CN112105358A

CN112105358A - 非甾体盐皮质激素受体拮抗剂单独或组合用于治疗肌肉或神经肌肉疾病

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Publication number: CN112105358A
Application number: CN201980031542.6A
Authority: CN
Inventors: P·桑德纳; P·科尔科夫; I·马萨; S·布赖滕斯坦
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2018-05-11
Filing date: 2019-05-10
Publication date: 2020-12-18
Anticipated expiration: 2039-05-10
Also published as: JP2021523180A; US11439628B2; EP3566704A1; EP3790546A1; CN112105358B; US20210121447A1; CA3099614A1; WO2019215317A1

Abstract

本发明涉及非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(MR拮抗剂，MRA)单独或优选与sGC刺激剂和/或sGC活化剂组合，用于预防和/或治疗肌肉或神经肌肉疾病、尤其是用于治疗Duchenne型肌营养不良症(DMD)。

Description

非甾体盐皮质激素受体拮抗剂单独或组合用于治疗肌肉或神经肌肉疾病

本发明涉及非甾体盐皮质激素受体(MR)和盐皮质激素受体拮抗剂(MR拮抗剂，MRA)的药理学。具体地，本发明涉及MRA单独或组合(优选与sGC刺激剂和/或sGC活化剂组合)用于制备预防和/或治疗肌肉或神经肌肉疾病、尤其是用于治疗Duchenne型肌营养不良症(DMD)的药物的用途。

发明背景

Duchenne型肌营养不良症(DMD)是一种X连锁隐性疾病，每5000名新生人类男性中大约有1名患病，其中因为缺乏肌膜蛋白肌营养不良蛋白而导致骨骼肌和心肌退化。患有DMD的男性会患上心肌病，通常会在生命的30岁或40岁死亡。重要的是，DMD患者在左心室(LV)功能变得异常之前患上心肌病。因此，目前的指南建议，一旦存在明显的左心室收缩功能障碍，就应当给予已确定好的心力衰竭药物，如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。然而，尽管进行了这些治疗，但是在十几岁时也可能已经丧失行走能力，需要轮椅。呼吸困难和心脏病通常从20岁开始，目前的预期寿命约为30岁。对于肌营养不良症和DMD患者，尚无治愈方法，而且存在对改善和延长其寿命的重大的未满足的医疗需求。

环状核苷酸——环状腺苷单磷酸酯(cAMP)和环状鸟苷单磷酸酯(cGMP)——是几十年前发现的，其代表细胞内的最重要的第二信使通路之一。众所周知，细胞内cGMP池的调节对生理学和病理生理学具有重大影响，并且是药物干预的基本原理之一[Evgenov等人，Nat Rev Drug Discov.2006Sep；5(9)：755-68；Schmidt HH等人Handbook ofExperimental Pharmacology2009(19D]。

因此，已经批准将能够增加细胞内cGMP水平的硝酸盐和PDE5抑制剂(PDE5i)分别用于心绞痛和肺动脉高压(PAH)或勃起功能障碍(ED)的治疗。最近发现的sGC刺激剂可以通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)来克服硝酸盐和PDE5i所具有的明显的局限性。sGC刺激剂(如Riociguat)被批准用于治疗肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)，或处于用于治疗心力衰竭(HFrEF)的最后阶段III期临床开发中。而且，另外的sGC刺激剂正处于包括例如高血压(HTN)、慢性肾疾病(CKD)、系统性硬化症(SSc)、囊性纤维化(CF)、镰状细胞病(SCD)等临床开发的较早阶段和临床前研究中。sGC刺激剂的这种非常宽的治疗潜力巩固了用于各种疾病的非常有效且宽泛的药物干预策略。sGC刺激剂与非氧化的且含血红素的sGC的α亚基结合，导致NO非依赖性形成和细胞内cGMP的增加。另外，当NO与sGC结合时，sGC刺激剂增强对cGMP的NO效应[Stasch JP等人，Nature 2001，410：212-215；；Stasch JP and Hobbs AJ.Handb.Exp.Pharmacol.2009，191，277-308]。如果将血红素基团从可溶性鸟苷酸环化酶中移除，则剩余的不含血红素的酶的催化性基础活性不能再被sGC刺激剂刺激，也不再被NO刺激[Evgenov OV，Pacher P，Schmidt PM，Haskó G，Schmidt HH，Stasch JP.Nat Rev Drug Discov.2006Sep；5(9)：755-68]。该观察是很重要的，因为不含血红素且经氧化的形式的sGC优先存在于与缺血和缺氧状况以及氧化性应激相关的疾病中。当前的理解是在氧化性应激状况下，血红素基团的Fe²⁺铁原子被氧化成Fe³⁺，这使血红素基团与β-亚基的结合不稳定并且使酶不含血红素。随着BAY 58-2667(Cinaciguat)的发现，鉴定了一种新的化学物质，该物质能够激活化不含血红素的sGC。因此，BAY58-2667是此类sGC激活剂的原型。这些物质的共同特征是氧化的或不含血红素的酶的活化明显高于含血红素的酶，并且在与NO组合时它们对酶的活化具有加和作用[Evgenov等人，ibid.；J.P.Stasch等人，Br.J.Pharmacol.136(2002)，773；J.P.Stasch等人，J.Clin.Invest.116(2006)，2552]。最近，还发现了其他类的sGC活化剂，其化学结构不同，药代动力学和药效学特征不同，而且在器官分布上也不相同。

