喷雾干燥操作之后，将经喷雾干燥的分散体放置在30-35℃下的Gruenberg Benchtop Lab干燥器(Thermal Product Solutions,New Columbia,PA)中>18小时，以除去残留的溶剂。

如表10(图11)所示制备包含100mg泊沙康唑的片剂组合物24-27，其中SAD＝喷雾干燥的固体无定形分散体，DL＝载药量，H＝HPMCAS-HF，“外部H”是指SAD外部的HPMCAS-HF。片剂包含如表11(图12)所示的赋形剂。赋形剂为

PH-101微晶纤维素(填充剂，可购自DuPont Nutrition&Health)和乳糖310(填充剂，可购自UPI Chem.,Somerset,NJ)的1：1共混物，Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠，崩解剂，可购自DuPont Nutrition&Health)，

气相二氧化硅(填充剂，可购自Cabot Corporation,Alpharetta,GA)和硬脂酸镁(MgSt；润滑剂)。

通过制备(i)、(ii)和(iii)的颗粒内(IG)共混物来制备片剂组合物：(i)为喷雾干燥的SAD，其包含泊沙康唑和分散聚合物(PMMAMA(即

L100聚合物，以下简称“PMMAMA-1”)或HPMCAS-H)，如表10(图11)所示；(ii)为HPMCAS-HF(组合物3和4除外)；和(iii)为如表11(图12)所示的IG赋形剂。然后将IG共混物与表2中所示的颗粒外(EG)赋形剂共混并压制成片剂。

如方法中所述的，评估片剂组合物的溶出性能和崩解时间(在0.01N HCl中)。将泊沙康唑片剂的体外溶出曲线与作为额外的阴性对照的可商购获得的结晶泊沙康唑混悬液

(每毫升40mg，Merck&Co.,Inc.)进行比较。为了获得100mg的泊沙康唑剂量，将2.5ml的Noxafil混悬液添加到溶出容器中。结果示于表12和图13中。

表12

实施例6

具有泊沙康唑和PMMAMA-1或HPMCAS-H的喷雾干燥分散体的物理稳定性

制备了包括不同载药量(泊沙康唑)和分散聚合物(HPMCAS-H或PMMAMA-1)的喷雾干燥分散体，并按照方法中所述的，进行了加速物理稳定性研究。PMMAMA-1中的载药量的范围为50-85wt％，HPMCAS-H中的载药量的范围为35-75wt％。在稳定性研究中，将SAD放置在设置为指定的温度和相对湿度的腔室内的敞开容器中。

在第0、1、2和4周从腔室中取出SDD样品，并通过以下方式进行评估：

·差示扫描量热法(DSC)来测量玻璃化转变温度(T_g)和潜在的结晶或熔化事件；

·粉末X射线衍射(PXRD)，用于测量结晶度的存在(低至约3％的样品质量)；和

·扫描电子显微镜(SEM)检查法，以检测SAD的形态、熔融的视觉变化，和/或晶体的存在。

结果的总结在表13中给出，其中DL＝载药量，RH＝相对湿度。实施例30-32是不包含PMMAMA的基准组合物。

表13

结果表明，在载药量最高达到至少85wt％的情况下，包含PMMAMA-1的喷雾干燥的SAD保持稳定(即，药物保持无定形)至少4周。包含HPMCAS-H的基准SAD在载药量最高达到50wt％的情况下保持稳定至少4周。但是，在载药量为50wt％的情况下，基准SAD在研究条件下4周后表现出最小的颗粒聚集。在75wt％的药物载量下，基准SAD在研究条件下一周后表现出颗粒熔融和结晶。因此，与基准分散聚合物HPMCAS-H相比，PMMAMA在更高的载药量下具有优异的稳定性。