众所周知，通过sGC刺激剂增加cGMP，引起血管平滑肌细胞松弛和血压降低。然而，除血管扩张和靶向血管平滑肌细胞以外的其他作用方式仅被部分理解并且正在研究中。近年来，变得明显的是cGMP增加也可能对心肌细胞和骨骼肌细胞功能产生影响。此外，由NOS(NO-合酶)驱动的NO/cGMP系统的改变可能与神经肌肉疾病和肌营养不良的病理学有关。与此一致，其在先前已被报道，即NO供体和PDE5抑制剂在肌营养不良的非临床动物模型中显示出有益的作用[Thomas GD等人，PLoS One.2012；7(11)：e49350；Ramachandran J等人，Biochem J.2013Jan 1；449(1)：133-42；Thomas GD等人，Front Physiol.2013Dec 18；4：381；Adamo CM等人Proc Natl Acad Sci.2010Nov2；107(44)：19079-83；Percival JM等人，J Pathol.2012Sep；228(1)：77-87]或者即PDE5抑制剂治疗对Duchenne型肌营养不良症(DMD)[Nelson MD等人，Neurology.2014Jun 10；82(23)：2085-91]和Becker型肌营养不良症(BMD)[Martin EA等人，Sci Transl Med.2012Nov 28；4(162)：162ra155]的患者有益。然而，最近的临床试验得出了相互矛盾的结果，PDE5抑制剂治疗未能显示出对患者有益的效果[Leung DG等人，Ann Neurol.2014Oct；76(4)：541-9；Victor RG等人，Neurology.2017Oct 24；89(17)：1811-1820]，尽管临床前的结果(包括其中使用sGC刺激剂的临床前模型)是充满希望的(WO 2015/106268 A1)。这可能是由于这一事实，PDE5抑制剂和sGC刺激剂可能仅在产生足够的NO/cGMP(PDE5i)时以及在表达了足够的含血红素的sGC时是有效的。足够的内源性cGMP产生和含血红素的sGC的表达可能会在肌营养不良症中受损。另外，NO/cGMP/PDE轴的失调对于肌营养不良症的形成和发展仅起部分作用。其他途径也可能显著促成肌营养不良症的疾病表型和疾病严重程度。最近，IronwoodPharmaceuticals要求保护sGC刺激剂用于治疗DMD的用途(WO2015/106268 A1)，JohnsHopkins要求保护sGC活化剂用于治疗DMD的用途(WO 2014/190250 A1)。

醛固酮通过在远端肾单位的上皮中促进钠潴留和钾分泌，从而在维持流体和电解质稳态方面起着关键作用，因此有助于保持细胞外体积恒定，因而调节血压。除此之外，醛固酮对于心脏和血管系统的结构和功能具有直接作用，但是其潜在的机理还不能完全解释[R.E.Booth，J.P.Johnson，J.D.Stockand，Adv.Physiol.Educ.26(1)，8-20(2002)]。

醛固酮是在肾上腺皮质中形成的甾类激素。其产生在实质上是根据肾血流量而被间接调节的。肾血流量的任何减少都会引起肾脏中酶肾素释放到循环血液中。这继而激活血管紧张素II的形成，这一方面对动脉血管有收缩作用，但另一方面也刺激了肾上腺皮质中醛固酮的形成。因此，肾脏起着血压传感器的作用，从而间接地用作循环血液中的体积传感器，并通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统来抵消体积的严重损失，这通过一方面增加血压(血管紧张素II效应)并且另一方面通过增加肾脏中钠和水的重吸收来重新平衡血管系统的充盈状态(醛固酮效应)而实现。

该控制系统在病理上可能以多种方式受到损害。因此，肾血流量的慢性减少(例如，由于心力衰竭和由此引起的静脉系统中的充血的结果)会导致醛固酮的慢性过度释放。反过来，这紧接着血液量扩大，由此向心脏供入的体积量过大而使心脏衰弱增强。结果可能是伴有呼吸急促的肺部充血、四肢水肿的形成、腹水和胸腔积液；肾血流量进一步下降。另外，过度的醛固酮效应导致血液和细胞外液中钾浓度的降低。在先前原本已受到破坏的心肌中，如果出现了低于临界最低水平的偏差，则可能诱导致命结果的心律不齐。这很可能是心力衰竭患者中经常发生的心源性猝死的主要原因之一。

另外，还认为醛固酮是通常在心力衰竭中观察到的许多心肌重塑过程的原因。因此，醛固酮增多症是心力衰竭的发病机理和预后的关键部分，所述心力衰竭最初可能是由各种类型的损害例如心肌梗塞、心肌炎症或高血压引起的。这一假设得到了以下事实的支持：在通过使用MRA对患有慢性心力衰竭和心肌梗死后的患者进行的广泛临床研究中，总体死亡率明显降低[[B.Pitt，F.Zannad，W.J.Remme等人，N.Engl.J.Med.341，709-717(1999)；B.Pitt，W.Remme，F.Zannad等人，N.Engl.J.Med.348，1309-1321(2003)]。尤其是可以通过减少心源性猝死的发生率来实现这一目标。

醛固酮的作用由盐皮质激素受体介导，该盐皮质激素受体在靶细胞中具有细胞内定位。迄今为止，可用的MRA与醛固酮本身一样，具有基本的甾体结构。这类甾体拮抗剂的实用性受到它们与其他甾类激素受体的相互作用的限制，这在某些情况下会导致相当大的副作用，例如男子女性型乳房和阳萎，并且导致治疗的中断[M.A.Zaman，S.Oparil，D.A.Calhoun，Nature Rev.Drug Disc.1，621-636(2002)]。

对盐皮质激素受体更具选择性的有效的、非甾体MRA的使用提供了避免这种副作用的可能性，从而实现了明显的治疗优势。此外，与可用的甾体MRA相比，非甾体结构对于下游药理学作用至少具有两个重要影响：

1.)与甾体MRA螺内酯和依普利酮(eplerenone)相比，非甾体MRA finerenone是一种“庞大的”拮抗剂(

等人，2012)。“庞大的”非甾体MRA的结合可能会引起MR的C端激活功能2结构域中的螺旋12突出，因此与甾体MRA相比出现了转录辅因子的差异性募集(Amazit等人J Biol Chem.2015；290(36)：21876-89，Grune等人J CardiovascPharmacol.2016；67(5)：402-11；Grune等人Hypertension.2018；71(4)：599-608)。与甾体MRA相比，这种特异性辅助因子募集随后导致差异性基因表达谱(Grune等人J CardiovascPharmacol.2016；67(5)：402-11；Grune等人Hypertension.2018；71(4)：599-608)。

2.)非甾体的化学结构不仅会影响MR内的结合模式，而且尤其是决定了例如亲脂性和极性等的理化性质，这些性质对于血浆蛋白的结合、转运、组织渗透和分布有很大影响。例如，甾体MRA的亲脂性比非甾体MRA finerenone高6至10倍，而后者显示出比甾体MRA更高的极性(Kolkhof等人Curr Opin Nephrol Hypertens.2015；24(5)：417-24.)。使用[14C]标记的finerenone进行的定量全身放射自显影术表明finerenone在大鼠心脏和肾脏组织中的分布均衡，这与啮齿动物中螺内酯和依普利酮的各自分布方式形成鲜明对比(Kolkhof等人J Cardiovasc Pharmacol.2014；64(1)：69-78.)。综上所述，结构上不同的MRA可以导致不同的药理学。

使用肌营养不良蛋白缺陷型小鼠的临床前研究表明，在4至20周龄除了给予甾体MRA螺内酯外，还给予血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂赖诺普利(lisinopril)，这可有效地阻止正在进行的骨骼肌损伤，并且明显改善呼吸道和四肢产生的肌肉力量(Rafael-Fortney等人Circulation.2011；124(5)：582-588；Lowe等人，J Neuromuscul Dis.2016；3(3)：395-404).此外，在DMD男孩中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，在背景ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗中加入甾体MRA依普利酮可减轻左心室收缩功能的逐步衰退，这在12个月时由LV周向应变(一种收缩功能障碍的量度)确定[Raman等人，Lancet Neurology 2015Feb；14(2)：153-61]。

因此，本发明的一个目的是提供用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病的合适的化合物和化合物组合。而且，为了减少对小儿DMD患者的潜在的药物负担，需要用单一化合物替代两种药物例如ACE抑制剂或ARB与螺内酯或依普利酮(甾体MRA)。

已发现，甾体MRA单一疗法提供与之前用ACE抑制剂与甾体MRA螺内酯的组合疗法中所观察到的相似的结构和功能的改善，并且其可用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病，优选在被诊断为DMD的小儿群体的治疗和/或预防中。特别优选在被诊断为DMD的小儿群体的进展延迟中。已发现，非甾体盐皮质激素受体拮抗剂与sGC刺激剂和/或sGC活化剂的组合以协同方式起作用，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病，例如但不限于改善肌肉功能例如心脏肌肉、横纹肌肉和非横纹肌肉。

根据本发明，Finerenone单一疗法的结果支持了Finerenone用于小儿DMD患者的用途，因为药物的负担可以减少为一种单一化合物。

定义

术语“肌肉或神经肌肉疾病”是指影响肌肉和/或其直接神经系统控制的医学状况。它们可以是获得性起因或者遗传性起因。具体地，肌肉或神经肌肉疾病的特征在于例如Duchenne型肌营养不良症(DMD)、Becker型肌营养不良症(BMD)、先天性肌营养不良症、Miyoshi肌病、Emery-Dreifuss肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、肢带肌营养不良症、肌强直肌营养不良症、眼咽肌营养不良症、重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合症和Charcot-Marie-Tooth病。

大多数形式的肌肉或神经肌肉疾病的典型症状包括进行性肌肉消瘦、平衡差、眼睑下垂、萎缩、脊柱侧弯(脊柱和背部弯曲)、无法行走、频繁跌倒、蹒跚步态、小腿变形、可动度受限、呼吸困难、关节挛缩、心肌病、心律不齐和肌肉痉挛。