图14是显示出SAD的玻璃化转变温度T_g随相对湿度(RH)变化的图；EUD

L100PMMAMA聚合物。

L100 PMMAMA的T_g为191℃；HPMCAS-H的T_g为121℃。结果表明，在给定的载药量和％RH下，基于PMMAMA的SAD的T_g值高于基于HPMCAS-H的SAD。结果还显示，当RH为75％时，载药量为50wt％(组合物31)和75wt％(组合物32)的基于HPMCAS-H的SAD的T_g值小于加速稳定性储存温度(50℃)，这说明了这些SAD的稳定性差。相比之下，在75％RH，基于

L100PMMAMA的SAD(组合物27、28、29)的T_g值均大于加速稳定性储存温度(50℃)，从而为基于PMMAMA的SAD提供了更高的储存稳定性。

考虑到可以应用本公开的发明的原理的许多可能的实施方案，应当认识到，所示的实施例方案仅是本发明的优选示例，而不应视为限制本发明的范围。相反，本发明的范围由所附权利要求书限定。因此，我们要求所有落入这些权利要求的范围和精神内的发明作为我们的发明。

Claims (18)

1.一种包含固体剂型(SDF)的口服药物组合物，所述SDF包含：

固体无定形分散体(SAD)，其包含水溶性差的活性剂和基质材料，所述基质材料包含聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)](PMMAMA)，所述PMMAMA具有如通过差示扫描量热法测得的在<5％相对湿度下≥135℃的玻璃化转变温度T_g；和

维持浓度的聚合物(CSP)，

其中所述CSP不是PMMAMA，

所述CSP未分散在所述SAD中，以及

所述SAD至少为所述SDF的35wt％。

2.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述CSP包含乙酸羟丙基甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVPVA)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、或其组合。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的口服药物组合物，其中所述水溶性差的活性剂的熔融温度T_m与玻璃化转变温度T_g的比率≥1.3、≥1.35或≥1.4，并且LogP≤10。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SAD具有的活性剂负载量为至少35wt％、至少40wt％、至少50wt％、至少60wt％、至少70wt％、或甚至至少75wt％。

5.根据权利要求4所述的口服药物组合物，其中所述SAD为所述SDF的至少40wt％、所述SDF的至少50wt％、所述SDF的至少60wt％或甚至所述SDF的至少70wt％。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的口服药物组合物，其中所述CSP为所述SDF的至少5wt％、所述SDF的至少10wt％、所述SDF的至少20wt％，或甚至所述SDF的至少25wt％。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的口服药物组合物，其中，所述SAD和所述CSP合计为所述SDF的至少50wt％、所述SDF的至少60wt％、所述SDF的至少70wt％、所述SDF的至少80wt％、或甚至所述SDF的至少90wt％。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的口服药物组合物，其中所述CSP与所述活性剂的比例为0.4：1至5：1，0.5：1至3：1，或甚至0.8：1至2：1。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的口服药物组合物，其中所述PMMAMA具有的游离羧基与酯基的比例为1：0.8至1：2.2。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的口服药物组合物，其中，所述SAD的至少95％的颗粒具有＜10的长宽比。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SAD还包含至少一种赋形剂。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SDF包括：

颗粒状共混物，其包含所述SAD的颗粒和所述CSP的颗粒；或

颗粒内共混物，其中个体颗粒包含SAD颗粒和CSP颗粒。

13.根据权利要求12所述的口服药物组合物，其中所述SDF包括颗粒内共混物，并且所述颗粒内共混物的至少一些个体颗粒包括SAD颗粒、CSP颗粒和一种或多种颗粒内赋形剂。

14.根据权利要求12或权利要求13所述的口服药物组合物，其中所述SDF还包含一种或多种颗粒外赋形剂。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SDF是压制的片剂或囊片，其中将所述SAD和CSP共混并压制以形成所述片剂或囊片。

16.根据权利要求1至14中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SDF是包含压制的SAD颗粒和包含所述CSP的外包衣层的压制的片剂或囊片。

17.根据权利要求1-14中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SDF是包括胶囊壳和包含所述SAD和所述CSP的填充物的胶囊。

18.根据权利要求1-14中任一项所述的口服药物组合物，其中所述SDF是胶囊，所述胶囊包括包含所述CSP的胶囊壳和包含所述SAD的填充物。

Images