Duchenne型肌营养不良症(DMD)的主要症状是与肌肉萎缩相关的肌肉无力，首先受影响的是随意肌，尤其是臀部肌肉、骨盆区域肌肉、大腿肌肉、肩膀肌肉和小腿肌肉。肌肉无力也发生在手臂、颈部和其他区域，但在早期不会发生于身体下半部。小腿经常变大。症状通常在6岁之前出现，并且可能最早在婴儿期出现。身体上部肌肉的问题(例如肋间和膈膜)通常表现为呼吸困难。DMD的其他身体症状包括但不限于：走路、踩踏或跑步的笨拙方式(由于小腿肌肉的强直性增加，患者倾向于用脚的前半部分走路；脚趾走路是对膝伸肌无力的补偿性适应)；频繁跌倒；疲劳；运动技能的困难(例如跑步、蹦跳和跳跃)；腰椎前凸的增加，导致髋屈肌缩短，从而影响整体姿势以及步行、踩踏或跑步的方式；跟腱和腿筋的肌肉挛缩；因为肌肉纤维缩短和结缔组织中发生纤维化而引起的功能受损；进行性行走困难；肌纤维畸形；舌头和小腿肌肉的假性肥大或增大(小腿增大通常发生在5至15岁之间，并且随着腿部使用的减少，肌肉组织最终被脂肪和结缔组织代替，因此称为假性肥大)；使用Gower动作从地板上抬起；神经行为障碍(例如ADHD)，学习障碍(阅读障碍)和特定认知技能(尤其是短期言语记忆)的非进行性弱化的较高风险，据认为是由于脑中肌营养不良蛋白的缺乏或肌营养不良蛋白的功能失调导致的；最终丧失行走能力(通常到12岁)；骨骼畸形(包括脊柱侧弯)；和心肌病。

在本发明的意义内，术语“预防”(″prevention″)、“防止”(″prophylaxis″)和“阻止”(″preclusion″)在本文中同义使用，并且是指避免或降低感染、经受、遭受或患有疾病、病况、病症、伤害或健康问题的风险，或避免或降低此类状态和/或此类状态的症状的发展或进展。

在本发明的意义内，就病症或疾病而言的术语“治疗”(″treat″，″treating″或″treatment″)是指减轻或消除病症或疾病的起因和/或影响或症状。如本文所用，术语“治疗”是指因为给予一种或多种疗法(例如，至少一种非甾体MRA或其药学上可接受的盐，单独或与至少一种sGC刺激剂组合)而引起的肌肉和/或神经肌肉疾病(例如，肌营养不良症)的进展、严重性和/或持续时间的减少或改善或减慢，或者引起病况的一种或多种症状(优选一种或多种可测量的症状)的进展、严重性和/或持续时间的减少、改善或减慢。在一些实施方案中，术语“治疗”是指延迟症状或一系列症状的发作或延迟某些身体功能(例如，肌肉功能，步行)丧失的发作。在一些实施方案中，术语“治疗”是指改善肌肉和/或神经肌肉疾病(例如，肌营养不良症)的至少一种可测量的身体参数。在其他实施方案中，术语“治疗”是指通过在身体上，例如通过稳定可测量的症状(例如疲劳)，或者在生理上，例如通过稳定可测量参数(例如骨骼肌钙蛋白I水平)，或同时通过这两种方式，使所述病况的进展得以减轻、抑制或减慢。如本文所用，术语“治疗”还指在疾病或病症完全显现之前，避免疾病或病症的起因和/或影响，或者避免由于疾病或病症所产生的一种症状的起因和/或影响。可以部分或完全治疗或预防疾病、病况、病症、伤害或健康问题。

在本发明的意义内，术语“sGC活化剂”是指能够活化不合血红素的载脂蛋白sGC的分子。将它们定义为NO非依赖性和血红素非依赖性的sGC活化剂。这些物质的共同特征是它们与NO组合时仅对酶活化具有加和作用，并且经氧化的或不含血红素的酶的活化显著高于含血红素的酶的活化(Evgenov等人2006；Stasch JP等人2002；Stasch JP等人2006)。

在本发明的意义内，术语“非甾体盐皮质激素受体拮抗剂”是指不基于甾体——更具体地为甾烷或部分不饱和的甾烷——化学结构的合成的小分子盐皮质激素受体拮抗剂。

实施方案

本发明的一个实施方案是一种用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病的非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐。

根据另一个实施方案，本发明提供了用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病的非甾体MR拮抗剂，其中所述非甾体盐皮质激素受体拮抗剂选自以下物质或其药学上可接受的盐：

·(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺，

·1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，

·N-(4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)甲磺酰胺，

·(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸，

·(R)-6-(1-(4-氰基-3-甲基苯基)-5-环戊基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基烟酸，

·KBP-5074，

·2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苄腈

·(S)-N-{3-[1-环丙基-1-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-甲磺酰胺，

·SM-368229，

·LY2623091，

·LY3045697，

·MT-3995，

·CS-3150，和

·AZD9977。

在另一个优选的实施方案中，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病的非甾体MR拮抗剂是Finerenone式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，

本发明的一个实施方案是至少一种非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的治疗剂，用于治疗肌肉或神经肌肉疾病。

本发明的一个实施方案是一种包含至少一种非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的治疗剂的药物组合物，用于治疗肌肉或神经肌肉疾病。

本发明的一个实施方案是，至少一种非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐与至少一种sGC刺激剂组合，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病。

本发明的一个实施方案是，至少一种非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐与至少一种sGC活化剂组合，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病。

本发明的一个实施方案是一种包含至少一种非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐与至少一种sGC刺激剂组合的药物组合物，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病。

本发明的一个实施方案是一种包含至少一种非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐与至少一种sGC活化剂组合的药物组合物，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病。

本发明的一个实施方案是一种包含至少一种非甾体MR拮抗剂与至少一种sGC刺激剂组合的药物组合物，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病，其中所述至少一种非甾体MR拮抗剂为式(I)的(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，

其中至少一种sGC刺激剂选自以下物质或其药学上可接受的盐：

·2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺，

·2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺，

·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(Vericiguat，式(III)化合物，由WO 2011/147809，实施例1已知)，

·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯，

·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸甲酯

·4-氨基-2-[5-氯-3(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·4-氨基-2[5-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·4-氨基-5，5-二甲基-2-[3-(2，3，6-三氟苄基)1H-噻吩并[3，4-c]吡唑-1-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·4-氨基-5，5-二甲基-2-[3-(2，3，6-三氟苄基)-1H-噻吩并[2，3-d]吡唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·4-氨基-5，5-二甲基-2-[7-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-b]哒嗪-5-基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·4-氨基-2-[6-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，--α]吡啶-1-基]]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·4-氨基-2-[6-氟-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·4-氨基-2-[6-氟-3-(2，3，6-三氟苄基)6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·4-氨基-5，5-二甲基-2-[3-(2，4，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·4-氨基-2-[3-(2-环戊基乙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(BAY41-2272，式(II)的化合物)，

·2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A，式(IV)的化合物，由WO 2014/068099，实施例200已知)，

·ent-N-2-(氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)，

·ent-N-(2-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)，

·ent-N-(2-氨基--5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)，

·ent-N-(2-氨基--5，5，5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)，

·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)，

·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)，

·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)，

·rac-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺甲酸酯，

·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)，

·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)，

·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-6-(二氟甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)，

·ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基)氧基]-6-(氟甲基)-2-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺，

·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基)甲基]-2-丙醇(Prabciguat)，

·5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-醇(IWP-051)，

·IWP-121，IWP-427，IWP-953，IW-1701和IW-6463。

根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC刺激剂选自以下物质或其药学上可接受的盐：

·2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺

·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(Vericiguat，式(III)的化合物)，

·ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A，式(IV)的化合物)，

·ent-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)，

·4-氨基-2[5-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)-1H-吲唑-1-基]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·4-氨基-2-[6-氯-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·4-氨基-2-[6-氟-3-(2，3，6-三氟苄基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]]-5，5-二甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，

·3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶

·2-{5-氟-1-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，和

·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基)甲基]-2-丙醇(Praliciguat)。

·3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，

·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸酯(Vericiguat，式(III)的化合物)，

·ent-N-(2-氨基-2-甲基丁基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体B)，

·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基)甲基]-2-丙醇(Praliciguat)，和

·3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(BAY41-2272，式(II)化合物)。

·4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯(Riociguat)，

·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(Vericiguat)，

·3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(BAY41-2272)，和

·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基)甲基]-2-丙醇(Pracciguat)。

根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC刺激剂是3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(BAY 41-2272)或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是至少一种sGC刺激剂与至少一种非甾体盐皮质激素受体拮抗剂组合，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病，其中所述至少一种sGC刺激剂选自以下物质或其药学上可接受的盐：

·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({{5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基}甲基]-2-丙醇(Prabciguat)，和

·3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(BAY41-2272，式(II)的化合物)；

并且其中所述至少一种非甾体盐皮质激素受体拮抗剂选自以下物质或其药学上可接受的盐：

·KBP-5074，

·2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苄腈，

·(S)-N-{3-[1-环丙基-1-(2，4-二氟苯基)乙基]-1H-吲哚-7-基}甲磺酰胺，

·SM-368229，

·LY2623091，

·LY3045697，

·MT-3995，

·CS-3150。和

·AZD9977。

根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的用于所述用途的sGC刺激剂是：

·{4，6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯(Vericiguat，式(III)的化合物)或其药学上可接受的盐

·ent-N-[(2S)-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2，6-二氟二苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(对映异构体A)(式(IV)的化合物)或其药学上可接受的盐

本发明的一个实施方案是至少一种非甾体MR拮抗剂与至少一种sGC活化剂组合，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病。

本发明的一个实施方案是一种包含至少一种非甾体MR拮抗剂与至少一种sGC活化剂组合的药物组合物，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病。

本发明的一个实施方案是一种包含至少一种非甾体MR拮抗剂与至少一种sGC活化剂组合的药物组合物，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病，其中所述至少一种非甾体盐皮质激素受体拮抗剂是式(I)的(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐

并且其中至少一种sGC活化剂选自以下物质或其药学上可接受的盐：

·4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸；(INN：Cinaciguat)，

·5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)苯基)苯甲酰胺的钠盐，

·2-(4-氯苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)苯基)苯甲酰胺，

·1-{6-[5-氯-2-({4-反-4-}三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡啶-2-基}-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，

·1-[6-(2-(2-(2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)苄氧基)苯基)吡啶-2-基]-5-三氟甲基吡唑-4-甲酸，

·1[6-(3，4-二氯苯基)-2-吡啶基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，

·1-({2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，

·4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)苯甲酸

·1-({2-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，

·3-(4-氯-3-{[(2S，3R)-2-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸，

·5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基}乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酸，

·5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酸，

·(1R，5S)-3-[4-(5-甲基-2-{[2-甲基-4-(哌啶-1-基羰基)苄基]氧基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氮杂双环[3.2.l]辛烷-8-甲酸，

·1-[6-(5-甲基-2-{[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]甲氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，

·B1-703704，和

·BI-684067。

本发明的另一个实施方案是一种包含至少一种非甾体MR拮抗剂与至少一种sGC活化剂组合的药物组合物，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病；其中至少一种非甾体盐皮质激素受体拮抗剂是式(I)的(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，

·3-(4-氯-3-{[(2S，3R)-2-(4-氯苯基)-4，4，4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基]-3-环丙基丙酸，

·5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酸，

·5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-甲酸。

本发明的另一个实施方案是包含至少一种sGC活化剂与至少一种非甾体MR拮抗剂组合的药物组合物，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病；其中所述至少一种sGC活化剂选自以下物质或其药学上可接受的盐：

·5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基}乙基]氨基}-5,6,7，8-四氢喹啉-2-甲酸，和

·5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[3-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-甲酸；

其中所述至少一种非甾体MR拮抗剂选自以下物质或其药学上可接受的盐：

·(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺，

·KBP-5074，

·2-氯-4-[(3S，3aR)-3-环戊基-7-(4-羟基哌啶-1-羰基)-3，3a,4,5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-2-基]苄腈，

·(S)-N-{3-[1-环丙基-1-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}甲磺酰胺，

·SM-368229，

·LY2623091，

·LY3045697，

·MT-3995，

·CS-3150，和

·AZD9977。

本发明的一个实施方案是一种包含至少一种sGC活化剂与至少一种非甾体MR拮抗剂组合的药物组合物，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病，其中所述至少一种sGC活化剂为3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4，4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸或其药学上可接受的盐，并且至少一种非甾体MR拮抗剂为式(I)的(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是一种药物，其包含非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐与一种或多种惰性无毒的药学上合适的助剂组合，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病。

本发明的一个实施方案是一种药物，其包含本发明的药物组合物与一种或多种惰性无毒的药学上合适的助剂组合，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病。

本发明的一个实施方案是一种用于治疗和/或预防人和动物的肌肉或神经肌肉疾病的方法，其通过给予有效量的至少一种非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐来进行，或者通过给予有效量的一种包含非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐与一种或多种惰性无毒的药学上合适的助剂组合的药物来进行。

本发明的一个实施方案是一种用于治疗和/或预防人和动物的肌肉或神经肌肉疾病的方法，其通过给予有效量的一种包含非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐以及至少一种或多种另外的治疗剂的药物组合物来进行，或者通过给予有效量的一种包含药物组合物与一种或多种惰性无毒的药学上合适的助剂组合的药物来进行。

在前述实施方案的意义内，至少一种或多种另外的治疗剂优选为如上定义的sGC刺激剂或sGC活化剂。

在前述实施方案的意义内，术语“肌肉或神经肌肉疾病”是指一组由Duchenne型肌营养不良症(DMD)、Becker型肌营养不良症(BMD)、先天性肌营养不良症、Miyoshi肌病、Emery-Dreifuss肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、肢带肌营养不良症、肌强直肌营养不良症、眼咽肌营养不良症、重症肌无力、Lambert-Eaton肌无力综合症和Charcot-Marie-Tooth病组成的医学疾病。

在前述实施方案的意义内，术语“肌肉或神经肌肉疾病”优选为肌营养不良症，特别优选Duchenne型肌营养不良症(DMD)。

我们已经鉴定用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病的非甾体MRA。

我们已经鉴定，式(I)的(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病。令人惊讶地，就握力的测量、基础心肌应变率以及在趾长伸肌变长的收缩后的力量改善而言，作为单一疗法的式(I)的(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺或药学上可接受的盐与作为甾体MR拮抗剂螺内酯和ACE抑制剂赖诺普利(lisinopril)的组合一样有效。

我们进一步鉴定，与单独的sGC刺激剂或非甾体盐皮质激素受体拮抗剂相比，非甾体盐皮质激素受体拮抗剂与sGC刺激剂组合在治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病方面具有协同功效。关于纤维化组织的形成、基因表达、心脏和肌肉损伤、肌肉功能、心脏和心血管功能、肌肉力量和/或身体能力方面，可发现协同作用。

我们进一步鉴定，与单独的sGC活化剂或非甾体盐皮质激素受体拮抗剂相比，非甾体盐皮质激素受体拮抗剂与sGC活化剂的组合物在治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病方面具有协同功效。关于纤维化组织的形成、基因表达、心脏和肌肉损伤、肌肉功能、心脏和心血管功能、肌肉力量和/或身体能力方面，可发现协同作用。

令人惊讶地，与单独的sGC刺激剂和盐皮质激素受体拮抗剂相比，在sGC刺激剂和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂的组合物中的化合物的剂量更低。

令人惊讶地，与单独的sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂相比，在sGC活化剂和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂的组合物中的化合物的剂量更低。

本发明进一步提供了药物，其中包含本发明的至少一种化合物或多种化合物的组合，通常还与一种或多种惰性无毒的药学上合适的助剂一起，以及所述药物用于上述目的的用途。

根据本发明的化合物、组合物、药物组合物和药物可以全身性地和/或局部地起作用。为此，它们可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、表皮、经皮、结膜、耳部途径，或作为植入物或支架。

本发明的化合物、组合物、药物组合物和药物可以适合于这些给药途径的给药形式给药。

适合于口服给药的给药形式是根据现有技术起作用的那些形式，其可以快速和/或以改进的方式释放根据本发明的化合物、组合物、药物组合物和药物，并且其含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如其具有控制本发明化合物释放的抗胃液或延迟溶解或不溶性包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/糯米纸囊剂、薄膜剂/冻干剂或胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。

肠胃外给药可绕开吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内给药)或包括吸收步骤(例如通过肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药)。适合于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。

对于其他给药途径，合适的实例是可吸入药物形式(包括粉末吸入器、喷雾器)，滴鼻剂，溶液剂或喷雾剂，片剂，薄膜基/糯米纸囊剂或用于舌、舌下或含服给药的胶囊剂，栓剂，耳制剂或眼制剂，阴道胶囊，水性悬浮液(乳液、摇动混合物)，亲脂性混悬剂，软膏剂，乳膏剂，经皮治疗系统(例如贴剂)，乳剂(milk)，糊剂，泡沫剂，撒粉剂，植入物或支架。

优选口服或肠胃外给药，尤其是口服和静脉内给药。

本发明的化合物、组合物、药物组合物和药物可以转换成所提及的给药形式。这可以本身已知的方式，通过与惰性无毒的药学上合适的赋形剂混合来进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)，溶剂(例如液态聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇酐油酸酯(polyoxysorbitan oleate))，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，染料(例如无机颜料，例如氧化铁)和矫味剂和/或气味矫正剂。

一般而言，已发现这是有利的，在肠胃外给药的情况下，为达到有效的结果的给药量为约0.001至1mg/kg体重，优选约0.01至0.5mg/kg体重。在口服给药的情况下，剂量为约0.01至100mg/kg体重，优选约0.01至20mg/kg体重，最优选0.1至10mg/kg体重。

对于在小儿群体中给予Finerenone，体重在成人体重范围内(约70至80kg)的儿童，每天5至40mg、优选10至20mg的剂量是优选的剂量范围。

对于体重较轻(低于70至80kg)的儿童，将计算剂量范围，以达到与每天用5至40mg(分别为10至20mg)剂量治疗的成人所观察到的暴露量相似(Edginton AN，Schmitt W，Willmann S.Clin Pharmacokinet.2006；45(10)：1013-34)。

然而，在适当情况下可能必须偏离所规定的量，特别是根据体重、给药途径、对活性化合物的个体反应、制剂的性质以及给药的时间或时间间隔而定。例如，在某些情况下，少于上述最低量可能是足够的，而在其他情况下必须超过所提到的上限。在以相对更大的量给药的情况下，建议可以在一天内将其分为数个单独剂量。

试验部分

缩略语：

Ecc 离心收缩

het. 杂合体

Hz 赫兹

ms 毫秒

n (试验单元的)数目

ND 未确定的

P/V 压力/体积

RT/PCR 逆转录聚合酶链反应

SEM 平均值的标准误差

治疗功效的研究：

为了研究非甾体类MRA作为单一疗法治疗或者与sGC刺激剂和/或sGC激活剂的组合治疗的效果，使用了较宽范围的体外、离体和体内测试。

优选使用小鼠，尤其是转基因小鼠(B6.Cg^-Terctm1Rdp Dmd^mdx-4Cv/BlauJ；Jackson实验室，株系Nr.：023535；肌营养不良蛋白缺陷(Dystrophin-deficient)，肌营养不良蛋白单倍体不足(utrophin haplo-insufficient)(utrn+/-；mdx))。这些所谓的MDX小鼠在肌营养不良蛋白基因中携带突变，该突变反映了肌营养不良患者的表型和临床情况(Sacco等人；Cell.2010Dec 23；143(7)：1059-71，Mourkioti等人Nat Cell Biol.2013Aug；15(8)：895-904)。

优先使用以下方法进行读数：

·在体外，进行羟脯氨酸测量以评估纤维化组织。为了分析组织样品中的胶原蛋白含量，进行了羟脯氨酸测定。在120℃下于6M HCl中消化组织(例如心脏和肌肉)三小时后，加入氯胺T(0.06M)，将样品混合并且在室温下培养20分钟。加入3.15M高氯酸和20％对二甲氨基苯甲醛，并且将样品在60℃下再培养20分钟。测定在557nm处的吸光度。

·在体外，使用半定量RT/PCR(TaqMan PCR)评估基因表达。对小鼠施以安乐死并且收集心脏和肌肉(例如EDL＝趾长伸肌，膈膜)。通过TaqMan聚合酶链反应(PCR)进行逆转录(RT)反应后，分离出全部的RNA，并且对基因表达进行半定量化。

·在体外，通过组织病理学评估心脏和肌肉的损伤。对小鼠施以安乐死并且收集心脏和肌肉(例如EDL，膈膜)。制备冷冻切片并且将其用苏木精和伊红(H&E)染色以评估整体组织病理学。

·离体，测量离体肌肉中肌肉收缩的收缩性(例如EDL，隔膜)以评估肌肉功能和收缩力。使用抽搐收缩(以单次4ms脉冲诱发)将离体肌肉拉伸至最佳长度。10分钟后，进行破伤风收缩(150Hz持续250ms)。再经过5分钟的休息时间后，进行6次离心收缩(150Hz持续450ms，在最后200ms的收缩过程中经受3％的拉伸)，在前5次刺激之间休息2分钟，在第五和第六刺激刺激之间休息15分钟。

·在体内，无创超声心动图和计算机断层扫描以评估心脏和心血管功能。将小鼠麻醉并且使用Vevo2100型超声心动图仪、以无创方式评估心脏结构和功能。此外，还通过在9.4或11.7Tesla 30毫米孔径系统(Bruker Biospin)上使用磁共振成像(MRI)技术和标准心电图(ECG)对麻醉小鼠的心脏功能进行了研究。使用基于向量的跟踪软件(VectorVelocity Imaging，Siemens)评估心肌应变和应变率。

·在体内，通过侵入性的左心室功能和压力-体积关系评估心脏和心血管功能。使用压力导管和P/V环导管在麻醉的小鼠中进行侵入性的左心室血流动力学。

·在体内评估肌肉力量(吊线测试，四肢悬挂测试，握力测试)以评估肌肉功能。对于吊线测试和四肢悬挂测试，将有意识的小鼠自由悬挂在网格上，记录悬挂时间并校正小鼠的体重。通过使用握力计(Columbus Instruments)在有意识的小鼠中进行用于研究前腿肌肉力量的握力(GS)测量。训练小鼠用其前爪抓住金属丝网格，并小心地向后拉。重复此操作最多5次，各测量之间间隔一分钟，并记录以牛顿(N)计的最大功率。记录以牛顿计的最大握力强度值(GS)，并且该值与以mg计的体重(BW)有关。每项研究的所有握力强度测量均由同一研究者进行，以避免检验者特异性变化，并以[N/mg]计的GS/BW示出(表1)。

·体内评估身体能力。将小鼠关在单个鼠笼中，鼠笼中装备有跑轮(跑步机)以评估最大的跑步速度和跑步距离。

实施例：

表1

令人惊讶地，这些结果表明，用Finerenone单一疗法治疗优于用甾体MR拮抗剂与ACE抑制剂组合的治疗(后者是DMD中标准护理治疗中的一部分)(Lowe等人，J NeuromusculDis.2016；3(3)：395-404，Lowe等人J Neuromuscul Dis.2018；5(3)：295-306)

治疗功效的研究：

为了研究非甾体MRA作为单一疗法治疗或者其与sGC刺激剂和/或sGC激活剂组合治疗的效果，使用了较宽范围的体外、离体和体内试验。

优选使用小鼠，尤其是转基因小鼠(B6.Cg-Terctm1Rdp Dmdmdx-4Cv/BlauJ；Jackson实验室，株系Nr.：023535)。这些所谓的MDX小鼠在肌营养不良蛋白基因中携带突变，该突变反映了肌营养不良患者的表型和临床情况(Sacco等人；Cell.2010Dec 23；143(7)：1059-71，Mourkioti等人Nat Cell Biol.2013Aug；15(8)：895-904)。

在经过安慰剂食物或补充有150ppm sGC刺激剂BAY 41-2272的食物或补充有100ppm的非甾体MR拮抗剂Finerenone的食物治疗16周的WT小鼠和MDX小鼠中，测量握力(GS)/体重(BW)比率，以[N/mg]计。握力测定：进行五个系列，每个系列为五次拉力，各系列之间的间隔为1分钟。采用第一次试验中的最高值作为精力充沛的小鼠产生的最大力量，采用第五次试验中的最高值作为疲劳小鼠产生的最大力量。这些数据表明，单独用sGC刺激剂BAY 41-2272以及单独用非甾体MR拮抗剂Finerenone治疗后，肌肉力量都有改善。

在经过安慰剂食物或补充有150ppm sGC刺激剂BAY 41-2272的食物或补充有100ppm的非甾体MR拮抗剂Finerenone的食物治疗16周的WT小鼠和MDX小鼠中，从心脏的基线测量收缩压应变率的心内膜周向峰值的平均值(Base_PeakSysSR_Mean(心内膜周向S1))。在Duchenne型肌营养不良症中，应变率降低表明心肌受损。这些数据表明，在用sGC刺激剂和非甾体MR拮抗剂治疗后，心脏功能的衰减有所减弱。

在经过安慰剂食物或补充有150ppm sGC刺激剂BAY 41-2272的食物或补充有100ppm的非甾体MR拮抗剂Finerenone的食物治疗16周的WT小鼠和MDX小鼠中，测量EDL离心收缩(Ecc)。该方案通过比较离心收缩5和6，评估了由于损伤引起的力量减小和由于疲劳引起的力量减小。由于在营养不良中可见的膜损伤而导致的力量减小在第一次或第二次离心收缩后开始发生。这些数据表明用sGC刺激剂和非甾体MR拮抗剂治疗后肌肉力量得到改善。

Claims

1.一种非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防肌肉或神经肌肉疾病。

2.根据权利要求1所述的用于所述用途的非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中所述肌肉疾病或神经肌肉疾病是肌营养不良症。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的用于所述用途的非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中所述疾病是Duchenne型肌营养不良症(DMD)。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中所述非甾体MR拮抗剂为Finerenone式(I)的(S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，

5.药物组合物，其包含非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的治疗剂，用于治疗肌肉或神经肌肉疾病。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中至少一种另外的治疗剂是sGC刺激剂。

7.根据权利要求5或6中任一项所述的药物组合物，其中所述sGC刺激剂选自以下物质或其药学上可接受的盐，

·3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(BAY 41-2272)，和

·1，1，1，3，3，3-六氟-2-[({5-氟-2-[1-(2-氟苄基)-5-(1，2-噁唑-3-基)-1H-吡唑-3-基]-4-嘧啶基}氨基)甲基]-2-丙醇(Prabciguat)。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的药物组合物，其中所述sGC刺激剂是3-(4-氨基-5-环丙基嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(BAY 41-2272)或其药学上可接受的盐。

9.药物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的非甾体MR拮抗剂或其药学上可接受的盐与一种或多种惰性无毒的药学上合适的助剂的组合。

10.药物，其包含根据权利要求5至8中任一项所述的用于所述用途的药物组合物与一种或多种惰性无毒的药学上合适的助剂的组合。

11.用于治疗和/或预防人和动物的肌肉或神经肌肉疾病的方法，其通过给予有效量的至少一种如权利要求1至4中任一项所定义的化合物或如权利要求9所定义的药物来进行。

12.用于治疗和/或预防人和动物的肌肉或神经肌肉疾病的方法，其通过给予有效量的至少一种如权利要求5至8中任一项所定义的药物组合物或权利要求10所定义的药物来进行。